4.1抗HER2靶向治療的早年探索

HER2作為一種已確定的治療靶點(diǎn)，在乳腺癌和胃癌等多種腫瘤中應(yīng)用廣泛，其中曲妥珠單抗、拉帕替尼和T-DM1在內(nèi)的多種藥物已被批準(zhǔn)用于治療HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的乳腺癌和胃癌?；熁A(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗可以提高HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)晚期乳腺癌患者的整體生存，并已推廣應(yīng)用于術(shù)前新輔助和輔助化療，成為HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)乳腺癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。在結(jié)直腸癌中也有學(xué)者早在2003年即開始探究抗HER2靶向治療的效果。Clark等一項(xiàng)HER2過(guò)表達(dá)晚期結(jié)直腸癌的Ⅱ期研究，二線或三線治療中采用曲妥珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案，共納入21例可評(píng)價(jià)的HER2≥2+的患者，5例(24%)達(dá)到部分緩解。但由于入組困難，患者數(shù)少，該試驗(yàn)提前終止。Ramanathan等研究一線或二線采用曲妥珠單抗聯(lián)合伊立替康治療HER2過(guò)表達(dá)的晚期結(jié)直腸癌，入組138例患者，其中11例HER2過(guò)表達(dá)，7例有可評(píng)價(jià)病灶，其中5例（71%）部分緩解，中位生存期14個(gè)月。這項(xiàng)研究由于資金問(wèn)題也提前終止。除此之外，其他類似研究報(bào)道甚少?？傮w來(lái)說(shuō)，抗HER2抗體聯(lián)合化療在HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的晚期結(jié)直腸癌中并未取得好的結(jié)果，但由于樣本量較少，可能需要更進(jìn)一步的驗(yàn)證。

4.2抗HER2靶向治療近年臨床研究進(jìn)展

近年來(lái)，抗HER2的靶向藥物不斷推陳出新，不僅在乳腺癌中大放異彩，也給HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)結(jié)直腸癌治療帶來(lái)新希望?？笻ER2的靶向藥物除經(jīng)典的曲妥珠單抗外，還有拉帕替尼、帕妥珠單抗和T-DM1等。其中拉帕替尼是EGFR和HER2的雙重小分子酪氨酸激酶（TKI）抑制劑。帕妥珠單抗是一種針對(duì)HER2胞外二聚結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體。T-DM1是一種藥物耦聯(lián)抗HER2單克隆抗體的藥物。當(dāng)T-DM1與HER2發(fā)生抗原特異性結(jié)合后，抗體蛋白在溶酶體中裂解，產(chǎn)生細(xì)胞毒效果，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

前文也提到HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)可能是導(dǎo)致抗EGFR靶向治療耐藥的機(jī)制之一。故有臨床前研究探索在西妥昔單抗耐藥的患者腫瘤組織來(lái)源的異種移植瘤動(dòng)物模型中，觀察抗HER2和抗EGFR單抗聯(lián)合治療腫瘤的效果。該研究發(fā)現(xiàn)，帕妥珠單抗和西妥昔單抗聯(lián)合使用未能產(chǎn)生明顯的腫瘤退縮效應(yīng)，而拉帕替尼與帕妥珠單抗或西妥昔單抗的聯(lián)合則可以觀察到顯著的腫瘤退縮。還有臨床前數(shù)據(jù)證明，在HER2變異的對(duì)EGFR抗體耐藥的大腸癌細(xì)胞株中，酪氨酸激酶抑制劑來(lái)那替尼（neratinib）和阿法替尼（afatinib）對(duì)HER2激活有較強(qiáng)的抑制作用。這些數(shù)據(jù)為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者靶向HER2治療提供強(qiáng)有力的臨床前基礎(chǔ)。同時(shí)臨床上也報(bào)道HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在抗HER2雙藥聯(lián)合靶向治療中獲益的病例報(bào)告。

基于以上概念進(jìn)行的HERACLES研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，分為HERACLES-A和HERACLES-B這2個(gè)研究隊(duì)列。HERACLES-A研究納入KRAS野生型、HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)和≥1個(gè)可測(cè)量病灶的難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(包括未行或已行EGFR抗體治療)。入組標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)治療失敗且HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)［>50%的細(xì)胞IHC 3+，或IHC2+同時(shí)FISH陽(yáng)性（HER2：CEP17>2）］的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者治療方案：曲妥珠單抗首次4 mg/kg，隨后每次2 mg/kg，每周1次；拉帕替尼，每天1000mg口服，直至病情進(jìn)展。主要終點(diǎn)是客觀緩解率。2015年ASCO會(huì)議上首次報(bào)道HERACLES-A研究結(jié)果，共914例KRAS野生的患者納入篩選，48例HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)，其中27例入組，患者平均隨訪94周，8例（30%）對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療產(chǎn)生客觀緩解，其中1例（4%）完全緩解，7例（26%）部分緩解，12例（44%）疾病穩(wěn)定（SD），總體疾病控制率達(dá)到74%；并且入組患者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。2017年AACR年會(huì)上又更新HERACLES-A試驗(yàn)最終研究結(jié)果，33例患者入組，23例（70%）獲得疾病控制，其中2例完全緩解，特別有1例隨訪36個(gè)月時(shí)仍未進(jìn)展。2019 ESMO大會(huì)上報(bào)道HERACLES-B研究結(jié)果。該研究也是一項(xiàng)開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床研究，納入RAS和BRAF野生、所有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)［IHC3+，或IHC2+同時(shí)FISH/SISH陽(yáng)性］結(jié)直腸癌患者，共入組30例，采用帕妥珠單抗聯(lián)合T-DM1治療，結(jié)果顯示總體客觀緩解率(ORR)僅為10%，沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)（ORR 30%），但另有70%的患者SD，總體疾病控制率(DCR)達(dá)到80%。進(jìn)一步亞組分析顯示，免疫組織化學(xué)HER2 3+患者組較2+患者受益更明顯，中位PFS分別為5.7個(gè)月和1.9個(gè)月(HR=0.23,P=0.0002）。不良反應(yīng)方面，患者耐受性良好，除了僅有的2例3級(jí)血小板減少，其余均為1—2級(jí)不良反應(yīng)。此外，有研究報(bào)道1例58歲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌男性患者伴有HER2擴(kuò)增和KRAS G12D突變，在標(biāo)準(zhǔn)化療以及曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重HER2靶向治療后進(jìn)展，隨后使用T-DM1治療，轉(zhuǎn)移性肺部病灶消退，提示T-DM1在KRAS突變的HER2擴(kuò)增大腸癌中可能獲益。

2019年ESMO大會(huì)上同時(shí)報(bào)告TRIUMPH研究，招募RAS和BRAF野生、HER2擴(kuò)增、所有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期腸癌患者，采用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療。該研究同時(shí)檢測(cè)組織和ctDNA中基因改變狀態(tài)，共18例入組，其中14例在組織和ctDNA中均有HER2擴(kuò)增；3例僅通過(guò)組織分析、1例單由ctDNA分析確認(rèn)HER2擴(kuò)增。治療結(jié)果顯示，在HER2擴(kuò)增患者中，曲妥珠單抗加帕妥珠單抗的ORR為35.3%，DCR為64.7%，而ctDNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)RAS、BRAF和PI3K野生同時(shí)HER2擴(kuò)增的亞組中，ORR能達(dá)到54.5%，DCR為90.9%。

2019年Lancet Oncology報(bào)道一項(xiàng)MyPathway研究中的HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)晚期結(jié)直腸癌研究的結(jié)果。MyPathway研究是一個(gè)多中心的Ⅱa期研究，是含有多個(gè)隊(duì)列的籃子試驗(yàn)?；@子試驗(yàn)根據(jù)特定的基因變異將腫瘤進(jìn)行分類，不限定原發(fā)腫瘤部位，使得靶向治療用于相應(yīng)基因變異成為可能。該研究中納入年齡≥18歲、組織學(xué)確認(rèn)為HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)[FISH或CISH,CEP17>6或拷貝數(shù)>6；或NGS提示擴(kuò)增；或IHC 3+]的難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者共57例，探索標(biāo)準(zhǔn)劑量帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的治療療效，主要終點(diǎn)是客觀緩解率。57例患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月，18例（32%）達(dá)到客觀緩解，其中1例（2%）完全緩解，17例（30%）患者部分緩解，25例（44%）患者達(dá)到SD。產(chǎn)生客觀緩解的患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.9個(gè)月，甚至其中有4例（22%）的緩解持續(xù)時(shí)間>12個(gè)月。截止2017年8月1日，57例中50例（88%）疾病進(jìn)展，25例（44%）死亡，預(yù)計(jì)中位PFS為2.9個(gè)月，預(yù)計(jì)中位OS為11.5個(gè)月。進(jìn)一步分析可以看到，HER2擴(kuò)增且RAS野生患者抗HER2雙靶向治療效果最好，PFS為5.3個(gè)月，OS為14個(gè)月，但HER2擴(kuò)增且RAS突變者，PFS只有1.4個(gè)月，OS為8.5個(gè)月，所以研究表明，抗HER2雙靶向治療更適合HER2擴(kuò)增且RAS野生的患者。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)結(jié)直腸癌指南2019 V2版推薦HER2擴(kuò)增且RAS野生的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，三線及三線治療后可使用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗或曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼進(jìn)行治療（2B級(jí)）。

突卡替尼（tucatinib）是一種新型的高選擇性的HER2小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制表皮生長(zhǎng)因子受體或其他相關(guān)受體，且能有效通過(guò)血-腦脊液屏障。Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證明突卡替尼在HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)實(shí)體瘤患者中的安全性，并且在HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)結(jié)直腸癌的人源腫瘤異種移植模型(PDX)中具有顯著的抗腫瘤活性。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO）上報(bào)告的MOUNTAINEER研究中，共納入23例RAS野生型、HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)［IHC3+，或IHC2+同時(shí)FISH/SISH陽(yáng)性，或NGS檢測(cè)證明HER2擴(kuò)增］的晚期結(jié)直腸癌患者，采用曲妥珠單抗聯(lián)合突卡替尼治療，結(jié)果顯示客觀有效率高達(dá)52.2%，中位PFS為8.1個(gè)月，中位OS為18.7個(gè)月。其不良反應(yīng)也可耐受，未發(fā)生4—5級(jí)不良反應(yīng)，3級(jí)不良反應(yīng)僅有1例腹瀉和1例高血壓，其余均為1—2級(jí)不良反應(yīng)。

縱觀近年的HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的結(jié)直腸癌臨床研究，可以看到基于曲妥珠單抗的雙靶向聯(lián)合治療，在HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的晚期結(jié)直腸癌患者的后線治療中仍能取得較大的客觀緩解率和疾病控制率，并且也有一定的生存獲益。

4.3正在進(jìn)行的臨床研究

目前在國(guó)內(nèi)外已有較多與HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的結(jié)直腸癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)正如火如荼開展。小分子酪氨酸激酶抑制劑中除了拉帕替尼這個(gè)目前已經(jīng)被高度關(guān)注的藥物，其他還有若干藥物在臨床研究中，如來(lái)那替尼（neratinib）和吡咯替尼等。來(lái)那替尼是一種口服的、不可逆的EGFR、HER2和HER4抑制劑。在美國(guó)，來(lái)那替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的延長(zhǎng)輔助治療。此外，對(duì)于HER2未擴(kuò)增患者攜帶HER2基因點(diǎn)突變，一項(xiàng)籃子試驗(yàn)納入HER2和HER3突變及未知突變的不同腫瘤，給予來(lái)那替尼進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)其療效因腫瘤類型和突變位置的不同而不同，在乳腺癌、子宮頸癌和膽管癌以及含有激酶結(jié)構(gòu)域錯(cuò)義突變的腫瘤中療效最佳，而在膀胱癌或結(jié)直腸癌中未觀察到任何反應(yīng)。來(lái)那替尼在HER2變異的結(jié)直腸癌中療效仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。此外，本中心作為組長(zhǎng)單位的“吡咯替尼聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌的臨床研究”(ChiCTR2000028711），目前已經(jīng)開始進(jìn)行患者招募。還有HERACLES研究系列中的HERACLES RESCUE研究，旨在對(duì)HERACLES-A研究隊(duì)列中進(jìn)展的患者，評(píng)價(jià)T-DM1在曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼失敗后的臨床效果。目前一種新型抗體耦聯(lián)藥物DS-8201（trastuzumab deruxtecan）在前期的HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床試驗(yàn)中效果顯著，已被美國(guó)FDA授予突破性療法和快速通道資格，目前在HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)晚期結(jié)直腸癌中也已有注冊(cè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT03384940），但尚未有結(jié)果報(bào)道。其他眾多相關(guān)的臨床研究見(jiàn)表2。

在結(jié)直腸癌患者中，HER2是一種臨床相關(guān)的生物標(biāo)志物。盡管其生存預(yù)后作用尚不確定，但臨床前及臨床證據(jù)均支持HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)是抗EGFR靶向治療耐藥的預(yù)測(cè)因子。目前HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的檢測(cè)主要通過(guò)IHC、FISH和NGS，未來(lái)液體活檢或血漿ctDNA測(cè)量有望成為新的手段。近年來(lái)，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，針對(duì)HER2的靶向治療在約三分之一的HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)結(jié)直腸癌患者中腫瘤退縮反應(yīng)良好，且具有可耐受的安全性。目前還有眾多的新型的針對(duì)HER2靶向藥物如抗體偶聯(lián)藥物（TDM-1和DS-8201）、新型TKIs（來(lái)那替尼和突卡替尼）和HER2免疫治療（疫苗、NK細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞）都在積極研究。目前針對(duì)HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)患者的治療研究多樣，而在結(jié)直腸癌患者中仍有2%左右的患者攜帶HER2基因突變，這部分患者的治療是否也對(duì)抗HER2靶向治療有效需要進(jìn)一步探索。因此在何時(shí)檢測(cè)HER2狀態(tài)以及用何種檢測(cè)手段仍需要更多的研究去探索，這或許對(duì)選擇治療方案順序有著指示意義。未來(lái)，抗HER2治療也可能會(huì)被運(yùn)用到更早期的結(jié)直腸癌患者的全程治療中去。