膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA），在X光上最明顯的變化是軟骨流失和骨刺形成，而進(jìn)行肌骨超聲檢查，可以發(fā)現(xiàn)膝蓋周邊的韌帶、肌腱也都有受損的狀況。

 為什么膝骨關(guān)節(jié)炎這么難治？ 

 膝骨關(guān)節(jié)炎的治療方法 

 干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展

如果想治愈KOA，那么一定要使其軟骨再生。而間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）恰好具有多向分化與促進(jìn)組織再生潛能，能在特定條件下分化成軟骨細(xì)胞，用于軟骨修復(fù)，為 KOA 的局部治療開(kāi)辟一條新的途徑。

研究發(fā)現(xiàn)MSCs組織修復(fù)的機(jī)制主要表現(xiàn)在兩方面：自身分化形成組織細(xì)胞和促進(jìn)周邊細(xì)胞向缺損組織轉(zhuǎn)化。

一方面MSCs能直接分化形成相關(guān)組織來(lái)補(bǔ)充該損傷部位的缺損 。干細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)表明，MSCs作為一種多能干細(xì)胞，其本身具備多向分化的能力。將MSCs進(jìn)行單獨(dú)培養(yǎng)，在培養(yǎng)基中加入轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β），MSCs可向軟骨細(xì)胞方向分化，研究人員可通過(guò)檢測(cè)培養(yǎng)基中關(guān)節(jié)軟骨的特殊成分如：硫酸軟骨素、Ⅱ型膠原蛋白等直接觀測(cè)到軟骨組織的生成。

另一方面，MSCs在受到周邊微環(huán)境的作用時(shí)，可以分泌細(xì)胞活性因子促進(jìn)其周?chē)募?xì)胞再生，這種旁分泌作用稱(chēng)為營(yíng)養(yǎng)作用（trophic）。目前認(rèn)為，MSCs這種對(duì)周邊細(xì)胞的旁分泌作用是促使軟骨修復(fù)的主要途徑  。研究表明 ，MSCs通過(guò)細(xì)胞的出胞作用，形成大量外泌體（exosome），這些外泌體攜帶各種營(yíng)養(yǎng)因子及MicroRNA（miRNA），通過(guò)旁分泌作用，促進(jìn)周?chē)?xì)胞向軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化。將MSCs所形成的外泌體分離單獨(dú)培養(yǎng)，同樣可以達(dá)到軟骨修復(fù)的目的：研究人員構(gòu)建了關(guān)節(jié)軟骨缺損的大鼠模型，分別注射MSCs外泌體和磷酸鹽緩沖液，在第6周和第12周解剖膝關(guān)節(jié)，在大體和鏡下可以觀察到明顯再生的關(guān)節(jié)軟骨

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞也可參與調(diào)控T細(xì)胞相關(guān)的免疫反應(yīng)，進(jìn)一步抑制骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥反應(yīng)，從而減緩KOA的病程進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，從終末期膝關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)提取出的MSCs，其分裂分化活性都顯著低于正常人體中的MSCs 。隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)各部位MSCs的成軟骨能力會(huì)逐漸下降  。有研究構(gòu)建了退行性膝關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型，研究人員用超順磁性氧化鐵納米粒子對(duì)MSCs進(jìn)行標(biāo)記，然后將其注射到膝關(guān)節(jié)內(nèi)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖然沒(méi)能觀測(cè)到新的軟骨形成，但在MRI下可以觀察到標(biāo)記的MSCs會(huì)在注射后8～24小時(shí)內(nèi)向軟骨缺損區(qū)移動(dòng)，說(shuō)明MSCs對(duì)組織損傷存在主動(dòng)修復(fù)傾向。

目前國(guó)外針對(duì)MSCs的臨床研究有很多，已有相關(guān)的藥物問(wèn)世 。目前普遍采取的方法是將MSCs制成細(xì)胞懸液，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)直接注射，這種方式簡(jiǎn)單易行，對(duì)患者損傷較小，在臨床試驗(yàn)中廣泛應(yīng)用。

 相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn) 

Jo等 將脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADMSCs）分三個(gè)濃度梯度：1×107個(gè)（低劑量）、5×107 個(gè)（中劑量）、1×108 個(gè)（高劑量），分別注入三組患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組患者的膝關(guān)節(jié)功能及癥狀明顯改善，MRI和關(guān)節(jié)鏡檢查顯示明顯的軟骨再生，且軟骨再生情況與MSCs的劑量有關(guān)，高濃度組的軟骨再生情況明顯高于低劑量組。

一項(xiàng)評(píng)估MSCs緩解骨關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀如疼痛、僵硬程度、活動(dòng)能力的臨床研究中 ，納入32名患者，其中包括Kellgren-Lawrence分級(jí)為Ⅳ級(jí)的患者，分別注射10×10 ⁶個(gè)（低劑量）、10×10 ⁷個(gè)（高劑量），并與注射透明質(zhì)酸的患者作對(duì)照，進(jìn)行隨機(jī)雙盲研究，利用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale/score，VAS）和膝關(guān)節(jié)炎評(píng)分系統(tǒng)（TheWestern Ontatario and McMaster Universities，WOMAC）量表評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)四年的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)高劑量組治療的膝關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀的改善程度明顯高于低劑量組和對(duì)照組。

 有臨床研究比較了多次膝關(guān)節(jié)注射和單次膝關(guān)節(jié)注射ADMSCs的療效。研究中 納入了30名患者，將其分為三組，一組患者進(jìn)行單次的膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs：100×10⁶ ，一組患者注射后6個(gè)月后進(jìn)行再次注射，每次注射劑量為100×10 ⁶ ，對(duì)照組采取傳統(tǒng)療法，利用WOMAC和KOOS評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估。隨訪(fǎng)1年，結(jié)果顯示：相對(duì)于對(duì)照組，關(guān)節(jié)注射ADMSCs的患者膝關(guān)節(jié)功能改善明顯，兩次注射ADMSCs的患者得到更穩(wěn)定的臨床效果。該研究不僅證實(shí)了注射ADMSCs的治療效果，也證明了膝關(guān)節(jié)多次注射ADMSCs臨床效果更好。

臨床實(shí)驗(yàn)所使用的MSCs懸液大多是以生理鹽水作為載體進(jìn)行關(guān)節(jié)注射，也有研究將富含血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）和透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）作為載體，聯(lián)合MSCs進(jìn)行給藥。

研究者利用患者自身髕下脂肪墊分離提取ADMSCs，在體外擴(kuò)增后，聯(lián)合自身來(lái)源的PRP進(jìn)行膝關(guān)節(jié)腔注射，對(duì)照組給予相同劑量的PRP，利用Lysholm量表評(píng)分、Tegner活動(dòng)指數(shù)量表和疼痛VAS評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者的治療效果優(yōu)于對(duì)照組。在MSCs聯(lián)合HA及PRP進(jìn)行的對(duì)比性研究中，實(shí)驗(yàn)組患者不僅臨床癥狀得到明顯改善，而且在術(shù)前和術(shù)后多次的MRI檢查中，通過(guò)測(cè)量脛骨平臺(tái)軟骨厚度并進(jìn)行術(shù)前和術(shù)后對(duì)比，均顯示出明顯的軟骨再生 。

研究者使用異體來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）進(jìn)行膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，對(duì)照組注射HA，并在實(shí)驗(yàn)中設(shè)立了組內(nèi)對(duì)照，隨訪(fǎng)時(shí)使用WOMAC、VAS評(píng)分量表評(píng)估患者臨床癥狀的改善程度，術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行膝關(guān)節(jié)核磁共振掃描，評(píng)估患者的關(guān)節(jié)軟骨變化情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的臨床癥狀和軟骨質(zhì)量的改善情況都明顯優(yōu)于對(duì)照組。

有研究者使用同種異體MSCs對(duì)患者進(jìn)行治療，長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，患者膝關(guān)節(jié)軟骨缺損部位出現(xiàn)了軟骨再生，且與周邊固有的軟骨整合良好。但該研究不是關(guān)節(jié)內(nèi)直接注射同種異體MSCs，而是利用MSCs與透明質(zhì)酸混合形成凝膠狀物質(zhì)，對(duì)軟骨缺損進(jìn)行修補(bǔ)，3年后的MRI結(jié)果顯示軟骨缺損處有新的軟骨形成，釓增強(qiáng)造影顯示關(guān)節(jié)表面有大量造影劑富集。

目前關(guān)于MSCs對(duì)終末期KOA患者治療的應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究。從目前所進(jìn)行的臨床研究中長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果來(lái)看，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 MSCs 尚未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。一項(xiàng)隨機(jī)分組對(duì)照研究納入53名Kellgren-Lawrence分級(jí)為Ⅱ~Ⅳ級(jí)的患者，分兩次注射 5×10 ⁷數(shù)量的MSCs，以注射透明質(zhì)酸為對(duì)照，隨訪(fǎng)12個(gè)月，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者僅有輕微的不良反應(yīng)，如局限性腫脹、進(jìn)針點(diǎn)疼痛等，與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差別。且這些不良反應(yīng)均在7天內(nèi)自行緩解。目前在各種動(dòng)物及人體中進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)中，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在一項(xiàng)研究MSCs療效的的薈萃分析中，參與統(tǒng)計(jì)的11項(xiàng)研究均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，顯示利用MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎具備臨床所要求的安全性和可靠性。

 總結(jié) 

MSCs作為一種具備多向分化能力的組織干細(xì)胞，因其獨(dú)特的組織學(xué)特性已應(yīng)用于臨床的多個(gè)領(lǐng)域，如應(yīng)用于治療肝臟組織纖維變性和促進(jìn)骨骼肌再生  等，均取得了良好的臨床效果。在膝骨關(guān)節(jié)炎治療方面，利用MSCs強(qiáng)大的軟骨化能力，可以使關(guān)節(jié)軟骨的損傷得以修復(fù)，停止甚至逆轉(zhuǎn)膝骨關(guān)節(jié)炎的病情發(fā)展。未來(lái)需要篩選優(yōu)化分化能力強(qiáng)的MSCs，進(jìn)行商業(yè)化規(guī)模化開(kāi)發(fā)，為廣大骨關(guān)節(jié)炎患者帶來(lái)福音。