凡是過去，皆為序章。2021年抗栓領域發(fā)布了多項重磅研究，這些研究和進展不僅給我們帶來了眾多啟示，也為今后的臨床工作提供了重要參考。本文重點介紹了與直接Xa因子抑制劑——利伐沙班相關的研究，一起來看下吧！

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COMPASS是首個在慢性穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）和/或外周動脈疾?。≒AD）患者中評估利伐沙班單藥或聯(lián)合阿司匹林較阿司匹林單藥的療效與安全性的大型雙盲、隨機對照研究，將來自33個國家共27395例患者1:1:1隨機分為利伐沙班組（5 mg， bid）、阿司匹林組（100 mg/d）和利伐沙班 阿司匹林組（2.5 mg bid 100 mg/d），平均隨訪為23個月，主要終點為主要心血管事件（MACE；包括心血管死亡、心肌梗死或卒中），主要安全性終點為國際血栓與止血學會（ISTH）標準定義的大出血^[1]。

COMPASS死亡獲益亞組報告了聯(lián)合治療對全因死亡和特定原因死亡的影響。既往定義的高危基線特征為多血管疾病、慢性腎臟病（CKD）、輕中度心衰和糖尿病。結(jié)果顯示，與阿司匹林組相比，利伐沙班 阿司匹林組的全因死亡風險顯著降低18%（P=0.01），心血管（CV）死亡顯著降低22%（P=0.02）（圖1）。每1000例患者治療30個月，基線伴0、1、2和3或4項高危特征的患者的死亡數(shù)分別降低4.2、4.8、25.0和53.9。

結(jié)論：與阿司匹林單藥相比，低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林有效降低全因死亡和CV死亡，且隨著基線風險增加，死亡獲益越大。

COMPASS中國亞組選取中國31個中心的1086例患者（占全球總研究人群的4.0%），分析了利伐沙班 阿司匹林對中國穩(wěn)定性心血管疾病患者心血管事件二級預防的療效與安全性。亞組主要療效終點與主研究一致，主要安全性終點為修改的ISTH標準大出血。

結(jié)果顯示，利伐沙班 阿司匹林組主要療效終點年化發(fā)生率低于阿司匹林組（1.5%/年vs. 2.5%/年），該結(jié)果與COMPASS研究整體人群研究結(jié)果一致，因樣本量不足，兩組間的差異無統(tǒng)計學意義（HR 0.6，95%CI 0.27-1.45，P=0.27）（圖2）。另外，利伐沙班 阿司匹林組的主要安全性終點發(fā)生率（1.0%/年 vs. 1.2%/年，P>0.05）和臨床凈獲益事件發(fā)生率（1.7%/年 vs. 2.7%/年，P=0.27）在數(shù)值上低于阿司匹林組。

結(jié)論：低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林可安全有效地用于中國慢性SCAD/PAD患者的心血管事件二級預防。

COMPASS LE-PAD亞組納入4129例癥狀性下肢PAD（LE-PAD）患者，以評估該類患者對低劑量利伐沙班 阿司匹林治療的反應。主要終點為30個月的MACE、MALE和出血的發(fā)生風險。結(jié)果顯示，與阿司匹林組相比，利伐沙班 阿司匹林組的MACE或MALE風險顯著降低31%，且未顯著增加致死性或重要器官出血，具有凈臨床獲益（表1）。

結(jié)論：低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林安全有效降低癥狀性LE-PAD患者的缺血性血管事件發(fā)生風險，具有臨床凈獲益。

該分析評估了利伐沙班 阿司匹林用于接受多種藥物治療的多合并癥患者的獲益和風險。結(jié)果顯示，無論使用藥物和合并癥數(shù)量如何，利伐沙班 阿司匹林組患者的MACE事件發(fā)生率低于阿司匹林組患者，相對風險降低20%~30%，與COMPASS總體結(jié)果一致。安全性和臨床凈獲益也均保持一致（圖3）。

另外，合并使用心血管藥物數(shù)量更多的患者，利伐沙班 阿司匹林組的臨床凈獲益終點的絕對降低幅度更大（>5種心血管藥物 vs. 0~2種心血管藥物：絕對風險降低1.1% vs. 0.4%；預防一例事件所需治療患者數(shù)【NNT】 91 vs. 250）。與其他合并使用心血管藥物數(shù)量患者相比，合并使用>5種心血管藥物患者，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林雙通道抗栓治療的臨床凈獲益最大，為22%（HR 0.78，95%CI：0.62-0.94，P=0.02）。

結(jié)論：低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林的相對療效、安全性和臨床凈獲益不受心血管藥物數(shù)量和合并癥數(shù)量的影響。因此，合并用藥多或復雜病史不應阻礙醫(yī)生和患者增加額外治療，因為合并心血管藥物數(shù)量更多者從利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療的臨床凈獲益更大。

COMPASS體重亞組評估了利伐沙班 阿司匹林在一系列體重指數(shù)（BMI）和體重范圍患者中的療效?？?cè)巳褐校?4%患者的BMI正常（18.5≤BMI<25 kg/m²），44%超重（25≤BMI<30 kg/m²），32%肥胖（BMI≥30 kg/m²）。

結(jié)果顯示，不同BMI患者中，利伐沙班 阿司匹林在主要終點方面的獲益一致（正常：HR 0.73，95%CI 0.58-0.90；超重：HR 0.80，95%CI 0.66-0.96；肥胖：HR 0.71，95%CI 0.57-0.86）。同時，不同體重患者中，利伐沙班 阿司匹林的獲益也一致（圖4）。另外，無論BMI或體重如何，出血、死亡和凈臨床獲益也均一致。

結(jié)論：無論BMI或體重如何，雙通道抗栓方案的療效均一致，提示在COMPASS研究納入的體重和BMI范圍內(nèi)無需進行劑量調(diào)整。

本次研究納入2008~2019年間所有新診斷的ASCVD患者，旨在評估COMPASS抗栓方案在ASCVD患者隊列的適用性和潛在結(jié)局。主要終點為MACE（包括心血管死亡、心肌梗死【MI】和卒中），次要終點為全因死亡、心血管住院、PAD干預、截肢和所有出血。在364442例患者中，27%符合COMPASS納入標準（明確符合條件），42%符合納入標準但同時符合排除標準（排除），31%不符合納入標準（不符合條件）。

結(jié)果顯示，如果將利伐沙班（2.5 mg bid）聯(lián)合阿司匹林（100 mg/d）的COMPASS抗栓方案給予該人群中被認為符合條件的患者，則每10000患者年可能減少87例MACE事件、34例心血管死亡、25例MI、24例卒中和12例截肢。無論總?cè)巳哼€是不同疾病亞組患者，只要符合COMPASS研究納入標準，使用利伐沙班 阿司匹林治療均獲益大于風險（圖5）。

結(jié)論：在真實世界中，大約70%的ASCVD患者符合COMPASS納入標準，盡管超過一半的患者由于高出血風險或伴隨的藥物治療而被排除在外，但COMPASS抗栓方案仍將為這些患者帶來臨床凈獲益。

該研究旨在評估PAD患者LER后的總血管事件負擔和低劑量利伐沙班對總事件的療效。結(jié)果顯示，在6564例隨機分組患者中，共發(fā)生了4714例首次和后續(xù)血管事件，包括1614例主要終點事件和3100例其他血管事件。利伐沙班顯著降低總主要終點事件風險14%（P=0.02）和總血管事件風險14%（P=0.003）（圖6）。據(jù)估計，每100例患者治療3年，利伐沙班避免了4.4例主要終點事件和12.5例血管事件。

結(jié)論：與阿司匹林單藥相比，低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林可降低首次和隨后的不良肢體和心血管事件，將所有血管事件納入考慮時，總獲益更大。

VOYAGER PAD糖尿病亞組評估了利伐沙班 阿司匹林在基線伴或不伴糖尿病患者中的療效和安全性?？?cè)巳褐校?0%合并糖尿病，其中96%為2型糖尿病。結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐?，利伐沙班降低主要終點事件風險的獲益在伴和不伴糖尿病患者中一致（非糖尿病患者：HR 0.79，95%CI 0.67-0.93；糖尿病患者：HR 0.94，95%CI 0.79-1.11；P_交互作用=0.16）（圖7）；在研究期間維持治療的患者中，利伐沙班降低主要終點事件風險的獲益在伴和不伴糖尿病患者中仍然一致（非糖尿病患者：HR 0.68，95%CI 0.56-0.82；糖尿病患者：HR 0.85，95%CI 0.69-1.04；P_交互作用=0.12）。

在糖尿病患者中，利伐沙班較安慰劑顯著增加TIMI大出血風險（3.9% vs. 1.2%，P=0.005），主要歸因于出血高風險患者（占27%）的TIMI大出血風險（HR 3.53，95%CI 1.15-10.85），但未增加伴和不伴糖尿病患者的ICH或致死性出血風險。

結(jié)論：與阿司匹林單藥相比，低劑量利伐沙班 阿司匹林在基線伴或不伴糖尿病患者中的療效一致，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的TIMI大出血發(fā)生率更高，可能與基線出血風險不同和（或）安慰劑組的糖尿病患者出血率較低有關。

PAD的患病率在女性中較男性相當或更高，本次亞組分析旨在評估利伐沙班 抗血小板治療在不同性別的PAD患者中的療效和安全性?？?cè)巳褐校?6%為女性。

結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐校ド嘲鄬χ饕K點的療效在不同性別患者中一致（女性：HR 0.97，95%CI 0.77-1.23；男性：HR 0.82，95%CI 0.71-0.94；P_交互作用=0.22）（圖8）；在研究期間維持治療的患者中，利伐沙班對主要終點的療效在不同性別患者中仍然一致（女性：HR 0.80，95%CI 0.60-1.06；男性：HR 0.74，95%CI 0.63-0.87；P_交互作用=0.64）。另外，在不同性別的非擇期肢體血運重建術患者中，利伐沙班的療效在也一致。在安全性方面，利伐沙班在不同性別患者中均未增加TIMI大出血以及ICH或致死性出血。

結(jié)論：低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林用于不同性別的LER后癥狀性PAD患者的療效與安全性一致。

該二次分析評估了利伐沙班 阿司匹林在老年患者的療效和安全性?？?cè)巳褐校?0%的患者≥75歲。結(jié)果顯示，利伐沙班對不同年齡患者的主要療效終點（<75歲為HR 0.86，95%CI 0.75-0.98；≥75歲：HR 0.82，95%CI 0.64-1.05；P_交互作用=0.83）（圖9）和主要安全性終點（<75歲：HR 1.60，95%CI 1.01-2.55；≥75歲：HR 1.11，95%CI 0.55-2.26；P_交互作用=0.38）的影響一致。在75歲以上患者中，顱內(nèi)和致死性出血聯(lián)合發(fā)生率未增加?？偟膩碚f，獲益（絕對風險降低3.8%，主要終點NNT=26）超過了風險（絕對風險增加0.81%，引起一例TIMI大出血NNH=123）。

結(jié)論：無論年齡如何，利伐沙班治療均具有良好的獲益風險特征，即使在75歲以上的PAD患者中也應予以考慮使用。

VOYAGER PAD體弱亞組評估了利伐沙班 阿司匹林在體弱患者中的療效和安全性。研究的體弱患者（年齡>75歲、體重≤50 kg和（或）基線eGFR<50 ml/min/1.73m²）占總?cè)巳旱?6%。

結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐?，利伐沙班對主要終點的療效在體弱和非體弱患者中一致（體弱：HR 0.93，95%CI 0.75-1.15；非體弱：HR 0.83，95%CI 0.72-0.97；P_交互作用=0.37）（圖10）；在研究期間維持治療的患者中，利伐沙班對主要終點的療效在體弱和非體弱患者中仍然一致（體弱：HR 0.76，95%CI 0.59-0.99；非體弱：HR 0.75，95%CI 0.63-0.89；P_交互作用=0.93）。

在安全性方面，利伐沙班均未顯著增加在研究期間維持治療的體弱和非體弱患者的TIMI大出血風險。在研究期間維持治療的體弱患者中，利伐沙班使主要療效終點事件發(fā)生率顯著降低2.19/100患者年，非顯著性增加TIMI大出血發(fā)生率0.64/100患者年，總體而言，利伐沙班在體弱患者中的獲益風險比為6:1。

結(jié)論：在LER后的癥狀性PAD患者中，無論年齡多大或是否體弱，均應考慮利伐沙班治療。