勢在必行——優(yōu)化抗菌藥物使用

近一個世紀以來，抗菌藥物是人類對抗各種感染性疾病的重要武器，但隨著抗菌藥物的不合理應(yīng)用，日益突出的多重耐藥菌問題已給臨床抗感染治療帶來了嚴峻挑戰(zhàn)，成為全球性的棘手難題。臨床上，革蘭陰性菌分離率呈逐年升高的趨勢，非發(fā)酵菌升高尤為明顯，腸桿菌科中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，非發(fā)酵菌中以銅綠假單胞菌、不動桿菌為主。

CHINET2018 年上半年細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA 檢出率在近十年 雖呈下降趨勢，2017 年為 35.3%，2018 年上半年仍達 34.4%；MRCNS 檢出率在近十年大致呈上升趨勢，2018 年上半年為 82.6%。高級別抗菌藥物碳青霉烯類作為抗感染戰(zhàn)役中的最后防線，也逐漸陷入耐藥困境：根據(jù) CHINET2018 年上半年細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，銅綠假單胞菌對美羅培南耐藥率達 25.2%，大腸埃希菌對美羅培南耐藥率在 2014-2017 年逐年升高，肺炎克雷伯菌對美羅培南耐藥率在近十年亦呈持續(xù)上升趨勢。鑒于新型抗菌藥物研發(fā)緩慢，如何有效減緩多重耐藥菌的產(chǎn)生、阻斷多重耐藥菌傳播，如何選擇抗菌藥物及劑量、給藥方式和給藥時機，如何充分發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物的最大效用，成為國內(nèi)外眾多學者的研究重心。

碳青霉烯類——治療耐藥革蘭陰性菌的首選

細菌對抗菌藥物的耐藥機制主要有：藥物作用靶位改變；產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶，如氨基糖苷修飾酶；藥物到達作用靶位量的減少，包括外膜孔蛋白通透性下降及外排泵的過度表達等。其中，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）是大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等腸桿菌科細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要機制。一項系統(tǒng)性綜述及薈萃分析結(jié)果顯示，在目標性治療和經(jīng)驗性治療產(chǎn) ESBL 菌血癥時，碳青霉烯類藥物治療有較低死亡率，同時與非β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑相比，有降低死亡率的趨勢。產(chǎn) ESBL 腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的耐藥率高于碳青霉烯類藥物。根據(jù)《ESBL 應(yīng)對策略中國專家共識》（討論稿），對于感染引起的重度膿毒癥、膿毒性休克以及涉及特殊部位的感染（如重癥肺炎、中樞感染等），按重癥感染處理，首選碳青霉素類抗菌藥物；《2015 年多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識》也指出，針對產(chǎn) ESBLs 腸桿菌首選藥物為碳青霉烯類抗生素。

美羅培南 (Meropenem, MEM) 是一種廣譜、強效的碳青霉烯類抗菌藥物，對革蘭氏陽性、陰性需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌作用，對產(chǎn)超廣譜 β- 內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和頭孢菌素酶（AmpC 酶）的革蘭氏陰性桿菌也有良好的抗菌作用，常作為治療嚴重感染的一線經(jīng)驗性治療藥物，廣泛應(yīng)用于肺部、腹部、婦科、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及軟組織等各個部位感染及敗血癥的治療，在重癥感染患者的治療中具有重要地位。

延長輸注——優(yōu)化抗菌方案的可行途徑

如前所述，由于新型抗菌藥物研發(fā)緩慢，不足以滿足臨床需求，調(diào)整現(xiàn)有藥物給藥策略成為改善療效的新思路。延長時間依賴性抗菌藥物輸注時間的給藥策略是基于 PK/PD 理論。對于時間依賴性抗菌藥物，評價其療效指標是 fT＞MIC（游離藥物組織濃度高于最低抑菌濃度以上的時間），通過蒙特卡洛法模擬計算可知，延長輸注時間可以延長 fT＞MIC，提高藥效學達標概率，從而增加抗菌藥物的活性，進一步提高抗菌效應(yīng)。已有較多研究表明，相比傳統(tǒng)的間歇性輸注方式，時間依賴型抗菌藥物碳青霉烯類通過延長輸注（EI）或持續(xù)輸注（CI）的給藥方式可以明顯改善藥效學性質(zhì)，能夠發(fā)揮更大療效。另外，基于理論研究，延長輸注給藥能減緩抗菌藥物對細菌耐藥選擇性壓力， 延緩耐藥性產(chǎn)生，但尚無充足臨床證據(jù)證明。

EI 通常是指持續(xù) 3 到 4 小時的輸液，而 CI 是以恒定速率持續(xù) 24 小時的不間斷輸液，在國內(nèi)臨床多采用「微泵」裝置，可準確方便地實現(xiàn)延長輸注，同時減少輸液量，減輕心臟負荷。然而，藥物在足夠長時間內(nèi)保持穩(wěn)定是應(yīng)用延長輸注的必要前提。FDA 的說明書中提到，美羅培南與 0.9% 氯化鈉配伍在不超過 25℃ 的環(huán)境下可以保存 1 小時，不超過 5℃ 可以保存 15 小時。我國的說明書指明，美羅培南與 0.9% 氯化鈉配制溶液應(yīng)在 6 小時內(nèi)使用?；谒幬锓€(wěn)定性方面的考慮，美羅培南持續(xù)輸注的用藥方式尚未在臨床廣泛應(yīng)用。

美羅培南穩(wěn)定性——體內(nèi)和體外研究

抗菌藥物的臨床藥劑學穩(wěn)定性，能否達延時給藥要求，是實現(xiàn)抗生素藥效最大化的重要因素。國內(nèi)外已有文獻報道對美羅培南藥劑學穩(wěn)定性的研究，多認為其適宜的連續(xù)輸注時間為 3-4 小時。在這項回顧性觀察性研究中，作者量化了美羅培南持續(xù)輸注應(yīng)用時的穩(wěn)定性且進一步進行了藥物的體外穩(wěn)定性實驗，并依據(jù)對病原體的 MIC 評估了該藥物在持續(xù)輸注給藥時實現(xiàn)目標 PK/PD 暴露的能力，評價其臨床療效。

研究共納入接受美羅培南持續(xù)輸注治療的研究對象 22 人，包括間隔 12 小時給藥和間隔 8 小時給藥兩種方式。結(jié)果顯示 95% (18) 的患者血藥濃度實現(xiàn)了 100%fT?MIC（在整個給藥期間游離血藥濃度大于等于 MIC），有 74% (14) 的患者血藥濃度達到 100%fT?4xMIC（在整個給藥期間游離血藥濃度大于等于 MIC 的 4 倍）；在體外穩(wěn)定性實驗中，研究者將美羅培南用 0.9% 氯化鈉配制成 1 g/100 mL（1%）的溶液置于室溫下 12 個小時，定時采樣檢測美羅培南藥物濃度，發(fā)現(xiàn)在 12 小時時藥物濃度仍是初始濃度的 97.4%。觀察到的臨床治愈率達 80% (16)，無特殊不良反應(yīng)發(fā)生。該研究證實了美羅培南持續(xù)輸注的穩(wěn)定性、可行性、安全性和有效性，為美羅培南持續(xù)輸注的臨床應(yīng)用提供了支持。

需要指出的是，該研究仍有以下不足：1. 回顧性觀察性研究，且樣本量??；2. 持續(xù)輸注時未研究輸液泵對藥物濃度的影響，未關(guān)注輸液時的環(huán)境溫度等外界因素；3. 量化持續(xù)輸注藥物濃度時，采樣時間不一致、未多點測量（例如輸注起始時的藥物濃度，進一步可研究是否需給予負荷量）；4. 研究對象均為非肥胖、腎功能正常者，有一定局限性；5. 對美羅培南體外穩(wěn)定性的研究亦缺乏不同藥物濃度、室內(nèi)溫度、藥物容器等多方面的考量。期待美羅培南持續(xù)輸注的臨床療效和安全性得到更高等級循證醫(yī)學證據(jù)的進一步證實。

危重患者——治療方案個體化

由于不同患者的生理病理狀態(tài)有差異性，導致其對美羅培南的分布、代謝和排泄等藥動學特征也不盡相同。對于危重患者而言，常有第三間隙體液分布增加、接受液體復蘇治療、腎功能不全、接受 CRRT 治療、甚至肥胖、靶部位組織穿透力等因素，臨床應(yīng)用時應(yīng)結(jié)合這些因素考慮調(diào)整藥物劑量和給藥方案。美羅培南持續(xù)輸注在危重癥患者個體化治療中尚缺乏足夠研究數(shù)據(jù)，臨床及科研工作者們尚任重而道遠。綜合現(xiàn)有臨床證據(jù)看來，美羅培南持續(xù)輸注的給藥方式在提高臨床療效、延緩細菌耐藥、減少醫(yī)療花費等諸多方面前景可觀。

林殿杰教授

醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，山東大學教授，博士生導師

現(xiàn)任中華醫(yī)學會呼吸專業(yè)委員會全國委員，國家衛(wèi)計委呼吸內(nèi)鏡管理專家組專家，中國內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會常務(wù)委員，中國內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會呼吸內(nèi)鏡分會常務(wù)委員，中國抗癌協(xié)會呼吸內(nèi)鏡專業(yè)委員會秘書長，華東呼吸病介入?yún)f(xié)作組副組長，山東省呼吸病介入醫(yī)師協(xié)會主任委員，山東省呼吸學會副主任委員，山東省抗癆協(xié)會內(nèi)科分會名譽主任委員，山東省中西醫(yī)結(jié)合學會呼吸分會副主任委員，山東省抗癌協(xié)會肺癌分會常務(wù)委員。

山東大學學報雜志編委，國際呼吸病雜志編委，柳葉刀雜志中文版編委，美國 CHEST 雜志和中華結(jié)核和呼吸雜志審稿專家。

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