2021年9月13日，CDE官網顯示，百濟神州遞交了其 OX40 單抗BGB-A445注射液的臨床試驗申請并獲承辦。

 圖片來源：CDE官網

BGB-A445 具有較高的創(chuàng)新性，它與其他所有臨床OX40抗體具有差異，不會阻斷OX40-OX40L 結合。

近年來，OX40藥物研發(fā)不斷升溫，截至日前，全球已有至少46款OX40藥物在研；在國內，信達生物、百濟神州、科望生物、恒瑞、麗珠等企業(yè)也紛紛投入OX40藥物的研發(fā)，OX40靶點被扎堆布局是遲早的事。而當前尚無OX40藥物獲批上市，誰能拿下首發(fā)市場？

近年來，OX40靶點正逐漸成為腫瘤免疫研發(fā)領域熱點，這與它獨特的生物學功能，以及在腫瘤免疫聯合療法中的潛力有關。

OX40（Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4），中文全稱為腫瘤壞死因子受體超家族成員4。OX40 (CD134, TNFRSF4)  最初被定義為T細胞活化標記物，后發(fā)現是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成員。OX40基因位于人1號染色體（小鼠4號染色體），編碼一種50kD的一型跨膜糖蛋白。胞外區(qū)有191個氨基酸，包含了三個完整的以及一個稍短的富含半胱氨酸結構域（CRDs）。主要在活化的效應T細胞（Teffs）和調節(jié)性T細胞（Tregs）上表達，也在NKT細胞，NK細胞和嗜中性粒細胞上表達。

若將免疫檢查點抑制劑（如PD-1抑制劑）的作用比作為對免疫系統(tǒng)“松開剎車”，那么Anti-OX40激動型抗體則是對免疫系統(tǒng)“踩下油門”。

OX40與配體OX40L（CD252, TNFSF4）結合傳遞共刺激信號。OX40基因位于人和小鼠的1號染色體，編碼34kD 的二型跨膜糖蛋白。OX40L可在抗原提呈細胞（如：B細胞、樹突細胞、巨噬細胞）上表達；另外在其它細胞類型（如Langerhans細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、肥大細胞、和NK細胞）也可誘導表達?？梢奜X40和OX40L的結合參與了T細胞與淋巴細胞和非淋巴細胞之間多種生理反應。

來源：Nature Reviews Clinical Oncology

OX40與OX40L的結合可增強效應T細胞、NK、NK-T細胞活性，解除Treg的免疫抑制作用，既可增強特異性免疫反應，也可增強固有免疫反應，從而增強抗腫瘤免疫。

PD-1/L1賽道已經處于非常擁擠的狀況，國內各大藥企開發(fā)了超過50款PD-1/L1靶點藥物；而OX40靶點領域全球沒有獲批上市藥物，國內最高研發(fā)階段為臨床一期，一片藍海。各大醫(yī)藥公司都在搶占OX40 藥物的首發(fā)市場。

據藥融云統(tǒng)計，全球在研的OX40藥物共有46款，其中44款為腫瘤藥物，16款已進入臨床I/II期。目前布局該靶點的企業(yè)不乏有百時美施貴寶、艾伯維等國際巨頭。

國內布局該靶點新藥的企業(yè)有信達生物、百濟神州、科望生物、祐和醫(yī)藥、麗珠、恒瑞醫(yī)藥、百奧泰、康寧杰瑞、翰雄生物、懷越生物、三葉草生物制藥、上海摯盟醫(yī)藥科技等企業(yè)。

其中四款國產OX40藥物已開展臨床：信達生物的IB-101、科望生物的ES-102、祐和醫(yī)藥的YH-002均在國內開展了一期臨床，百濟神州的BGB-A445在國外已啟動一期臨床，于2021年9月13日在國內申報臨床。

點擊大圖，查看全球在研OX40藥物

（數據來源:藥融云全球藥物研發(fā)數據庫，標紅數據為國內已申報臨床的OX40抗體）

信達生物IB-101是國內研發(fā)進度最快的OX40 藥物，擬用于治療多種實體腫瘤疾病。臨床前研究數據證實，IBI101作用機制明確，能顯著增強效應T細胞的活化，并介導調節(jié)性T細胞的清除，從而起到抑制腫瘤細胞生長的作用。

2018年，IBI101的臨床試驗申請相繼獲得中國國家藥監(jiān)局和美國FDA的批準，目前正在開展臨床一期試驗，用于晚期惡性腫瘤的治療，試驗登記號為CTR20181826點此查看該試驗詳細信息。此外還有一款OX40/PD-L1雙抗IBI-327 處于臨床前研發(fā)中。

ES-102是一款由科望生物公司開發(fā)的，具有“first-in-class”設計理念的靶向激活OX40的六價抗體。其獨特設計使得ES102即便在沒有外源性交聯的情況下也能強效激活OX40通路。

據悉，與傳統(tǒng)的二價或四價OX40抗體相比較，ES102具有很強的免疫激活能力，并且已經在臨床前顯示出顯著的單藥及聯合免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1抗腫瘤藥效，同時在臨床前安全性評價中也展現了良好的安全性特征。目前該藥在中美均開展了一期臨床。

百濟神州介紹，BGB-A445與其它處于臨床階段的在研OX40抗體不同，BGB-A445不會破壞OX40和配體OX40L結合，它不僅保留了抗原呈遞細胞內OX40配體的反向信號，還保留了天然配體的刺激，最大限度地激活了T細胞內的OX40。此外，BGB-A445在臨床前模型中還表現出了可以與其他免疫調節(jié)劑和化療很好地結合的潛力。目前該藥正在開展一期臨床，聯合PD-1替雷利珠單抗用藥的試驗也正在進行中。

YH-002是祐和醫(yī)藥研發(fā)的OX40單克隆抗體，臨床前的研究數據表明，YH002可以跟OX40L競爭與OX40結合的機會，激活OX40/OX40L及一系列信號通路，大大促進T細胞的活化和增值。YH002非常獨特的抗原結合表位，使其具有非常優(yōu)異的免疫激活作用以及良好的安全性。

另外，YH002可逆轉腫瘤內調節(jié)性T細胞（Treg cell）的免疫抑制作用，包括直接抑制Tregs活化并介導ADCC依賴性細胞清除，進一步放大T細胞活化效應，從而達到治療多種腫瘤的目的。2020年1月14日，祐和醫(yī)藥宣布YH002在美國的IND申請獲得FDA批準，同年6月19日該藥國內臨床申請獲得藥監(jiān)局承辦受理。目前該藥已經在中國、美國開展一期臨床（臨床登記號：中國CTR20211505，美國NCT04353102）。

—結語—

OX40已經成為多家企業(yè)重點布局的靶點，扎堆布局該領域是遲早的事。除去開發(fā)OX40單抗，還有多家企業(yè)正在開發(fā)OX40雙抗，包括anti-OX40/PDL1雙抗、anti-OX40/CTLA-4雙抗、anti- CDw137/OX40雙抗等。藍海一片的現在，正醞釀著一場有關OX40靶點研發(fā)的競爭風暴。