于雁教授精彩解讀 來自腫瘤資訊 00:00 10:54

于雁教授：肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，約10%～15%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者在初診時已發(fā)生腦轉移，在整個疾病病程中約50%的患者會發(fā)生腦轉移，并且驅動基因陽性的肺癌患者腦轉移發(fā)生率更高。既往的研究數據顯示，NSCLC患者發(fā)生腦轉移后生活質量明顯下降，自然生存期僅為1～2個月，單純的手術、立體定向放療（SRS）和全腦放療（WBRT）的生存期也只有3～6個月。

隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）及活性氧1（ROS1）等驅動基因的發(fā)現(xiàn)，基因檢測技術的提高以及相關靶向藥物的研發(fā)及其廣泛使用，在相當程度上改變了驅動基因陽性NSCLC腦轉移患者的治療策略，提高了患者的生存。

2018年由中國臨床腫瘤學會和中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會共同發(fā)布的《肺癌腦（膜）轉移診斷治療共識》中，推薦EGFR-TKI作為EGFR驅動基因陽性伴腦（膜）轉移NSCLC的首選治療。然而由于血腦屏障的存在，大多數EGFR-TKI在腦和腦脊液（CSF）中的含量非常低，不能達到有效抑制顱內腫瘤的作用。針對于EGFR突變陽性NSCLC腦轉移人群，仍然較為缺乏有效的治療手段。

整體而言，肺癌腦轉移是一個復雜的問題，治療手段涉及全身治療、手術、放療等，需要各學科醫(yī)生有一個綜合的認知，也需要患者對其有充分的了解和積極的治療意愿。多學科團隊的共同參與，將有助于腦轉移患者預后的改善。

于雁教授：既往研究顯示，惡性腫瘤發(fā)生轉移的時候，通常會由原發(fā)灶分泌旁分泌因子到達轉移部位，形成轉移前的微環(huán)境，循環(huán)腫瘤細胞經過的時候，種植、休眠，形成微轉移，在適當時間生長、增殖，發(fā)展成宏觀的轉移結節(jié)。肺組織血供和淋巴非常豐富，易形成脈管癌栓；并且腦的血供豐富，約占全部血液循環(huán)的1/6～1/4?；谝陨弦蛩?，造成肺癌腦轉移較為高發(fā)的情況。

EGFR突變肺腺癌患者40%-60%會發(fā)生腦轉移，目前EGFR-TKI是這部分人群的標準治療藥物，但不同藥物的顱內抗腫瘤療效還是存在一定差異的。

由于顱內特殊的解剖學結構——血腦屏障的存在，導致多數藥物在顱內含量極低。臨床前研究數據顯示，第一、二代EGFR-TKI藥物（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺幔┑难X透過率較低在1.13%～3.3%之間，第三代EGFR-TKI奧希替尼血腦透過率為2.5%～16%。

目前針對EGFR突變陽性NSCLC腦轉移人群，第一、二代EGFR-TKI缺乏大規(guī)模隨機前瞻性臨床研究數據，大多數臨床研究均將腦轉移人群排除在外，即使納入腦轉移人群也多按照RECIST標準評估總體療效，缺乏顱內療效的前瞻性數據。第一、二代EGFR-TKI治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉移患者的有效率（ORR）為36.5%～83%，中位無進展生存期（PFS）為 6.6～11.7個月，中位總生存期（OS）約為12.9～22.4個月。

?？颂婺衢_展的BRAIN研究是第一個頭對頭比較EGFR-TKI和全腦放療治療EGFR突變陽性NSCLC伴腦轉移患者的Ⅲ期臨床研究。研究結果顯示，?？颂婺犸@著提高了患者的顱內無進展生存期（中位iPFS：10.0個月 vs 4.8個月；HR=0.56，P=0.014）。?？颂婺峤M顱內ORR達67.1%，顱外PFS也顯著優(yōu)于全腦放療±化療（中位PFS：6.8個月 vs 3.4個月；HR=0.44，P＜0.001）。

國產第三代EGFR-TKI奧美替尼（HS-10296）用于EGFR-TKI治療失敗后T790M突變陽性NSCLC的Ⅱ期單臂臨床研究（NCT02981108）結果在今年世界肺癌大會（WCLC）上公布，在肺癌腦轉移患者中顯示初步療效。研究納入91例基線有腦轉移的患者，整體ORR為61.5%(95%CI:50.8%～71.6%)，但顱內療效數據未知。

另一個第三代EGFR-TKI奧希替尼，其對比吉非替尼或厄洛替尼（對照組）一線治療EGFR突變陽性NSCLC的FLAURA研究中，在22例EGFR突變陽性腦轉移可評估人群中，經確認的顱內ORR為77%；未經確認的顱內ORR為91%，顱內 DCR為95%（與對照組顱內DCR 85%比較，無統(tǒng)計學差異），中位DOR為15.2個月（小于對照組的18.7個月）。FLAURA研究OS數據將在2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上報道。

不同EGFR-TKI藥物臨床前研究數據匯總

*Kpuu: 指組織(腦)中非結合藥物濃度除以血漿中非結合藥物濃度的比值

EGFR-TKI藥物治療EGFR突變陽性肺癌腦轉移研究數據

*與吉非替尼或厄洛替尼對照組比較，P值無統(tǒng)計學差異

于雁教授：AZD3759是第一個專門為腦轉移設計的可以穿透血腦屏障的口服可逆強效EGFR-TKI藥物，主要作用位點是EGFR L858R和Exon 19 Del突變，AZD3759血腦屏障通透率可達100%，并且不是血腦屏障外排蛋白P-糖蛋白(P-gp)及乳腺癌耐藥蛋白(BRCP)的底物。2014年11月至2016年9月，AZD3759開展了針對EGFR突變陽性NSCLC伴CNS轉移人群的Ⅰ期臨床BLOOM 研究，采用改良的RECIST1.1標準分別評估顱內外療效和整體療效。研究入組67例患者，結果顯示，AZD3759在人體中同樣具有較高的血腦滲透性。

在BLOOM研究劑量擴展階段，未經EGFR-TKI治療的腦轉移隊列AZD3759 200mg BID劑量組，納入14例CNS可評估的腦轉移患者，經確認的顱內ORR高達86%（12/14例），DCR達93%（13/14例），1例（7%）患者顱內病灶完全緩解（CR），11例(79%)患者顱內病灶部分緩解（PR），整體人群ORR達64%（9/14例），DCR高達93%（13/14例）。14例患者中有1例因在第一次影像學評估之前退出研究而療效不可判定，在13例可判定療效人群中，AZD3759顱內ORR高達92%（12/13例），DCR高達100%（13/13例），是目前顱內有效率和疾病控制率最高的EGFR-TKI。

肺癌腦膜轉移患者生存期非常短且難治，在BLOOM研究劑量擴展階段，納入18例EGFR-TKI經治的腦膜轉移患者，接受AZD3759 200mg BID和300mg BID治療，經確認的ORR達28%，DCR達78%。AZD3759常見不良反應類型為皮膚與胃腸道反應，與其他已上市EGFR-TKI藥物的常見不良反應類型一致，整個研究過程中，未觀察到藥物相關中樞神經系統(tǒng)的毒性。

血漿藥物濃度與腦脊液藥物濃度相關性分析

AZD3759治療NSCLC腦轉移患者的療效

ORR: objective response rate, DCR: disease control rate, CR: complete response, PR: partial response, SD: stable disease, PD: progressive disease。*患者在第一次影像學評估之前退出研究或死亡

于雁教授：AZD3759-003研究旨在評估AZD3759作為一線治療與EGFR-TKI標準治療（厄洛替尼/吉非替尼）相比，在EGFR突變陽性的晚期NSCLC伴CNS轉移患者中的有效性和安全性。主要研究終點為BICR評估的PFS。中國的研究中心指定吉非替尼作為唯一的研究治療對照藥，其他國家的研究中心將指定厄洛替尼或者吉非替尼作為對照藥。我們醫(yī)院作為參研單位，在應用AZD3759的患者中，作為研究者我們觀察到AZD3759顱內緩解起效快，用藥后多數患者不良反應主要為皮疹、腹瀉及轉氨酶升高，且均可控。

AZD3759作為第一個專門作用于EGFR突變陽性非小細胞肺癌伴CNS轉移患者的EGFR-TKI藥物，臨床前研究和初步臨床研究均顯示出卓越的療效，為EGFR突變陽性NSCLC合并CNS轉移患者的治療帶來希望的曙光。