【原】上市不到3年，市值上漲超10倍，這家企業(yè)如何破解血管鈣化難題？

動脈網(wǎng) 2021-12-12

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近年來，我國血管介入市場飛速發(fā)展，年P(guān)CI手術(shù)量突破一百萬。

血管介入手段日益豐富，裸支架、藥物涂層支架、可吸收支架、藥物球囊等賽道涌入了眾多玩家，但血管鈣化治療卻始終是臨床的難解題。

冠脈鈣化加大

PCI手術(shù)的難度與風險

冠狀動脈狹窄程度越高，伴有血管鈣化的概率就越大。

在我國接受PCI手術(shù)的100萬冠脈患者中，約有20-30萬中重度鈣化病變的病患。而在美國每年接受PCI手術(shù)的100萬患者中，有高達30％的患者存在血管鈣化病變。

冠狀動脈血管鈣化會妨礙支架置入和擴張，使冠脈支架難以到位、貼壁不良，支架內(nèi)血栓及再狹窄、冠脈破裂的風險增加，從而導(dǎo)致患者的PCI手術(shù)成功率降低，預(yù)后較差。而且，血管鈣化容易造成血管堵塞，形成血栓，而鈣化斑塊破裂則會導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。

冠脈鈣化可分為血管內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化，血管內(nèi)膜鈣化可能與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)沉積導(dǎo)致的平滑肌細胞骨化反應(yīng)相關(guān)，而血管中膜鈣化則與高齡、糖尿病、慢性腎臟疾病等因素相關(guān)。

單純的深度鈣化（中膜與外膜鈣化）可按常規(guī)操作，一般無需特殊處理。嚴重的表淺鈣化（內(nèi)膜鈣化）則直接影響器械的通過。

對于輕中度的心臟血管鈣化，可以給予口服抗血小板藥物及調(diào)脂藥物治療，預(yù)防進一步惡化；對于重度的心臟血管鈣化，則需要進一步的介入治療。目前，臨床上主要有以下4種治療血管鈣化的介入療法。

切割球囊血管成形術(shù)（CBA）

臨床上最常見的介入治療方法便是切割球囊血管成形術(shù)，主要用來處理輕中度鈣化病變患者。

醫(yī)生應(yīng)用切割球囊在鈣化病變中進行預(yù)擴張，導(dǎo)致冠脈內(nèi)中膜撕裂伴血管壁斑塊均衡向外擴張及斑塊輕微壓縮。由于切割球囊的表面攜帶3-4個堅硬刀片，因此可以擴張開堅硬的纖維化病變甚至合并一定程度鈣化的病變。

在使用切割球囊進行擴張時，球囊最大不應(yīng)超過12atm，以免過高的壓力導(dǎo)致刀片嵌頓而難以收回。而且，切割球囊主要針對輕中度的鈣化病變，不能治療嚴重鈣化的血管。

冠狀動脈斑塊旋磨術(shù)（RA）

利用物理方法消除動脈硬化斑塊。通過高速旋轉(zhuǎn)的旋磨頭，根據(jù)“選擇性切割”的原理將鈣化斑塊打磨成細小微粒，再置入支架，提高介入治療的成功率，減少并發(fā)癥的發(fā)生，主要用于高度鈣化的病變。隨著藥物洗脫支架的發(fā)展，RA被重新定義為斑塊修飾的重要工具。

這項介入操作對醫(yī)生的水平有一定要求，強調(diào)慢進快退。如果術(shù)者操作不當，RA易引起并發(fā)癥，常見并發(fā)癥有冠狀動脈痙攣、夾層、導(dǎo)絲斷裂及穿孔等。多項臨床研究顯示，RA并發(fā)癥的發(fā)生率為3％-8％。而且，打磨而成的鈣質(zhì)微粒會順著血液流向遠端，可能會導(dǎo)致血管遠端栓塞。

準分子激光冠狀動脈斑塊消融術(shù)（ELCA）

將消融導(dǎo)管送至病變處，經(jīng)過準分子激光反復(fù)消蝕后，再用球囊高壓反復(fù)擴張，以實現(xiàn)治療效果，無需再植入支架。

激光治療冠脈內(nèi)病變最早可追溯至20世紀80年代，但因早期并發(fā)癥多、安全性低，逐漸被淘汰，其中最常見的并發(fā)癥便是激光導(dǎo)致的冠脈破裂。準分子激光屬于冷激光，它的出現(xiàn)把激光消融術(shù)重新帶向了臨床。這種冷光源是一種脈沖性的照射，不同于以前熱激光的連續(xù)性照射。脈沖性照射作用時間非常短，大大降低了對血管組織的損害。

ELCA主要適合于輕中度鈣化病變，對于重度鈣化的病變，ELCA聯(lián)合斑塊旋磨治療可進一步提高手術(shù)成功率。2015年，我國安貞醫(yī)院完成了國內(nèi)首例ELCA。

血管內(nèi)聲波碎石術(shù)（IVL）

唯一對深層鈣化病變有治療作用的技術(shù)。此前，多數(shù)介入療法都只能治療表面鈣質(zhì)，沒有解決深層鈣質(zhì)，無法治療質(zhì)地堅硬、嚴重鈣化的病變血管。

Shockwave Medical（以下簡稱Shockwave）公司開發(fā)的IVL是一種借鑒自腎結(jié)石治療中的聲波碎石技術(shù)，通過充滿液體的球囊向血管壁輸送脈沖性超聲壓力波以處理鈣化病變。

對于血管鈣化，尤其是深層血管鈣化，IVL是目前唯一安全有效的治療方式，而且操作較簡單。2021年7月，中國人民解放軍總醫(yī)院采用Shockwave設(shè)備，實施了國內(nèi)首例冠狀動脈血管內(nèi)沖擊波技術(shù)治療重度冠脈鈣化病變。

但IVL技術(shù)也存在一定的局限性，對鈣化嚴重、球囊導(dǎo)絲難以通過的血管治療效果有限。因為血管鈣化病變會影響介入器械的通過性，在臨床應(yīng)用IVL技術(shù)時，往往需要先用小球囊擴張病變血管，再放入聲波球囊。

根據(jù)《冠狀動脈鈣化病變診治中國專家共識（2021版）》，對于輕、中度的冠脈鈣化病變，常規(guī)PCI仍然是主要的治療手段。切割球囊對輕、中度鈣化病變具有一定價值，但目前臨床研究的證據(jù)相對較少。

冠狀動脈斑塊旋磨術(shù)、血管內(nèi)聲波碎石術(shù)等創(chuàng)新技術(shù)的出現(xiàn)，會進一步提高血管鈣化介入治療的有效性和普及率。全球范圍內(nèi)，Shockwave公司首次推出IVL技術(shù)，其IVL系統(tǒng)可在外周、冠脈領(lǐng)域使用，已治療超3萬名患者。

從腎結(jié)石超聲波碎石中汲取靈感，

震碎血管中的鈣質(zhì)

故事的開端是一個大膽的設(shè)想。

2009年，一名工程師、心臟病專家和銷售人員聚到了一起。他們產(chǎn)生了一個大膽的想法，碎石術(shù)能不能解決血管鈣化問題呢？作為腎結(jié)石治療的可靠手段，碎石術(shù)已經(jīng)在臨床上應(yīng)用多年，它可能會以更容易、更安全的方式解決血管鈣化問題。

在這個“奇思妙想”的基礎(chǔ)上，Shockwave公司在美國成立，公司的IVL產(chǎn)品結(jié)合了傳統(tǒng)的球囊血管成形術(shù)和超聲波碎石術(shù)，在球囊低壓擴張時可向病變血管提供未聚焦、圓周和脈沖式的聲壓波。

整個過程操作簡單，建立在醫(yī)生熟悉的冠脈球囊成形術(shù)上，醫(yī)生的學(xué)習曲線較短。而且，超聲波具有高振幅、低頻率的特點，對人體血管的損傷較小。

Shockwave IVL系統(tǒng)包含：IVL發(fā)生器、IVL連接器電纜和球囊導(dǎo)管三部分。治療過程可分為以下四步：

1、IVL導(dǎo)管通過0.014英寸的導(dǎo)線送入鈣化病灶，集成的球囊被擴大到4atm（約1.4mm），以促進能量的有效傳輸。

2、來自發(fā)射器的放電使球囊內(nèi)的流體氣化，形成快速膨脹和塌陷的氣泡，產(chǎn)生聲波壓力波。在實驗中，聲波壓力波由于密度差異大，只需幾個脈沖即可破解石膏制成的鈣模型。

3、壓力波產(chǎn)生局部的場效應(yīng)，穿過柔軟的血管組織，選擇性地擊碎血管壁內(nèi)側(cè)和內(nèi)膜的鈣質(zhì)，同時最大限度地減少血管壁的創(chuàng)傷。

4、在鈣化物質(zhì)修飾后，集成式球囊隨后可用于在低壓下擴張病變血管。

IVL系統(tǒng)治療的四個主要步驟來源：Shockwave公司官網(wǎng)

通過IVL系統(tǒng)上的超聲波裝置，醫(yī)生可以清除患者血管表面及深層的鈣化，在拓展動脈腔的同時軟化血管。

Shockwave公司主要將IVL技術(shù)用于治療外周動脈疾?。≒AD）、冠狀動脈疾?。–AD）。基于相同的技術(shù)原理，冠脈和外周領(lǐng)域的Shockwave IVL系統(tǒng)主要在球囊上有差別，發(fā)生器和線纜都是通用的。

除此之外，公司看到IVL技術(shù)在治療主動脈瓣狹窄上的潛力，正在研發(fā)相關(guān)產(chǎn)品。隨著年齡增長，人體的主動脈瓣逐漸鈣化、變窄，會使得從左心室進入主動脈的血流受阻。當前，臨床和企業(yè)都在關(guān)注經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)，但該手術(shù)操作難度大且價格較高，在推廣上存在一定難度。

Shockwave獲批IVL產(chǎn)品來源：Shockwave公司2021年半年報

自2018年Shockwave在歐洲地區(qū)推出治療冠狀動脈疾病的IVL系統(tǒng)以來，已有超3萬名患者使用該系統(tǒng)。

此前，Shockwave基于C2 IVL設(shè)備開展了DISRUPT CAD III研究，這是一項前瞻性、多中心、隨機臨床試驗。這項試驗共招募了美國、德國、奧地利和新西蘭共4個國家的431名患有嚴重鈣化的新發(fā)冠狀動脈病變的患者。

在接受治療30天時，92.2％的患者都沒有觀察到MACE（主要心血管不良事件）。在試驗中，即使在最大的血管鈣化區(qū)域，支架擴張率也高達102％。

試驗結(jié)果證實，對于冠狀動脈嚴重鈣化病變的患者，IVL能夠通過聲波壓力破壞鈣化病灶，促進支架的輸送與擴張，其可能改善患者預(yù)后，降低圍手術(shù)期臨床并發(fā)癥的發(fā)生率。

2019年納斯達克上市，

市值上漲超10倍

發(fā)展至今，Shockwave的管理層已歷經(jīng)大換血。

Douglas Godshall自2017年5月以來擔任公司的總裁兼首席執(zhí)行官，并進入董事會。此前，他曾擔任納斯達克上市公司HeartWare International的首席執(zhí)行官，并在該公司被美敦力收購之前一直擔任董事。而在加入HeartWare公司之前，他曾在波士頓科學(xué)擔任行政、管理職務(wù)。

同時，Isaac Zacharias自2018年11月起擔任Shockwave的首席商務(wù)官。此前，他在公司擔任結(jié)構(gòu)性心臟病部門總經(jīng)理和國際銷售部總裁。在加入公司之前，他在波士頓科學(xué)負責PCI業(yè)務(wù)的總經(jīng)理。他的職業(yè)生涯從研發(fā)工程師開始，擔任過各種臨床和營銷職務(wù)。

兩位波士頓科學(xué)的強力干將加入Shockwave，對公司而言是錦上添花。2019年3月，公司成功在納斯達克上市。

公司一直大力投入研發(fā)工作，2020年的研發(fā)開支為3690萬美元。截至2020年底，公司共有45項美國專利和59項外國專利。

而且，公司一直在加強市場營銷能力。發(fā)展至今，Shockwave已在美國、德國、奧地利和瑞士建立了直銷點，并在北美和南美、歐洲、中東、亞洲、非洲和澳大利亞的50多個國家建立了廣泛的分銷商網(wǎng)絡(luò)。

產(chǎn)品的不斷獲批，特別是獲準進入美國地區(qū)，大大提高了Shockwave公司的市值和收入。上市僅2年多，Shockwave公司市值已上漲超10倍。而且，根據(jù)公司2021年半年報，產(chǎn)品收入從截至2020年6月底的2550美元增長至截至2021年6月底的8780萬美元，增長率約為245％。

外周、冠脈、其它產(chǎn)品收入來源：Shockwave公司2021年半年報

在2020年時，公司外周產(chǎn)品的收入要大于冠脈領(lǐng)域的產(chǎn)品。但在2021年，冠脈產(chǎn)品實現(xiàn)了增幅為452％的猛增長。這主要是因為2021年公司的C2 IVL產(chǎn)品獲得FDA認證，在美國地區(qū)進行銷售，大大提升了公司在冠脈領(lǐng)域整體的收入。

盡管已有IVL產(chǎn)品獲批，但迄今為止Shockwave仍處于虧損狀態(tài)。截至2020年底，公司的凈虧損達6570萬美元，累計赤字約2.4億美元。受新冠疫情影響，公司或?qū)㈤L期處于虧損狀態(tài)。

健適醫(yī)療引進IVL技術(shù)，

成為中國獨家代理

美國是Shockwave公司的主要市場。在Shockwave公司2021年半年報中提到，按照公司產(chǎn)品發(fā)貨的主要地理區(qū)域分類，在美國境內(nèi)的產(chǎn)品收入為6400萬美元，在所有其他國家的收入為2380萬美元。

目前，Shockwave的產(chǎn)品尚未進入中國。但在2021年3月，公司宣布與健適醫(yī)療簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，成立合資公司，名為Genesis Shockwave，共同推動Shockwave的IVL 產(chǎn)品在中國的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。健適醫(yī)療將作為ShockWave在中國的獨家代理商，在國內(nèi)分銷公司的全線產(chǎn)品。

近年來，Lisence-in（醫(yī)療器械授權(quán)引進）+自主研發(fā)的模式在醫(yī)療領(lǐng)域逐步走向成熟。與健適醫(yī)療僅相隔5個月，遠大醫(yī)藥在2021年8月宣布以最多共7200萬美元為代價取得FastWave Medical 100％的股權(quán)。這是一家今年才成立的新公司，主要研發(fā)治療冠脈疾病的沖擊波球囊，跟Shockwave是“同行”。

作為全球沖擊波球囊領(lǐng)域的先行者，Shockwave用十幾年的實踐、試驗數(shù)據(jù)、獲批產(chǎn)品證實了IVL技術(shù)的可行性和有效性。目前，我國賽禾醫(yī)療、中薈醫(yī)療（匯禾醫(yī)療子公司）等企業(yè)也在自主研發(fā)沖擊波球囊。2021年10月，賽禾醫(yī)療的冠狀動脈沖擊波碎石系統(tǒng)完成首例臨床入組。

同時，隨著健適醫(yī)療、遠大醫(yī)藥引入血管內(nèi)沖擊波的先進技術(shù)和產(chǎn)品，借助平臺強大的資源和本土化優(yōu)勢，或許IVL技術(shù)會逐步在國內(nèi)發(fā)展起來，破解血管鈣化治療難題。