摘要 目的 研究初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）轉(zhuǎn)化治療結(jié)局影響因素，為制定患者的個體化治療策略提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 方法 本研究采用回顧性病例對照研究方法，納入中山大學(xué)腫瘤防治中心2013年1月至2020年1月期間新初始不可切除、經(jīng)過一線全身治療且轉(zhuǎn)化成功的98例CRLM患者，并將同期入院、但轉(zhuǎn)化失敗的134例CRLM患者納為對照組。轉(zhuǎn)化治療方案：38例接受FOLFOXIRI方案化療（伊立替康、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶），152例接受FOLFOX方案化療（奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶），19例接受FOLRIRI方案化療（伊立替康、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶），23例接受全身化療聯(lián)合氟尿苷肝動脈灌注化療；168例接受了靶向治療，其中68例貝伐單抗，100例西妥昔單抗。采用Logistic回歸分析臨床因素對轉(zhuǎn)化治療結(jié)局的影響。 結(jié)果 232例納入分析的患者中，98例轉(zhuǎn)化成功，轉(zhuǎn)化成功率42.2%，其中30例接受單純肝切除，68例接受肝切除聯(lián)術(shù)中射頻消融。一線化療后獲得部分緩解111 例（47.8%），疾病穩(wěn)定57 例（24.6%），疾病進(jìn)展64 例（27.6%）。中位隨訪18.8（1.0~87.9）個月，148例患者腫瘤進(jìn)展或死亡，轉(zhuǎn)化成功患者較轉(zhuǎn)化失敗患者中位無進(jìn)展生存期延長（31.0 個月比9.9個月，P<0.001）。單因素分析發(fā)現(xiàn)，肝臟腫瘤雙葉分布（p=0.003）、基線癌胚抗原水平升高（p=0.024）、腫瘤侵犯門靜脈（p=0.001）、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目>8個（P<0.001）、非folfoxiri方案（p=0.005）以及未使用靶向治療（p=0.038）是轉(zhuǎn)化治療失敗的高危因素。多因素logistic回歸分析結(jié)果提示，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目>8個（OR=2.422，95%CI：1.291~4.544，P=0.006）、門靜脈侵犯（OR=2.727，95%CI：1.237~4.170，P=0.008）為影響初始不可切除的CRLM患者轉(zhuǎn)化失敗的獨立危險因素，F(xiàn)OLFOXIRI方案（OR=0.300，95%CI：0.135~0.666，P=0.003）和使用靶向藥（OR=0.411，95%CI：0.209~0.809，P=0.010）的使用為轉(zhuǎn)化成功的獨立保護(hù)因素。 結(jié)論 轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量和門靜脈侵犯情況是影響初始不可切除的CRLM患者轉(zhuǎn)化治療成敗的關(guān)鍵性因素。若患者耐受度良好，優(yōu)選三藥聯(lián)合靶向治療方案進(jìn)行積極的轉(zhuǎn)化治療。 肝臟是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的最常見部位，肝轉(zhuǎn)移則是結(jié)直腸癌患者主要的死亡原因之一［1?2］。在診療過程中，有15%~25%的患者在疾病確診時就已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；其中80%~90%的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除［3］。對于初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastasis，CRLM）患者，可以通過全身治療使腫瘤縮小，進(jìn)而將腫瘤病灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭删植恐委煹牟≡?，稱為轉(zhuǎn)化治療［4］。目前，對于轉(zhuǎn)化治療結(jié)局的預(yù)測仍缺乏客觀有效的指標(biāo)，導(dǎo)致初始不可切除CRLM的轉(zhuǎn)化治療與姑息治療之間界限不清，部分不能獲得轉(zhuǎn)化機(jī)會的患者可能存在過度治療的問題。因此，尋找影響轉(zhuǎn)化結(jié)局的臨床因素對CRLM的綜合治療布局有重要臨床意義。本文回顧性分析了232例初始不可切除CRLM患者的臨床資料，探討臨床因素與轉(zhuǎn)化結(jié)局之間的相關(guān)性，以期為本類患者的個體化治療策略提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。 一、相關(guān)定義與診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.同時性肝轉(zhuǎn)移：定義為在原發(fā)灶診斷時發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移病灶［5］。 2.肝轉(zhuǎn)移灶不可切除技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）難以切除或者局部損毀所有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，切緣有腫瘤殘留風(fēng)險。（2）轉(zhuǎn)移病灶切除后難以保留3根肝靜脈中的1 根。（3）不能保留相鄰2 個肝段。（4）殘留肝進(jìn)出肝的血流及膽管難以保留。（5）肝切除后殘肝容積<50%（同時性肝轉(zhuǎn)移）或<30%（異時性肝轉(zhuǎn)移）［5］。 3.轉(zhuǎn)化結(jié)局：（1）轉(zhuǎn)化成功定義為經(jīng)過一線全身治療后，使用包括手術(shù)、射頻消融和立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）在內(nèi)的技術(shù)，達(dá)到無瘤狀態(tài)；（2）轉(zhuǎn)化失敗定義為一線全身治療后經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊評估，不能進(jìn)行以上局部治療，未能達(dá)到無瘤狀態(tài)。 二、研究對象 本研究采用病例對照研究方法。納入中山大學(xué)腫瘤防治中心2013年1月至2020年1月期間新初始不可切除、經(jīng)過一線全身治療且轉(zhuǎn)化成功的98例CRLM 患者，將同期入院、但轉(zhuǎn)化失敗的134 例CRLM患者納為對照組。 全組232例患者中男性166例，女性66例；中位年齡55（26~80）歲；cT1~3患者121例，cT4患者111例；192 例患者發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑的中位數(shù)為6（1~21）cm，數(shù)量的中位數(shù)為8（1~100）個。本研究通過中山大學(xué)腫瘤防治中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（B2020?309?01）?；颊呒凹覍偃碇委熐熬炇鹬橥鈺１疚年P(guān)鍵原始數(shù)據(jù)已上傳至研究數(shù)據(jù)存儲平臺（www.researchdata.org.cn）進(jìn)行驗證，批準(zhǔn)號為RDDA2021712342。 三、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 1.納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷為結(jié)直腸癌。（2）肝轉(zhuǎn)移由CT或者M(jìn)R檢查確診或者病理診斷確診。（3）接受全身轉(zhuǎn)化治療，聯(lián)合或者不聯(lián)合靶向治療，且≥4個周期。（4）經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊評估，肝轉(zhuǎn)移灶不可切除。 2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在除了結(jié)直腸以外的其他臟器原發(fā)性腫瘤。（2）存在除了肝臟以外的其他臟器轉(zhuǎn)移。（3）伴有嚴(yán)重影響生存的疾?。ㄈ缧哪X血管疾病等）。（4）治療期間患者主動終止治療或者后續(xù)轉(zhuǎn)院治療以致相關(guān)隨訪數(shù)據(jù)無法獲取。 四、轉(zhuǎn)化治療方法 一線治療方案：38例接受FOLFOXIRI方案化療（第1天以伊立替康165 mg/m2、奧沙利鉑85 mg/m2和亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈輸注。第1~2天以每天氟尿嘧啶1 600 mg/m2持續(xù)靜脈輸注，每14 d重復(fù)一次），152 例接受FOLFOX 方案化療（第1 天以奧沙利鉑85 mg/m2 和亞葉酸鈣400 mg/m2 靜脈輸注，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注；第1~2天以每天氟尿嘧啶1 200 mg/m2持續(xù)靜脈輸注；每14 d重復(fù)一次），19 例接受FOLRIRI 方案化療（第1 天以伊立替康180 mg/m2和亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈輸注，氟尿嘧啶400 mg/m2 靜脈推注；第1~2 天以每天氟尿嘧啶1 200 mg/m2持續(xù)靜脈輸注；每14 d重復(fù)一次），23例接受全身化療聯(lián)合氟尿苷肝動脈灌注化療。中位化療8（4~12）個周期。 靶向治療情況：168 例接受了靶向治療，其中68例貝伐單抗，100例西妥昔單抗。 五、觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn) 1.觀察指標(biāo)：包括可能影響轉(zhuǎn)化結(jié)局的臨床因素，以及無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）。臨床數(shù)據(jù)由兩位獨立的臨床研究護(hù)士收集，包括臨床基線資料（年齡、性別、血清癌胚抗原、腫瘤部位、病理類型、原發(fā)灶部位）、原發(fā)腫瘤臨床分期（cT和cN分期），肝轉(zhuǎn)移灶特性（數(shù)目、分布、是否侵犯肝靜脈與門靜脈）和化療情況（化療方案、是否聯(lián)合靶向治療、轉(zhuǎn)移病灶化療反應(yīng)）。 2.評價標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤化療反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)參考實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST）1.1版本［6］。PFS定義：一線治療開始至死亡或腫瘤進(jìn)展或刪失的時間間期。 六、隨訪方法 所有患者采用電話、門診復(fù)查、微信以及網(wǎng)絡(luò)平臺等多種方式由臨床醫(yī)生進(jìn)行隨訪，隨訪頻率為每3個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括患者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存結(jié)局信息，末次隨訪時間為2020年10月8日。 七、統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用M（范圍）表示，計數(shù)資料采用［例（%）］表示。采用Logistic回歸分析進(jìn)行單因素分析。把單因素分析中P<0.05 的因素納入多因素Logistic 回歸模型。采用Kaplan?Meier法繪制生存曲線，生存期比較采用Log?rank檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 232 例患者中，98 例轉(zhuǎn)化成功，轉(zhuǎn)化成功率42.2%，其中30例接受單純肝切除，68例接受肝切除聯(lián)術(shù)中射頻消融。一線化療后獲得部分緩解111例（47.8%），疾病穩(wěn)定57例（24.6%），疾病進(jìn)展64例（27.6%）。本組中232例患者的隨訪中位時間為18.8（1~87.9）個月。隨訪結(jié)束時，148例患者腫瘤進(jìn)展或死亡。Log?rank檢驗結(jié)果提示，轉(zhuǎn)化成功患者較轉(zhuǎn)化失敗患者中位PFS延長（31.0個月比9.9個月，P<0.001），見圖1。
圖1 轉(zhuǎn)化治療成功與失敗的初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者無進(jìn)展生存曲線 單因素分析發(fā)現(xiàn)，肝臟腫瘤雙葉分布（P=0.003）、基線癌胚抗原水平升高（P=0.024）、腫瘤侵犯門靜脈（P=0.001）、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目>8 個（P<0.001）、非FOLFOXIRI 方案（P=0.005）以及未聯(lián)合靶向治療（P=0.038）是轉(zhuǎn)化治療失敗的危險因素。見表1。 多因素分析結(jié)果提示，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目>8 個（OR=2.422，95%CI：1.291~4.544，P=0.006）、門靜脈侵犯（OR=2.727，95%CI：1.237~4.170，P=0.008）為影響初始不可切除的CRLM 患者轉(zhuǎn)化失敗的獨立危險因素，F(xiàn)OLFOXIRI 方案（OR=0.300，95%CI：0.135~0.666，P=0.003）和聯(lián)合靶向治療（OR=0.411，95%CI：0.209~0.809，P=0.010）是轉(zhuǎn)化成功的獨立保護(hù)因素。見表1。
對于初始不可切除的肝轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)化治療成功與否是其能否獲得治愈性機(jī)會的關(guān)鍵因素［7?8］。在本研究中，轉(zhuǎn)化成功并且行轉(zhuǎn)移灶切除的患者，其PFS明顯長于轉(zhuǎn)化失敗的患者。而在治療之初，如何判斷初始不可切除CLRM轉(zhuǎn)化成功與否，目前沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，常依靠多學(xué)科會診討論［5，9］。目前轉(zhuǎn)化治療結(jié)局的相關(guān)影響因素仍未明確，如何預(yù)測轉(zhuǎn)化治療效果，仍是臨床醫(yī)生關(guān)注的難點。 腫瘤負(fù)荷是決定轉(zhuǎn)化治療成敗的決定性因素。眾多證據(jù)表明，肝轉(zhuǎn)移瘤>5個是CRLM的負(fù)性預(yù)后因素［10?11］。其中一個重要的原因是，腫瘤數(shù)量增多增加了局部治療難度，使患者難以獲得無瘤狀態(tài)。本研究也發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目>8個是轉(zhuǎn)化治療失敗的危險因素。數(shù)目較多的肝轉(zhuǎn)移瘤一定程度上隨著門靜脈系統(tǒng)的播散，預(yù)示腫瘤生物學(xué)行為不良［12］。另一個值得關(guān)注的危險因素是門靜脈侵犯。本研究結(jié)果表明，存在門靜脈侵犯的患者轉(zhuǎn)化失敗的風(fēng)險是沒有門靜脈侵犯者的2.727 倍。Nozoe等［13］發(fā)現(xiàn)，門靜脈侵犯是影響CRLM患者預(yù)后的不良因素。Hayashi等［14］提示，門靜脈侵犯反映了腫瘤的侵襲性和已發(fā)生肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移的可能性，且更難保留足夠的手術(shù)切緣和完成肝臟解剖切除。在腫瘤分布方面，我們結(jié)果表明，單葉分布的肝轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)化率要高于雙葉分布，這可能是為了保證足夠的切緣，雙葉的轉(zhuǎn)移瘤需要犧牲更多正常肝組織，導(dǎo)致殘肝容量不足，成為手術(shù)的禁忌證［5］。 病灶的局部治療質(zhì)量是直接影響CRLM能否獲得無瘤狀態(tài)的重要因素。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）2016版轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌指南指出，在有效的全身治療基礎(chǔ)上，更要考慮包括外科手術(shù)在內(nèi)的局部治療，充分肯定了局部治療的重要性，并提出了包括射頻消融在內(nèi)的毀損性治療工具箱［7］。本研究在初始不可切除CRLM當(dāng)中獲得了42.2%（98/232）的轉(zhuǎn)化率，其中68例接受了手術(shù)聯(lián)合射頻消融的局部治療手段。由于射頻消融創(chuàng)傷小，能夠深入肝實質(zhì)，對于位于肝實質(zhì)內(nèi)直徑<3 cm的腫瘤，消融治療可達(dá)到根治效果［15］。韓國的一項回顧性研究指出，對于轉(zhuǎn)化后，直徑<3 cm的可切除肝轉(zhuǎn)移灶，消融治療可以取得與外科手術(shù)相近的5年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率［16］。因此，對于腫瘤負(fù)荷較大且腫瘤部位深在的患者，以手術(shù)為主的多種局部治療聯(lián)合模式將成為CRLM局部治療的主流方向。 全身系統(tǒng)治療的臨床療效是關(guān)系到轉(zhuǎn)化治療成敗的基礎(chǔ)。從2004年開始，結(jié)直腸癌進(jìn)入了靶向治療時代，雙藥聯(lián)合靶向治療已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案［17］。既往研究發(fā)現(xiàn)，雙藥治療方案的腫瘤客觀緩解率不足60%［18?19］；對于需要迅速降低腫瘤負(fù)荷獲得轉(zhuǎn)化性效果的患者，其治療強(qiáng)度明顯不足。一旦一線治療失敗，二線化療的有效率不足20%，這類患者轉(zhuǎn)化成功的可能性更加渺茫［20?21］。多項研究報道，三藥化療方案的客觀緩解率能夠達(dá)＞70%，而且患者耐受性良好，能夠在短時間為肝轉(zhuǎn)移瘤R0 切除創(chuàng)造更有利條件［22?23］。因此，從2016年開始，國內(nèi)外多個指南將FOLFOXIRI聯(lián)合靶向治療方案作為初始不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇之一［7，24］。我們的結(jié)果也觀察到，三藥治療比雙藥治療方案帶來更高的轉(zhuǎn)化率，是轉(zhuǎn)化治療的獨立保護(hù)因素。 基因檢測已經(jīng)廣泛用于晚期結(jié)直腸癌患者的治療中。大量的研究證實，RAS 突變是CRLM患者的預(yù)后不良因子，主要原因為RAS 突變可能產(chǎn)生更高的手術(shù)切緣腫瘤殘留和術(shù)后復(fù)發(fā)率［25?26］；同時，RAS 突變還是抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）治療的排除性指標(biāo)［27］。然而在我們的研究中，未得出RAS 狀態(tài)對轉(zhuǎn)化治療成功與否存在影響。其主要原因在于，23例RAS 突變的患者由于經(jīng)濟(jì)原因拒絕接受貝伐單抗治療，這部分患者給予了全身治療聯(lián)合氟尿苷肝動脈灌注化療。我們中心既往研究數(shù)據(jù)表明，該方案客觀有效率可達(dá)到75%，且患者的耐受性良好［28］。在本研究中，23例接受全身治療聯(lián)合氟尿苷肝動脈灌注化療的患者也同樣觀察到了良好的腫瘤退縮，獲得了較高的轉(zhuǎn)化的成功率，可能是肝動脈灌注氟尿苷提高了肝臟轉(zhuǎn)移瘤局部的藥物濃度，從而增強(qiáng)了化療藥物對肝臟腫瘤的抑制作用。 綜上，在初始不可切除CRLM治療之初，我們應(yīng)首先關(guān)注肝轉(zhuǎn)移瘤的負(fù)荷，包括轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、分布以及與其門靜脈的關(guān)系，初步判斷腫瘤接受局部治療技術(shù)難度。若患者耐受度良好，優(yōu)選三藥聯(lián)合靶向治療方案進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。本文為單中心的回顧性研究，在患者選擇上具有一定的偏倚，且中位隨訪時間不足2年，未來有必要進(jìn)一步延長隨訪，開展多中心大數(shù)據(jù)研究。 利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突 作者貢獻(xiàn)聲明 彭健宏：設(shè)計研究方案、倫理申請、實施方案、整理資料、指導(dǎo)文稿撰寫；張煒力：整理資料、隨訪、文稿撰寫；周馳、鄧宇翔、侯振林、張林杰：整理資料、隨訪；林俊忠、盧震海、潘志忠：課題實施指導(dǎo) 滑動閱讀參考文獻(xiàn) ［1］ Adam R，Vinet E. 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