【原】【肺癌進(jìn)展報(bào)告2021】非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移達(dá)克替尼顱內(nèi)效果或堪比奧西替尼

醫(yī)粒種子 2021-11-22

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盡管晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療取得巨大飛躍，但腦轉(zhuǎn)移仍然是患者預(yù)后不良和死亡率升高的重要原因。尋求可以治療NSCLC并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有活性的藥物的需求十分迫切。2021年11月，發(fā)表在《Thorac Cancer》的一項(xiàng)研究顯示，在EGFR陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，達(dá)克替尼的顱內(nèi)活性令人鼓舞，與奧西替尼不相上下！

NSCLC腦轉(zhuǎn)移常見達(dá)克替尼的CNS應(yīng)答情況尚未明確

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腦轉(zhuǎn)移（BMs）是NSCLC的常見轉(zhuǎn)移部位，給治療帶來挑戰(zhàn)。EGFR突變NSCLC患者首次確診時(shí)，約25%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)切除、立體定向放射治療（SRS）和全腦放療（WBRT）。盡管進(jìn)行了上述治療，但腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍然很差。

近幾十年來，隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的獲批，NSCLC患者的治療模式已然顛覆，長期生存成為可能，尤其是EGFR突變的患者。然而，由于EGFR TKIs穿透血腦屏障（BBB）的能力有限，初次確診后3年內(nèi)進(jìn)展為腦轉(zhuǎn)移的累積風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)45%。隨著腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加，迫切需要為這些患者尋求最佳治療策略。

達(dá)克替尼是一種口服、不可逆轉(zhuǎn)泛ErBb抑制劑，已獲批用于EGFR突變NSCLC患者一線治療。III期臨床研究（RCHER 1050研究）在未經(jīng)治EGFR突變NSCLC患者中比較了達(dá)克替尼和吉非替尼。按1:1的比例，將患者隨機(jī)分配至達(dá)克替尼組或吉非替尼組。兩組之間有顯著差異。達(dá)克替尼組無進(jìn)展生存期（PFS）顯著長于吉非替尼組（14.7個(gè)月vs 9.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比[HR] 0.59，95%CI 47%～74%，P＜0.0001）。此外，與吉非替尼組相比，達(dá)克替尼組的中位總生存期（OS）延長。達(dá)克替尼是首個(gè)改善總生存期的靶向藥物（34.1個(gè)月vs 27.0個(gè)月，HR 0.748，95%CI 59.1%～94.7%，p = 0.0155）。然而，RCHER 1050研究排除了腦轉(zhuǎn)移患者，因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）對達(dá)克替尼的應(yīng)答情況，仍然未知。

一系列LUX肺部臨床研究證實(shí)，與化療或第一代EGFR TKI相比，第二代EGFR TKI阿法替尼對EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有臨床活性，能帶來生存獲益。同樣，RCHER 1050研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)克替尼組進(jìn)展為腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)低于吉非替尼組，達(dá)克替尼組1名患者和吉非替尼組11名患者出現(xiàn)CNS進(jìn)展。一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)也證明，達(dá)克替尼全身治療能有效地抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）腦異種移植物中的腫瘤生長，表明達(dá)克替尼能夠穿過BBB。這些發(fā)現(xiàn)提示，第二代EGFR TKIs 阿法替尼和達(dá)克替尼在顱內(nèi)有抗腫瘤活性。

真實(shí)世界研究：達(dá)克替尼的顱內(nèi)疾病控制率高達(dá)100%

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發(fā)表在《Thorac Cancer》的該項(xiàng)研究，旨在描述真實(shí)世界中達(dá)克替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的活性。

納入32例達(dá)克替尼治療的EGFR突變晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移者。排除了既往接受過EGFR TKIs的患者。收集病例報(bào)告表，以確定治療結(jié)局。

32例EGFR突變NSCLC腦疾病患者，8例CNS緩解可評估。顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為87.5%（95%CI 47.3%～99.7%），顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為100%（95%CI 63.1%～100%）。

在30例可評價(jià)腦部病變的患者中，iORR為66.7%（95%CI 47.2%～82.7%），iDCR為100%（95%CI 88.4%～100%）。中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（iDoR）和顱內(nèi)無進(jìn)展生存期（iPFS）未達(dá)到，1年iDoR率為72.2%（95%CI48.7%～95.7%），1年iPFS率為71.2%（95%CI 51.0%～91.4%）。

多數(shù)患者出現(xiàn)可逆性輕度( G1/2 )毒副反應(yīng)。

因此，該研究表明，在真實(shí)世界中，達(dá)克替尼對未經(jīng)EGFR TKI治療的EGFR突變NSCLC患者具有CNS療效，安全性方面可耐受、可管理。

達(dá)克替尼CNS療效堪比奧西替尼或?yàn)槟X轉(zhuǎn)移患者新選擇

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該研究是第一項(xiàng)證明達(dá)克替尼對EGFR突變患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)有療效的大型多中心試驗(yàn)。

該研究中，就總體人群而言，iORR（66.7%）似乎不如既往的研究。研究者分析，主要是因?yàn)殡S訪時(shí)間短，一些患者沒有達(dá)到最佳反應(yīng)。

對比既往研究和當(dāng)前研究，達(dá)克替尼的iORR與奧西替尼相當(dāng)，這意味著達(dá)克替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的療效并不低于奧西替尼。

根據(jù)劑量遞增研究的建議，達(dá)克替尼的最佳劑量為45 mg OD。然而，在ARCHER 1050研究中，與吉非替尼相比，達(dá)克替尼更常觀察到3～4級AEs。因此，本研究中的多數(shù)患者（87.5%）開始服用達(dá)克替尼30 mg OD，3～4級AEs發(fā)生率低于ARCHER 1050研究。

新加坡國家癌癥中心正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04027647），驗(yàn)證達(dá)克替尼30 mg OD一線治療EGFR突變NSCLC患者的療效。

總之，達(dá)克替尼在EGFR陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出令人鼓舞的顱內(nèi)活性，安全性方面可耐受。因此，達(dá)克替尼可作為未經(jīng)治療腦轉(zhuǎn)移患者的另一種選擇。

（選題審校：王冠儒編輯：常路）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Thorac Cancer . 2021 Nov 9.

Efficacy of dacomitinib in patients with EGFR-mutated NSCLC and brain metastases

https://pubmed.ncbi.nlm./34751504/