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圖片來(lái)源：UCSF Health 這種病毒，雖說(shuō)名字里有“單純”兩個(gè)字，可怎么看都不單純…… 撰文 | 栗子 審校 | Clefable 有一種病毒。在全球50歲以下的人類中，37億人（67%）都是它的攜帶者。 這種病毒叫做1型單純皰疹病毒。它和大多數(shù)病毒不同的地方，在于能入侵神經(jīng)系統(tǒng)。大部分人在被感染后，可能不會(huì)有任何癥狀；但也有少數(shù)不幸的人，會(huì)因此而致盲，或是患上危及生命的腦炎。 所以，學(xué)界一直十分關(guān)注這種病毒的感染機(jī)制?？茖W(xué)家們已經(jīng)知道，病毒在入侵細(xì)胞后，是靠一些馬達(dá)蛋白載著它前往細(xì)胞核，然后在那里盡情繁衍；但他們并不清楚這些分子馬達(dá)究竟是如何被病毒操控的。 而如今，有支研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇妙的現(xiàn)象：病毒會(huì)在首次感染的細(xì)胞里抓住一種馬達(dá)蛋白，并策反它。等要進(jìn)行下一輪感染的時(shí)候，就能讓它帶路。科學(xué)家把這項(xiàng)研究成果發(fā)表在《自然》雜志。 就用現(xiàn)成的交通設(shè)施 如果把人體的一個(gè)細(xì)胞看作一個(gè)城市，市內(nèi)有各種各樣的分子（蛋白質(zhì)、核酸等），要往來(lái)于不同的街區(qū)，所以道路和交通工具必不可少。細(xì)胞城市里有一種軌道名叫微管，就是許多物質(zhì)要走的“路”；軌道上跑著一些馬達(dá)蛋白，就是那些物質(zhì)要乘坐的“車”。 軌道對(duì)應(yīng)微管，礦車對(duì)應(yīng)馬達(dá)蛋白，苦力怕對(duì)應(yīng)馬達(dá)蛋白傳送的貨物（圖片來(lái)源：adanfime9） 病毒入侵細(xì)胞時(shí)，也要借助這套交通設(shè)施，從某個(gè)不知名的角落跑到市中心：細(xì)胞核。只有進(jìn)入細(xì)胞核，病毒才能把自己的遺傳物質(zhì)，混進(jìn)細(xì)胞原本的DNA里，讓細(xì)胞幫忙生產(chǎn)病毒繁殖所需的物質(zhì)。由此，細(xì)胞變成了病毒制造廠，為后續(xù)的感染添磚加瓦。 不過(guò)，假如病毒要感染一個(gè)神經(jīng)元，可能就不像感染其他細(xì)胞那樣容易。畢竟，神經(jīng)元有條很長(zhǎng)的尾巴叫“軸突”。如果病毒從末端入侵，要先走過(guò)長(zhǎng)長(zhǎng)的微管到達(dá)神經(jīng)元的細(xì)胞體，才有機(jī)會(huì)“一發(fā)入核”。 神經(jīng)元，尾巴很長(zhǎng)（圖片來(lái)源：freepik） 所以，不是隨便什么病毒都有能力攻陷神經(jīng)系統(tǒng)。不過(guò)，1型單純皰疹病毒可以，狂犬病病毒或偽狂犬病病毒也可以，這類病毒就被稱作“嗜神經(jīng)病毒”。科學(xué)家很想知道，這樣的病毒在利用馬達(dá)蛋白傳送自己的時(shí)候，是不是有一些超乎尋常病毒的能力。 抓住它，策反它，留著用 上文提到，細(xì)胞里有種軌道叫“微管”。在這軌道上跑運(yùn)輸?shù)鸟R達(dá)蛋白有兩種，一種叫動(dòng)力蛋白（dynein），一種叫驅(qū)動(dòng)蛋白（kinesin），病毒抓住它們，便可沿著軌道行進(jìn)。而在兩種馬達(dá)蛋白中，對(duì)嗜神經(jīng)病毒來(lái)說(shuō)，驅(qū)動(dòng)蛋白有著更特別的意義。 科學(xué)家先用1型單純皰疹病毒（HSV-1）去感染了人類的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）。假如你想問(wèn)為什么用上皮細(xì)胞，因?yàn)楸绕鹕窠?jīng)元，上皮細(xì)胞直接和外部環(huán)境接觸，在病毒來(lái)襲時(shí)常常首當(dāng)其沖。 用HSV-1病毒感染細(xì)胞，左為正常上皮細(xì)胞，右為缺乏驅(qū)動(dòng)蛋白的上皮細(xì)胞（圖片來(lái)源：原論文） 這第一輪感染的結(jié)果是：當(dāng)正常的上皮細(xì)胞被HSV-1病毒入侵，病毒的衣殼大部分都留在了細(xì)胞核膜上，代表那些病毒已成功進(jìn)入細(xì)胞核；但當(dāng)細(xì)胞里缺乏驅(qū)動(dòng)蛋白的時(shí)候，病毒衣殼會(huì)大量堆積在細(xì)胞質(zhì)中，也就是說(shuō)進(jìn)入細(xì)胞核的病毒比較少。 科學(xué)家相信，在首輪感染過(guò)程中，細(xì)胞中的驅(qū)動(dòng)蛋白可以幫助病毒攻入細(xì)胞核。 接下來(lái)，就該進(jìn)行二輪感染了。這次，團(tuán)隊(duì)是在上皮細(xì)胞里培養(yǎng)HSV-1病毒，然后用這些病毒去入侵初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元（primary sensory motor）。其中，一部分病毒是在（自帶驅(qū)動(dòng)蛋白的）正常上皮細(xì)胞里培養(yǎng)，另一部分病毒則是在缺乏驅(qū)動(dòng)蛋白的上皮細(xì)胞里培養(yǎng)。不過(guò)，它們要襲擊的神經(jīng)元，都是自帶驅(qū)動(dòng)蛋白的。 既然神經(jīng)元里已有驅(qū)動(dòng)蛋白，那么兩組病毒襲擊神經(jīng)元時(shí)，應(yīng)該都能順利攻入細(xì)胞核才對(duì)？ 但二輪感染的結(jié)果并非如此。用正常上皮細(xì)胞里培養(yǎng)好的病毒去感染神經(jīng)元，衣殼大部分都在細(xì)胞核膜上，表示大量病毒已入核；而在缺乏驅(qū)動(dòng)蛋白的上皮細(xì)胞里組裝出廠的病毒，能到達(dá)神經(jīng)元的細(xì)胞核附近，但攻入核內(nèi)的卻很少。 神經(jīng)元結(jié)構(gòu)圖，黃色球狀為細(xì)胞核（圖片來(lái)源：Mariana Ruiz LadyofHats & PhiLiP） 也就是說(shuō)，哪怕進(jìn)行二輪感染的時(shí)候，環(huán)境中有驅(qū)動(dòng)蛋白，也無(wú)法填補(bǔ)首輪感染時(shí)的驅(qū)動(dòng)蛋白缺失。想到這里，科學(xué)家們覺(jué)得病毒很可能在首輪感染的過(guò)程中，就把一些驅(qū)動(dòng)蛋白帶出了上皮細(xì)胞，留待下輪感染時(shí)使用。 這不止是猜測(cè)，研究人員依靠顯色實(shí)驗(yàn)，證明HSV-1病毒的確把上皮細(xì)胞中的驅(qū)動(dòng)蛋白帶到了細(xì)胞外。而在后續(xù)感染神經(jīng)元時(shí)，病毒也真的用到了它們： 具體說(shuō)來(lái)，科學(xué)家對(duì)上皮細(xì)胞中常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)蛋白進(jìn)行了特殊替換，然后對(duì)神經(jīng)元使用一種藥物，能讓攜帶特殊驅(qū)動(dòng)蛋白的病毒在軌道（微管）上動(dòng)彈不得。結(jié)果，在這種上皮細(xì)胞中培養(yǎng)的病毒，對(duì)神經(jīng)元的感染能力果然下降，這足以說(shuō)明病毒對(duì)上皮細(xì)胞中偷來(lái)的驅(qū)動(dòng)蛋白有所依賴，神經(jīng)元中的驅(qū)動(dòng)蛋白難以取代。 上方粉色+藍(lán)色弧形為替換后的特殊驅(qū)動(dòng)蛋白，在藥物作用下無(wú)法在軌道（微管）上繼續(xù)移動(dòng)；下方暗黃色為正常驅(qū)動(dòng)蛋白（圖片來(lái)源：原論文） 科學(xué)家解釋說(shuō)，HSV-1病毒在抓住上皮細(xì)胞里的驅(qū)動(dòng)蛋白后，會(huì)把它同化（assimilate）成自己的一部分，并給它新的用途——原本是替細(xì)胞傳送貨物的蛋白，被“綁架”后就只為病毒服務(wù)了。 太毒了，怎么防？ 研究人員還有一點(diǎn)想不明白，為什么神經(jīng)元里有驅(qū)動(dòng)蛋白、病毒卻偏要“策反”上皮細(xì)胞的蛋白來(lái)用。不過(guò)，能搞清1型單純皰疹病毒是如何利用馬達(dá)蛋白，已經(jīng)讓科學(xué)家十分欣喜： 從神經(jīng)元的末端到細(xì)胞體，大約需要8小時(shí)，走過(guò)神經(jīng)元長(zhǎng)長(zhǎng)的軸突時(shí)，病毒主要依靠的是動(dòng)力蛋白（Dynein）；而從神經(jīng)元的細(xì)胞核附近沖入核中，病毒則要靠驅(qū)動(dòng)蛋白（Kinesin），其中還包括從上皮細(xì)胞里偷出的驅(qū)動(dòng)蛋白。 相比之下，許多平平無(wú)奇的病毒，準(zhǔn)備去往下個(gè)細(xì)胞的時(shí)候，除了自身蛋白之外，幾乎不會(huì)再帶什么額外的東西。如果想感染神經(jīng)元，可能會(huì)顯得有些弱小。 而科學(xué)家之所以尤其關(guān)心1型單純皰疹病毒，是因?yàn)樗鼈円坏┣秩肷窠?jīng)系統(tǒng)，就幾乎不可能再被消滅。 唇皰疹，大部分被HSV-1感染的患者，也未必會(huì)經(jīng)歷（圖片來(lái)源：BotMultichill） 雖然，大多數(shù)人被感染后，病毒處在休眠或潛伏狀態(tài)，沒(méi)有什么明顯癥狀；但也有一部分人，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)被入侵后，會(huì)時(shí)而出現(xiàn)復(fù)發(fā)性感染；更有少數(shù)人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦或脊髓）被攻陷，甚至受到生命威脅。 這項(xiàng)新研究的作者之一、西北大學(xué)的格雷格·史密斯（Greg Smith）教授說(shuō)：“我們很迫切地需要一種疫苗，來(lái)防止皰疹病毒進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)?！倍莆?型單純皰疹病毒的感染機(jī)制，也算是為疫苗研發(fā)打開了新的大門。 不過(guò)在疫苗誕生之前，你可能也想知道，有什么情況能讓這種病毒無(wú)法感染。最直接的思路是，它需要驅(qū)動(dòng)蛋白幫忙才能攻入細(xì)胞核，只要它抓不住驅(qū)動(dòng)蛋白，我們就安全了吧？ 1型單純皰疹病毒，抓取驅(qū)動(dòng)蛋白和動(dòng)力蛋白，靠的是同一個(gè)抓手：pUL36蛋白。而同為嗜神經(jīng)病毒的偽狂犬病病毒也有pUL36來(lái)抓取那兩種馬達(dá)?？茖W(xué)家改變了偽狂犬病病毒的遺傳物質(zhì)，破壞掉pUL36與驅(qū)動(dòng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，讓病毒只能結(jié)合另一種馬達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)，這樣的病毒完全進(jìn)不到細(xì)胞核里，便無(wú)從復(fù)制、無(wú)從傳播了。 圖片來(lái)源：Sigmund/Unsplash 也就是說(shuō)，環(huán)境中缺乏驅(qū)動(dòng)蛋白，只是讓這些嗜神經(jīng)病毒的感染力下降些許，但失去驅(qū)動(dòng)蛋白的抓手，則會(huì)讓它們真正“斷子絕孫”，無(wú)力攻克任何細(xì)胞。 原論文： https://www./articles/s41586-021-04106-w 參考鏈接： https://www./news-releases/935029 https:///science/2021/11/herpes-viruses-steal-one-cells-protein-use-it-to-infect-another/ https://www./herpes-viruses-have-a-surprisingly-devious-way-of-invading-our-nervous-system https://www./zh/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus  《環(huán)球科學(xué)》11月新刊預(yù)售中 |
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