這些年來

在過去的50年中，人們對(duì)膿毒癥的基礎(chǔ)、各種表現(xiàn)和最佳治療方法的認(rèn)識(shí)不斷加深。接下來的50年時(shí)間從肺動(dòng)脈導(dǎo)管（PAC）開始，到2019年冠狀病毒?。–OVID-19）大流行結(jié)束（圖1）。

1970年-1974年：引進(jìn)了用于床邊測(cè)量心輸出量和心內(nèi)壓的PAC導(dǎo)管，并應(yīng)用于描述感染性休克的血流動(dòng)力學(xué)特征。ICU中心靜脈導(dǎo)管感染的發(fā)生率和臨床影響已得到確認(rèn)。通過使用鱟試驗(yàn)確定革蘭氏陰性菌血癥、內(nèi)毒素血癥和膿毒癥表現(xiàn)之間的聯(lián)系。

1975年-1979年：在ICU推廣了間接量熱法和氮平衡法，以研究膿毒癥和全腸外營(yíng)養(yǎng)的代謝反應(yīng)。出現(xiàn)了膿毒癥的動(dòng)物模型。

1980-1984年：感染性休克患者出現(xiàn)了嚴(yán)重但可逆的心肌抑制。外毒素是導(dǎo)致中毒性休克綜合征的原因之一，與衛(wèi)生棉條使用和金黃色葡萄球菌有關(guān)。

1985-1989年：大劑量甲基強(qiáng)的松龍未能降低嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的死亡率。“膿毒癥綜合征”一詞是用來表示感染引起的器官功能障礙。危重病多發(fā)性神經(jīng)病被確認(rèn)。

1990-1994 年：共識(shí)會(huì)議發(fā)布了膿毒癥的第一個(gè)定義。抗介質(zhì)療法在膿毒癥動(dòng)物模型中顯示出前景，一項(xiàng)抗內(nèi)毒素療法研究發(fā)現(xiàn)該療法有效。一氧化氮被命名為“年度分子”，因?yàn)槠湓谀摱景Y病理生理學(xué)中的作用不斷得到闡明。

1995年-1999年：序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分和多器官功能障礙評(píng)分成為量化膿毒癥中器官功能障礙嚴(yán)重程度的評(píng)分表。創(chuàng)新性膿毒癥療法的大型臨床試驗(yàn)沒有成功。

2000年-2004：一項(xiàng)單中心研究表明，早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）可改善膿毒癥誘導(dǎo)的組織灌注不足的預(yù)后。關(guān)于嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克管理的拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)（SSC）指南已發(fā)表。報(bào)道稱重組人活化蛋白C（rhAPC）可降低嚴(yán)重膿毒癥的死亡率。氫化可的松和氟氫可的松替代療法被發(fā)現(xiàn)可降低伴有相對(duì)腎上腺功能不全的感染性休克患者的死亡率和血管升壓藥的使用時(shí)間。介紹了第一批用于早期發(fā)現(xiàn)和治療嚴(yán)重膿毒癥的SSC膿毒癥Bundle療法。

2005 年- 2009 年：對(duì)感染性休克患者給予適當(dāng)抗生素的時(shí)間每延遲一小時(shí)都與死亡率增加有關(guān)。第二項(xiàng)對(duì)不太嚴(yán)重的膿毒性休克患者進(jìn)行應(yīng)激劑量皮質(zhì)類固醇的隨機(jī)試驗(yàn)未能驗(yàn)證與替代療法相關(guān)的死亡率降低。

2010-2014：EGDT 與常規(guī)治療在早期感染性休克中的兩項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)顯示結(jié)果沒有差異。一項(xiàng)在膿毒性休克患者中使用 rhAPC 的后續(xù)試驗(yàn)未能降低 28 天或 90 天的死亡率。

2015年至2020年，第三次共識(shí)會(huì)議公布了膿毒癥和膿毒癥休克的修訂定義，并建議取消“嚴(yán)重膿毒癥”一詞。兩項(xiàng)大型多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)支持應(yīng)激劑量類固醇對(duì)持續(xù)需要中至高劑量血管升壓藥的感染性休克患者的益處。17500名患者參加的PI計(jì)劃 （SSC國(guó)際表現(xiàn)改善計(jì)劃）證明了膿毒癥Bundle療法的依從性與死亡率之間的關(guān)聯(lián)。世界衛(wèi)生組織（WHO）的一項(xiàng)決議承認(rèn)膿毒癥是全球衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)。COVID-19大流行成為ICU護(hù)理的最高優(yōu)先事項(xiàng)。

流行病學(xué)和社會(huì)影響

膿毒癥仍然是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生威脅。它是美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)受益人中最昂貴的健康狀況，也是ICU的主要死亡原因。膿毒癥給國(guó)家和個(gè)人帶來了全球性的負(fù)擔(dān)。在許多已發(fā)表的報(bào)告中，對(duì)膿毒癥患病率的估計(jì)差異很大，最近報(bào)告為每10萬人年535例，并且呈上升趨勢(shì)。一項(xiàng)使用新型電子健康記錄（EHR）的美國(guó)研究膿毒癥的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告了5年內(nèi)與膿毒癥相關(guān)的住院發(fā)病率為6%。盡管享受醫(yī)療保險(xiǎn)的老齡化人口增長(zhǎng)速度是整個(gè)國(guó)家的 4.5 倍以上，但該研究并未發(fā)現(xiàn)膿毒癥癥的患病率增加，而且與幾乎所有其他研究相比該研究也沒有證明膿毒癥導(dǎo)致的死亡率降。在美國(guó)和世界范圍內(nèi)，準(zhǔn)確確定膿毒癥的患病率（和死亡率）的主要挑戰(zhàn)是用于量化膿毒癥患者分母的各種方法。文獻(xiàn)中至少使用了六個(gè)膿毒癥的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)來識(shí)別患者。跟蹤減少全球膿毒癥負(fù)擔(dān)的進(jìn)展將需要一致的發(fā)病率和死亡率報(bào)告，該領(lǐng)域尚未確定一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的結(jié)論以及廣泛接受的準(zhǔn)確識(shí)別膿毒癥的方法。與EHR的研究數(shù)據(jù)相比，膿毒癥的患病率是否應(yīng)從基于聲稱的集中數(shù)據(jù)管理中得出存在重大爭(zhēng)議。最近公布的數(shù)據(jù)表明，在有此類記錄的國(guó)家，使用EHR標(biāo)準(zhǔn)可能可以識(shí)別膿毒癥患者，但解釋上仍存在挑戰(zhàn)。

分子生物學(xué)和病理生理學(xué)

90 年代初出現(xiàn)的傳統(tǒng)思想認(rèn)為，膿毒癥引起的器官功能障礙是由毒素產(chǎn)生的促炎癥反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的，例如TNF、IL-6、IL-1、IL-8。（如下所述隨后添加了一個(gè)相互交織的促凝血反應(yīng)）。該理論的預(yù)測(cè)邏輯延伸是，直接干預(yù)阻止被認(rèn)為導(dǎo)致這種器官功能障礙的毒素和介質(zhì)將導(dǎo)致發(fā)病率降低和生存率提高，但是這些預(yù)測(cè)的結(jié)果沒有發(fā)生。在當(dāng)代文獻(xiàn)中，經(jīng)常描述在膿毒癥中可能觀察到的非常高水平的促炎細(xì)胞因子狀態(tài)，即所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴。這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。最適合細(xì)胞因子風(fēng)暴特征的兩種情況是噬血細(xì)胞綜合征、噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥和巨噬細(xì)胞活化綜合征。還應(yīng)該注意的是，大手術(shù)可能會(huì)產(chǎn)生與膿毒癥相似的細(xì)胞因子反應(yīng)。

許多研究人員一直致力于下調(diào)最初的促炎癥階段，但沒有成功。雖然包括早期抗生素在內(nèi)的改進(jìn)臨床管理措施已導(dǎo)致大多數(shù)患者在疾病早期存活，但晚期死亡率仍然很高。大多數(shù)在醫(yī)院死亡的膿毒癥患者一般在發(fā)病5天后死亡，并且經(jīng)常發(fā)現(xiàn)繼發(fā)感染。這些觀察結(jié)果導(dǎo)致了一個(gè)假設(shè)，即促炎和抗炎細(xì)胞因子的持續(xù)存在（無法實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡）導(dǎo)致免疫抑制。

近年來，描述膿毒癥病理生理學(xué)的主流觀念得到了更新。首先，宿主對(duì)感染的失調(diào)反應(yīng)不再被描述為僅僅是促炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)在已知伴隨炎癥階段的是抗炎反應(yīng)，其出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度與促炎癥反應(yīng)一樣可變。有趣的是，Bone于1996年首次描述了這種“抗炎反應(yīng)”， Bone 是 1991 年召開并于 1992 年發(fā)表的關(guān)于敗血癥定義的第一次共識(shí)會(huì)議的主席，這個(gè)觀點(diǎn)沉寂了十多年。最近，人們重新對(duì)抗炎反應(yīng)產(chǎn)生了興趣，認(rèn)為它可能會(huì)導(dǎo)致不良結(jié)果，并成為潛在的治療靶點(diǎn)。促炎因子和抗炎因子（分別通過先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)介導(dǎo)）的結(jié)合，以及患者特異性變量，如遺傳和健康狀況，可導(dǎo)致不同膿毒癥患者在任何階段產(chǎn)生異質(zhì)性免疫反應(yīng)。宿主的免疫反應(yīng)似乎在不斷進(jìn)化。此外，抗炎反應(yīng)不一定在促炎反應(yīng)后發(fā)生，可能同時(shí)出現(xiàn)。對(duì)感染反應(yīng)的病理生理學(xué)的進(jìn)一步理解導(dǎo)致了對(duì)新治療藥物的探索。在大型多中心試驗(yàn)未能找到能夠抑制促炎反應(yīng)的“一刀切”免疫調(diào)節(jié)劑后，研究人員現(xiàn)在正在檢查在免疫抑制階段刺激患者免疫系統(tǒng)的藥物。已經(jīng)確定了幾個(gè)預(yù)示這一階段疾病的生物標(biāo)記物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）及其程序性死亡配體1（PD-L1），作為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)器發(fā)揮作用，是T細(xì)胞發(fā)育的自然組成部分。PD-1/PD-L1誘導(dǎo)T細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯、增殖抑制和細(xì)胞因子釋放減少。膿毒癥患者單核細(xì)胞PD-L1表達(dá)與死亡率相關(guān)。研究已經(jīng)確定了其他免疫抑制標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)，如淋巴細(xì)胞減少、IL-7升高、干擾素-γ和死亡率之間的關(guān)系。

膿毒癥病理生理學(xué)的另一個(gè)重要方面是凝血血失調(diào)以及促炎和促凝途徑之間的相互作用。這種相互作用的關(guān)鍵是從被破壞的內(nèi)皮（除了單核細(xì)胞和多形核細(xì)胞）釋放組織因子。

現(xiàn)在人們也認(rèn)識(shí)到，膿毒癥的失調(diào)具有相當(dāng)?shù)膹?fù)雜性，而這一點(diǎn)最初并未得到重視。這包括炎癥的神經(jīng)控制失調(diào)、體溫調(diào)節(jié)和覺醒、線粒體功能障礙和糖酵解的改變。在很大比例的患者中，神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的預(yù)示是初期皮質(zhì)醇和血管加壓素升高，隨后在很大比例的患者中兩者又相對(duì)不足。這種模式需要考慮膿毒癥病理生物學(xué)的理解和指導(dǎo)治療決策。

無論膿毒癥中器官功能障礙背后的實(shí)際驅(qū)動(dòng)力如何，到目前為止，我們的理解取決于存在和增加的介質(zhì)的關(guān)聯(lián)性。目前缺乏針對(duì)細(xì)胞因子反應(yīng)的具體干預(yù)措施，這些干預(yù)措施顯示出支持因果關(guān)系結(jié)果的改善。最近對(duì)膿毒癥表型的鑒定表明，膿毒癥的病理生理學(xué)并不一致，免疫、心血管、內(nèi)分泌甚至微生物組學(xué)特征的變化可能會(huì)影響疾病的進(jìn)程和對(duì)治療的反應(yīng)。膿毒癥表型的鑒定可能對(duì)膿毒癥未來臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)具有重要意義。

膿毒癥可由細(xì)菌、真菌或病毒感染引發(fā)。重癥和危重癥 COVID-19 患者符合既定的膿毒癥臨床標(biāo)準(zhǔn)，并且 COVID-19 的器官功能障礙似乎與其他病原體引起的膿毒癥引起的器官功能障礙相同。正如預(yù)期的那樣，一些嚴(yán)重的 COVID-19 患者患有多器官功能障礙，包括急性呼吸窘迫綜合征、分布性休克、急性腎損傷、凝血異常、腦和胃腸道功能障礙，代表了膿毒癥引起的病理生理學(xué)范疇。因此，正如預(yù)期的那樣，重癥 COVID-19 患者的臨床表現(xiàn)與其他病原體引起的膿毒癥無法區(qū)分。公眾、許多醫(yī)護(hù)人員、研究人員和政策制定者并未廣泛將 COVID-19 視為病毒性膿毒癥，這反映了對(duì)膿毒癥診斷的了解程度有多差。COVID-19 患者肺功能障礙占主導(dǎo)地位，并且不清楚是否在任何個(gè)體患者中這種肺功能障礙是由病毒直接損傷引起的、還是對(duì)對(duì)感染的不同步免疫反應(yīng)引起的，甚或兩者的某種組合引起的，這進(jìn)一步混淆了這個(gè)問題。

膿毒癥定義

1989年，Bone等人引入了“膿毒癥”的概念，其特征為感染、體溫過低或體溫過高、心動(dòng)過速、呼吸急促和低灌注引起的終末器官功能障礙。對(duì)膿毒癥定義標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)，最開始發(fā)表于1992年和2003年(1991年和2001年舉行的會(huì)議)，并將“膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克”確定為疾病譜的關(guān)鍵分層?！澳摱景Y”最初被定義為存在疑似或證實(shí)感染的、符合全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS) 四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的至少兩項(xiàng)(呼吸急促、心動(dòng)過速、體溫過高或過低、白細(xì)胞增多或白細(xì)胞減少)?！皣?yán)重膿毒癥”指符合膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)，并且出現(xiàn)器官功能障礙的患者?！澳摱景Y休克'被定義為急性循環(huán)衰竭，其特征是在其他原因無法解釋的充分液體復(fù)蘇后持續(xù)動(dòng)脈低血壓。經(jīng)典Venn圖來自1991年的共識(shí)會(huì)議(圖2)。

2001年修訂了共識(shí)，增加了1991年定義膿毒癥的全身表現(xiàn)，并提醒臨床醫(yī)生將膿毒癥視為一種診斷。此次更新增加了臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室異常和體格檢查結(jié)果作為可能的膿毒癥標(biāo)志物。特意使用“一些”一詞，而不是確定膿毒癥診斷所需的特定數(shù)量的發(fā)現(xiàn)，以表彰臨床醫(yī)生的診斷專業(yè)知識(shí)，以檢測(cè)與疾病相關(guān)的多變且細(xì)微的變化。曾考慮為研究注冊(cè)目的引入簡(jiǎn)明檢查表，但為利于臨床醫(yī)生判斷以確定 2001 年共識(shí)定義指定的更新參數(shù)而推遲了。這種判斷尊重實(shí)際臨床情況的同時(shí)，限制了定義的標(biāo)準(zhǔn)化。除了器官功能障礙或組織灌注不足之外，膿毒癥的大多數(shù)臨床試驗(yàn)繼續(xù)使用SIRS標(biāo)準(zhǔn)作為研究招募的基礎(chǔ)。

2014年，美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM)歐洲重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)召集了一個(gè)膿毒癥專家小組，重新定義了膿毒癥。這些專家的調(diào)查結(jié)果和結(jié)論以及描述數(shù)據(jù)定義于2016年發(fā)布。該委員會(huì)的目的是完善定義和制定臨床標(biāo)準(zhǔn)，以預(yù)測(cè)不良結(jié)局，包括ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡。眾所周知，“SEPSIS-3”的定義有顯著的變化。膿毒癥被定義為由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的器官功能障礙；急性感染后序貫性器官功能衰竭(SOFA)評(píng)分>2分被定義為器官功能障礙。重要的是，建議將膿毒癥進(jìn)展的三個(gè)階段改為感染、膿毒癥和膿毒性休克，從而去除“嚴(yán)重膿毒癥'一詞。有炎癥反應(yīng)的體征和癥狀，沒有器官功能障礙的簡(jiǎn)單感染，以前定義為膿毒癥，被改為“感染”?！澳摱景Y”被重新定義為有器官功能障礙證據(jù)的感染，基于多個(gè)大型數(shù)據(jù)庫的回歸分析，“膿毒癥休克”將被定義為感染、低血壓(MAP<65mmHg或SBP<90mmHg)、血管加壓藥依賴和乳酸值大于2mmol的患者。這些變化的部分原因是從業(yè)者通常使用“膿毒癥”一詞來指病情惡化的感染和器官功能障礙患者，這些患者在常規(guī)引用“膿毒癥”和“嚴(yán)重膿毒癥”時(shí)會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知失調(diào)。

將2001年共識(shí)會(huì)議的臨床標(biāo)準(zhǔn)納入預(yù)測(cè)模型后，在多個(gè)大型EHR數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了測(cè)試，得出了一個(gè)新的結(jié)論，快速SOFA(qSOFA) 可以預(yù)測(cè)已知或疑似感染而使用抗生素的患者的ICU滯留時(shí)間和死亡率。qSOFA評(píng)分為意識(shí)改變(格拉斯哥昏迷評(píng)分<15)、收縮壓小于或等于100mm Hg，呼吸頻率大于或等于22/min。qSOFA≥2分與住院死亡率的顯著增加有關(guān)。對(duì)于接受ICU治療的患者，傳統(tǒng)的 SOFA評(píng)分比qSOFA更能預(yù)測(cè)ICU的住院時(shí)間和死亡率。據(jù)報(bào)道，感染引起的器官功能障礙的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之間有92%的重疊，即Sepsis-2“嚴(yán)重膿毒癥”和 Sepsis-3“膿毒癥'具有相似死亡率的。然而，在同一項(xiàng)研究中，與膿毒癥休克的Sepsis-2標(biāo)準(zhǔn)相比，Sepsis-3標(biāo)準(zhǔn)與死亡率增加相關(guān)。后者死亡率差異可能反映了在Sepsis-3標(biāo)準(zhǔn)中加入了乳酸升高。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者同時(shí)滿足膿毒癥的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，與單獨(dú)使用任一組標(biāo)準(zhǔn)相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，這表明在同一模型中同時(shí)包含SIRS標(biāo)準(zhǔn)和SOFA標(biāo)準(zhǔn)可以提高對(duì)死亡率的區(qū)分Sepsis。盡管文獻(xiàn)并不統(tǒng)一，但我們認(rèn)為，絕大多數(shù)證據(jù)支持基于 Sepsis-2和基于Sepsis-3的膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)代表了不同的患者群體。

盡管得到了30個(gè)國(guó)際重癥監(jiān)護(hù)協(xié)會(huì)的支持，但提議的Sepsis-3定義在發(fā)表后引起了相當(dāng)大的爭(zhēng)議。Sepsis-3的優(yōu)勢(shì)包括使臨床醫(yī)生傾向于使用術(shù)語“膿毒癥”來指代器官衰竭惡化的患者、采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的評(píng)分來預(yù)測(cè)臨床惡化以及建立基于證據(jù)的膿毒性休克定義死亡率較高的膿毒癥患者。Sepsis-3定義的一個(gè)缺點(diǎn)包括與國(guó)際疾病分類第10次修訂版代碼不兼容，后者僅識(shí)別Sepsis-2術(shù)語，尤其是在美國(guó)產(chǎn)生了索賠支付問題。Sepsis-3標(biāo)準(zhǔn)也使醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)SEP-1倡議正在進(jìn)行的膿毒癥復(fù)雜化。這些程序使用1991/2001定義(標(biāo)準(zhǔn))來識(shí)別膿毒癥。最后，在發(fā)展中國(guó)家，qSOFA評(píng)分大于或等于2對(duì)于預(yù)測(cè)疑似感染患者的死亡敏感性較低。

早期膿毒癥診斷

自1984年第一個(gè)關(guān)于在感染性休克中使用大劑量類固醇的大型隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)發(fā)表以來，感染引起的器官功能障礙的鑒定基本仍然在臨床試驗(yàn)登記標(biāo)準(zhǔn)有效性中有作用。然而，21世紀(jì)后，人們?cè)絹碓揭庾R(shí)到膿毒癥對(duì)社會(huì)健康的巨大影響，并且出了出版物用來提倡早期診斷和促進(jìn)治療膿毒癥更好的結(jié)果。為了解決這些問題，開發(fā)了手動(dòng)和電子篩查工具來及時(shí)識(shí)別急診科( ED)和醫(yī)院住院病房中感染引起的器官功能障礙的患者。已經(jīng)研究了使用SIRS標(biāo)準(zhǔn)、qSOFA、國(guó)家早期預(yù)警評(píng)分、修改后的預(yù)警評(píng)分以及最近的機(jī)器學(xué)習(xí)的篩選工具，提醒臨床醫(yī)生存在感染引起的器官功能障礙。SIRS標(biāo)準(zhǔn)通常被認(rèn)為過于敏感，而qSOFA被認(rèn)為不夠敏感。

20世紀(jì)80年代末，從識(shí)別腫瘤壞死因子α、IL-1和IL-6等細(xì)胞因子/趨化因子生物標(biāo)記物開始，宿主對(duì)微生物毒素的炎癥反應(yīng)得到了更好的理解。到2010年，已有近180種與膿毒癥相關(guān)的生物標(biāo)志物被篩選出來。研究者最初希望能有一個(gè)單獨(dú)的生物標(biāo)志物(或一組)來診斷膿毒癥或預(yù)測(cè)膿毒病不良結(jié)局，但對(duì)已知生物標(biāo)志物的敏感性和特異性的擔(dān)憂限制了它們?cè)谶@方面的應(yīng)用。

在20世紀(jì)80年代和90年代，急性期C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原出現(xiàn)作為標(biāo)志物，以協(xié)助識(shí)別患者的細(xì)菌感染。這些蛋白具有敏感性和特異性，可單獨(dú)作為使用或不使用抗生素治療可疑膿毒癥患者的經(jīng)驗(yàn)性決策工具。

圖1    膿毒癥關(guān)鍵事件時(shí)間線：1970年至2020年。ABMS=美國(guó)醫(yī)學(xué)?？莆瘑T會(huì)，COVID-19：2019年冠狀病毒病，CVC：中心靜脈導(dǎo)管，EGDT：早期目標(biāo)導(dǎo)向治療，MODS：多器官功能障礙評(píng)分，PAC：肺動(dòng)脈導(dǎo)管，RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，rhAPC：重組人活化蛋白C，SOFA：序貫器官衰竭評(píng)估，SSC：拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)，TPN：全腸外營(yíng)養(yǎng)，WHO：世界衛(wèi)生組織。

乳酸、氧輸送和氧消耗

1970年，Weil和Afifi（101）發(fā)表了一份關(guān)于142名休克（包括膿毒癥）患者的報(bào)告，發(fā)現(xiàn)乳酸水平增加和死亡率增加之間的聯(lián)系。由于PAC于1970年首次用于床邊使用，并被整合到臨床研究中，研究人員測(cè)量了氧輸送、氧攝取和各種其他氧氣衍生變量，作為休克嚴(yán)重程度的標(biāo)志。臨床醫(yī)生使用這些變量來設(shè)置參數(shù)并確定治療目標(biāo)。研究將氧輸送的增加與氧消耗的增加聯(lián)系起來，即所謂的供氧量取決于耗氧量。術(shù)語'氧債'是為了描述這種依賴而創(chuàng)造的，這種依賴性經(jīng)常與乳酸值的升高聯(lián)系在一起。其他人提醒到心輸出量是計(jì)算氧輸送和氧耗的共同變量，可能完全解釋了明顯的相關(guān)性。調(diào)查人員確定了一個(gè)關(guān)鍵的氧輸送節(jié)點(diǎn)，在之下氧耗減少，在之上氧耗保持恒定，即氧輸送/氧消耗曲線的拐點(diǎn)。之后，少數(shù)單中心研究認(rèn)為，將氧輸送提高到超常值對(duì)膿毒性休克是有益的。

這些研究之后進(jìn)行了兩次大型多中心隨機(jī)試驗(yàn)，沒有證明超常氧輸送的好處，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與死亡率增加有關(guān)。1996年的一項(xiàng)觀察性研究通過傾向評(píng)分對(duì)大型心臟數(shù)據(jù)庫中的患者進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，PAC的使用與30天死亡率增加之間存在關(guān)聯(lián)，加速了在過去十年中開始出現(xiàn)的對(duì)于PAC的擔(dān)憂。在2000年至2005年期間，在公布的更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，未能在各ICU人群中顯示PAC的好處之后，PAC的使用繼續(xù)穩(wěn)步下降，今天它很少用于膿毒性休克的評(píng)價(jià)和治療，并更少的用于評(píng)估流量和心內(nèi)壓力。2001年，在PAC使用已經(jīng)下降的時(shí)候，Rivers等人介紹了'EGDT'，這是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究。在這個(gè)單中心研究中，急診中患有嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克的患者，具有組織低灌注（收縮壓 ≤ 90 mmHg 或乳酸≥ 4 mmol/L）的，采用包括植入中心靜脈導(dǎo)管在內(nèi)的方案化復(fù)蘇方法顯著提高了生存率。EGDT 通過增加氧輸送，使CVP、MAP、和Scvo2達(dá)到正常值。EGDT試驗(yàn)與早期增加氧供失敗試驗(yàn)之間的關(guān)鍵區(qū)別在于早期在急診科中的處理，而不是在進(jìn)入ICU后的后期研究。雖然反復(fù)的乳酸評(píng)估不是EGDT的一部分，但其他研究人員發(fā)現(xiàn)，較高的乳酸與不良結(jié)果有關(guān)，而乳酸清除的增加與結(jié)果改善有關(guān)。在膿毒性休克患者中，清除基線升高乳酸水平的10%與實(shí)現(xiàn)Scvo2正?；冉档土俗≡核劳雎?。在膿毒癥PI項(xiàng)目早期版本中，EGDT得到了 SSC 的認(rèn)可，并最終得到了國(guó)家質(zhì)量論壇 （NQF） 的認(rèn)可。在 2014 年和 2015 年，三個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將 EGDT（有CVP 和 Scvo2 治療目標(biāo)）與常規(guī)治療（無 CVP、Scvo2、目標(biāo)和無中心靜脈導(dǎo)管）進(jìn)行比較，表明常規(guī)治療與 EGDT治療效果無差別。CVP 和 Scvo2 的目標(biāo)隨后從 NQF 質(zhì)量測(cè)量中刪除，該指標(biāo)將成為 CMS 認(rèn)可的第一個(gè)美國(guó)國(guó)家膿毒癥質(zhì)量措施SEP-1。SEP-1 于 2015 年獲得批準(zhǔn)，強(qiáng)制要求報(bào)告醫(yī)院層面對(duì)循證敗血癥治療的依從性。SEP-1的一個(gè)要素包括評(píng)估患者的乳酸水平，如果乳酸水平升高大于或等于4 mmol/L，則需要在液體注射后重新評(píng)估組織灌注和血管內(nèi)容量狀態(tài)。膿毒性休克的乳酸升高的病理生理機(jī)制仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于組織而言，雖然最初被認(rèn)為與氧利用率降低時(shí)的無氧糖酵解一樣簡(jiǎn)單，但乳酸升高的病因現(xiàn)在被認(rèn)為要復(fù)雜得多?？赡艿臋C(jī)制包括生成過多、清除/利用率降低、對(duì)腎上腺治療的炎癥反應(yīng)以及無氧和有氧糖解；線粒體功能障礙以及內(nèi)源性和外源性兒茶酚胺也可能導(dǎo)致乳酸升高。在氧氣與營(yíng)養(yǎng)充足的情況下，一些癌細(xì)胞使用效率較低的能量生產(chǎn)途徑，通過乳酸鹽發(fā)酵優(yōu)先代謝葡萄糖，導(dǎo)致乳酸水平升高；最近，在激活的免疫細(xì)胞和懷疑膿毒血癥中也觀察到這種現(xiàn)象。這種快速糖酵解，與傳統(tǒng)的由氧氣驅(qū)動(dòng)的有氧糖酵解相比，可以向組織系統(tǒng)更快的提供能量。無可爭(zhēng)議的是，乳酸水平升高與死亡率明顯相關(guān)，乳酸水平下降與改善預(yù)后明顯相關(guān)。

膿毒癥管理

在過去的幾十年里，膿毒癥和膿毒性休克管理中出現(xiàn)了許多激烈的爭(zhēng)論。雖然有些問題已經(jīng)研究得很好，但有些問題需要更多的研究。

膿毒癥中最有趣的爭(zhēng)論之一是及時(shí)使用抗生素。多項(xiàng)研究表明，在膿毒癥和膿毒性休克患者中抗生素管理延遲導(dǎo)致死亡率增加。大多數(shù)采用Bundle療法（證據(jù)來源于膿毒癥療法的分組）的質(zhì)量改進(jìn)舉措都表明在管理抗生素方面，這些舉措符合規(guī)范，大多數(shù)采用膿毒癥捆綁療法（基于證據(jù)的膿毒癥治療分組）的質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃已證明高度遵守抗生素管理規(guī)范，而州、地區(qū)和國(guó)際計(jì)劃已證實(shí)更高程度遵守抗生素建議可提高生存率。作為平衡考慮，由于質(zhì)量措施要求對(duì)敗血癥或敗血性休克患者盡早使用抗生素，已發(fā)表的數(shù)據(jù)并未確定抗生素耐藥性或艱難梭菌感染率的增加。在這些項(xiàng)目實(shí)施期間，國(guó)家多重耐藥細(xì)菌感染和艱難梭菌感染率實(shí)際上有所下降。

盡管有這些令人信服的數(shù)據(jù)，還有一些沒有公開的證據(jù)表明遵守膿毒癥質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃（包括抗生素給藥要求）會(huì)造成危害，發(fā)表的文章表達(dá)了對(duì)可能最終不會(huì)感染的急診患者早期使用抗生素的擔(dān)憂。當(dāng)感染被排除時(shí)立即停止抗生素，我們同意這一點(diǎn)很重要（這是生理或?qū)嶒?yàn)確定）。

許多醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)和項(xiàng)目負(fù)責(zé)人倡導(dǎo)強(qiáng)有力的抗生素管理計(jì)劃，使沒有感染的患者盡快停用抗生素。盡管關(guān)于濫用抗生素的危險(xiǎn)性的評(píng)論作者旨在適當(dāng)?shù)亟鉀Q可能的危害，但在早期治療一直被證明可以降低敗血癥和敗血性休克死亡率的情況下，鼓勵(lì)延遲抗生素使用的評(píng)論令人擔(dān)憂。膿毒癥質(zhì)量改善措施的管理人員對(duì)此表示關(guān)注，對(duì)這些措施的一些指證重新進(jìn)行了修正。值得一提的是，當(dāng)最終證明沒有細(xì)菌感染時(shí)，對(duì)膿毒癥（一種與高死亡率相關(guān)的疾病）使用抗生素的風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)上呼吸道感染（死亡率風(fēng)險(xiǎn)最低的疾病，主要是病毒性疾?。┐罅渴褂每股叵啾认嘈我娊I。SSC 2020 膿毒癥和膿毒性休克診斷和管理指南推薦了一種新的兩層方法，根據(jù)膿毒癥的可能性和膿毒性休克的存在與否，在可能存在膿毒癥的情況下做出有關(guān)經(jīng)驗(yàn)性抗生素的決策。如果確診為膿毒癥或膿毒性休克，建議在 1 小時(shí)內(nèi)使用抗生素。在沒有休克的情況下，應(yīng)對(duì)感染性診斷和非感染性診斷進(jìn)行快速評(píng)估。如果感染仍然是可能的或可能的，在3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行抗生素治療，如果不太可能，則暫?？股夭⒗^續(xù)密切監(jiān)測(cè)。這種策略的有效性仍未得到研究。在最初的液體復(fù)蘇方面也存在著爭(zhēng)議，從歷史上看，這是膿毒癥和膿毒性休克早期管理的基石推薦。2020年SSC指南和美國(guó)SEP-1質(zhì)量管理建議，對(duì)于膿毒癥引起的組織低灌注或膿毒性休克患者，在前3小時(shí)內(nèi)至少靜脈滴注30mL/kg的晶體液體。SSC 指南不建議在沒有膿毒癥誘發(fā)的低血壓（如典型的低血壓早期表現(xiàn)和/或乳酸≥4 mmol/L)的情況下，對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行特定的晶體液體復(fù)蘇。幾項(xiàng)研究已經(jīng)完成，其中包括 20 至 30 mL/kg 晶體液的初始復(fù)蘇，并且已經(jīng)證明，當(dāng)兩個(gè)研究組都包括約 30 mL/kg 的初始復(fù)蘇時(shí)，方案化初始復(fù)蘇可降低死亡率或表現(xiàn)出非劣效性。需要并正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究（Crystalloid Liberal or Vasopressors Early Resuscitation in Sepsis [CLOVERS], NCT03434028）來確定膿毒癥和膿毒性休克的低血壓患者早期補(bǔ)液的最佳方法和用量。需要進(jìn)一步的研究和正在進(jìn)行中的試驗(yàn)(膿毒癥早期復(fù)蘇中的晶體或血管升壓藥[CLOVERS]  NCT 03434028)以確定在膿毒癥和膿毒性休克導(dǎo)致的低血壓患者中早期進(jìn)行液體管理的最佳途徑和數(shù)量。晶體已被推薦為復(fù)蘇的第一液體，這是最廣泛適用的。平衡晶體(乳酸林格氏液，醋酸林格，等離子體)與生理鹽水在復(fù)蘇過程中比較，可以改善的預(yù)后，包括降低死亡的聯(lián)合終點(diǎn)、惡化的腎功能和開始腎替代治療。

自從1963年第一個(gè)關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表以來，已經(jīng)有超過40個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步闡明是否以及何時(shí)對(duì)膿毒癥患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。文獻(xiàn)中出現(xiàn)了兩次大規(guī)模的試驗(yàn)，關(guān)于描述皮質(zhì)類固醇的使用和膿毒癥死亡率的數(shù)據(jù)互相矛盾，但兩項(xiàng)研究都顯示使用皮質(zhì)類固醇，可以縮短重癥監(jiān)護(hù)病房住院的時(shí)間。盡管關(guān)于應(yīng)用皮質(zhì)類固醇會(huì)增加膿毒性休克的死亡率的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)，大多數(shù)試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，皮質(zhì)類固醇應(yīng)用會(huì)縮短休克的持續(xù)時(shí)間。2020年SSC指南建議每天靜脈注射200mg皮質(zhì)類固醇治療在開始復(fù)蘇后后至少4小時(shí)持續(xù)進(jìn)行大于或等于0.25μg/kg/min的加壓素治療的成人膿毒性休克。

血管升壓藥是治療休克的重要藥物之一。血管加壓素的選擇分為第一線、第二線和第三線，這些年來已經(jīng)變得越來越清晰。在20世紀(jì)70年代中期，去甲腎上腺素被視為一種強(qiáng)大的血管升壓藥，但在如何使用方面經(jīng)驗(yàn)有限。當(dāng)時(shí)去甲腎上腺素（商標(biāo)是Levophed）經(jīng)常被實(shí)習(xí)生稱為“讓他們死”，因?yàn)樗皇且痪€選擇（通常是多巴胺），當(dāng)它最終被添加時(shí)，從預(yù)后的角度來看，患者通常已經(jīng)命懸一線。隨著使用的熟悉和更多研究的發(fā)表，去甲腎上腺素慢慢地與多巴胺一起成為感染性休克的首選，這是2004年和2008年SSC指南中推薦的。

2010年發(fā)表的一項(xiàng)大型隨機(jī)臨床研究表明，與多巴胺相比，去甲腎上腺素與更低的死亡率和更低的心律失常風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此，去甲腎上腺素現(xiàn)在是膿毒性休克的一線血管活性藥物(2012、2016和2020年SSC指南)。如果去甲腎上腺素不能使MAP達(dá)到目標(biāo)，低劑量血管加壓素和腎上腺素是合理的二線藥物。多巴胺和去氧腎上腺素不再被推薦用于經(jīng)驗(yàn)性治療，而是保留用于特定的感染性休克患者的竇性心動(dòng)過緩（多巴胺）和嚴(yán)重的快速性心律失?；蚍浅８叩男呐K指數(shù)/非常低的全身血管阻力情況（去氧腎上腺素）。血管緊張素II是一種內(nèi)源性血管收縮劑，最近被批準(zhǔn)用于治療分布性休克，包括感染性休克。在一個(gè)在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)納入標(biāo)準(zhǔn)限制為低心排狀態(tài)的患者時(shí)，它可以升高血壓，似乎是安全的，這需要進(jìn)一步的研究來闡明它作為抗利尿激素在膿毒癥治療中的作用。抗利尿激素起始的最佳時(shí)機(jī)尚不清楚;然而，血管加壓治療的早期啟動(dòng)可能導(dǎo)致更快的目標(biāo)MAP的實(shí)現(xiàn)，從而促進(jìn)組織灌注。早期應(yīng)用血管加壓藥也可能減少輸液量，這可以改善潛在的液體過負(fù)荷。

最初人們對(duì)成功阻斷或中和膿毒癥毒素和介導(dǎo)途徑的潛力有極大的熱情。兩項(xiàng)“當(dāng)時(shí)認(rèn)為規(guī)模較大”的膿毒癥創(chuàng)新治療隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)最初作為陽性試驗(yàn)發(fā)表，這兩項(xiàng)試驗(yàn)都對(duì)成功阻斷膿毒癥的促炎或促凝途徑產(chǎn)生了熱情，然而在這兩種情況下的驗(yàn)證性試驗(yàn)都未能證實(shí)療效。盡管超過50個(gè)大型國(guó)際隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了有希望的免疫調(diào)節(jié)劑，在動(dòng)物模型中有明顯的益處，但這些試驗(yàn)的結(jié)論都是陰性的(無論是初始試驗(yàn)還是驗(yàn)證試驗(yàn))。表1顯示了在臨床試驗(yàn)中廣泛失敗的生物反應(yīng)修飾劑。這些試驗(yàn)的失敗可能與膿毒癥和膿毒癥休克患者的異質(zhì)性、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷、可能導(dǎo)致膿毒癥的多種途徑以及膿毒癥病理生理學(xué)的復(fù)雜性有關(guān)。動(dòng)物研究中有益結(jié)果與臨床試驗(yàn)陰性結(jié)果的不一致可能是由于膿毒癥臟器損害之前或動(dòng)物模型不足(例如，在小鼠模型中，免疫記憶的缺失)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行干預(yù)。克服這些這些挑戰(zhàn)將促進(jìn)向精準(zhǔn)醫(yī)療的過渡，并使成功的靶向免疫調(diào)節(jié)療法成為可能。

SSC成立于2002年，為臨床醫(yī)生提供膿毒癥和膿毒性休克管理指南，以減少這種高死亡率疾病所帶來的負(fù)擔(dān)。在當(dāng)前的2020年指南中，該指南已經(jīng)發(fā)布了5個(gè)版本。SSC PI項(xiàng)目于2004年指南第一版出版后啟動(dòng)。PI項(xiàng)目以“膿毒癥Bundle”為特色，與SSC指南一樣，經(jīng)過多次迭代，并從循證SSC指南中選擇了一些干預(yù)措施。研究表明，膿毒癥患者依從性的增加與生存率的提高相關(guān)。SSC指南建議醫(yī)院有一個(gè)PI程序來篩查患者可能的潛在膿毒癥。

2018年特別更新的 scc 準(zhǔn)則描述了“1小時(shí)Bundle”。這個(gè)新的Bundle補(bǔ)液策略反映了迅速治療膿毒癥和膿毒性休克病人的緊迫性?！?小時(shí)”Bundle要求醫(yī)護(hù)人員在診斷膿毒癥后的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)，啟動(dòng)最重要的3小時(shí)和6小時(shí)治療要素，但不一定要完成。需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估1小時(shí)Bundle實(shí)施的可行性和有效性。

無壁壘診斷和治療

膿毒癥的治療貫穿整個(gè)過程ー從院前環(huán)境到急性期后管理。大多數(shù)膿毒癥患者最初發(fā)病于急診室 ，50% 接受過緊急醫(yī)療服務(wù)。在2000年代早期，到達(dá)急診室的方式成為了一個(gè)有興趣的研究領(lǐng)域，在2011-2015年，院前膿毒癥的識(shí)別和治療成為膿毒癥管理的重點(diǎn)。

2005年，ssc 開始了第三階段的工作(第一階段是巴塞羅那宣言，承諾降低膿毒癥死亡率，第二階段是制定膿毒癥指南)。第三階段的重點(diǎn)是全球醫(yī)院的PI，具體重點(diǎn)是ICU、急診科和病房的管理質(zhì)量。在這個(gè)早期工作中，大多數(shù)醫(yī)院使用紙質(zhì)圖表來篩選膿毒癥，并記錄任何干預(yù)措施。護(hù)士被確定為第一線篩選可能是膿毒癥的病人并啟動(dòng)早期支持治療。

2010年，III期SSC PI計(jì)劃的結(jié)果顯示，在病房中出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥并隨后入住ICU的患者死亡率(46.8%)高于從急診科(27.6%)或因其他原因入院ICU并隨后診斷為嚴(yán)重膿毒癥的患者(41.3%)。這些發(fā)現(xiàn)促使2014年啟動(dòng)了 ssc 的第四階段，這是一個(gè)PI倡議，嚴(yán)格側(cè)重于識(shí)別和治療入住內(nèi)科和外科病房的膿毒癥患者。參與者的工作假設(shè)是，第三階段觀察到的死亡率差異是由于延遲的膿毒癥識(shí)別和治療，促使第四階段的口號(hào)“篩選每個(gè)病人，每班，每天”。

到2015年，醫(yī)院已廣泛采用 電子病歷（EHR），大多數(shù)設(shè)施從手工篩查可能的膿毒癥過渡到 EHR 為基礎(chǔ)的篩查，并使用實(shí)時(shí)膿毒癥警報(bào)。盡管電子健康記錄代表了一個(gè)進(jìn)步，它可完成更廣泛的篩查范圍，但這些工具的靈敏度和特異度仍然不夠理想。

大多數(shù)關(guān)于膿毒癥流行病學(xué)的出版物，無論是基于申報(bào)還是基于登記，都得出結(jié)論說，膿毒癥導(dǎo)致的死亡率在美國(guó)和其他發(fā)達(dá)國(guó)家正在下降。一個(gè)單一的大型回顧性EHR基礎(chǔ)分析得出結(jié)論，2009年至2014年間由于膿毒癥導(dǎo)致的醫(yī)院死亡率無明顯變化。然而，同一組研究人員進(jìn)行的另一項(xiàng)基于EHR的分析得出結(jié)論，2005年至2014年因感染性休克住院死亡率穩(wěn)步下降。最近的一項(xiàng)研究表明，全球每年有2600萬例膿毒癥患者。鑒于近年來觀察到的可能增加的存活率，了解對(duì)這些患者的護(hù)理方法是至關(guān)重要的。研究表明，多種因素決定了膿毒癥恢復(fù)的可能性，而恢復(fù)在很大程度上取決于前膿毒癥時(shí)期功能狀態(tài)。急性后期護(hù)理在膿毒癥相關(guān)入院后很常見，在嚴(yán)重膿毒癥更常見。近20年前，“膿毒癥后綜合征”被描述為一種與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和生活質(zhì)量下降相關(guān)的綜合征。2010年，在一次專家共識(shí)會(huì)議上創(chuàng)造了“重癥監(jiān)護(hù)后綜合癥”一詞，描述了存活者及其家人患重病后出現(xiàn)的新的或日益惡化的情況 。

到目前為止，沒有足夠的資源用于滿足膿毒癥患者的急性后管理需求。大約三分之一的膿毒癥幸存者接受家庭護(hù)理，而其他人則被送往專業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)。數(shù)據(jù)顯示膿毒癥患者重新接受急性護(hù)理的風(fēng)險(xiǎn)很大。當(dāng)采訪時(shí)，出院的膿毒癥患者報(bào)告生活質(zhì)量下降。對(duì)于幸存者來說，最重要的是恢復(fù)“正常生活”，重新走路，恢復(fù)正常的認(rèn)知功能。盡管如此，預(yù)測(cè)膿毒癥患者康復(fù)的有效工具仍然不存在。目前正在研究如何在膿毒癥幸存者中進(jìn)行安全有效的出院管理，以改善膿毒癥后急性護(hù)理過渡期的發(fā)病率( clinicaltrials.gov ，NCT03865602)。在2019年，prescott 等人確定了未來的研究需要從短期和長(zhǎng)期兩方面重點(diǎn)提高膿毒癥存活率。進(jìn)一步研究膿毒癥存活率和改善病人預(yù)后的策略是必要的。COVID-19重癥患者與其他膿毒癥患者有類似的ICU后問題和康復(fù)要求。

2001 年，醫(yī)學(xué)研究所 (IOM) 強(qiáng)烈建議醫(yī)療保健系統(tǒng)以患者為中心，并將患者的偏好和信念納入決策（IOM，2001年出版）。2004-2005年間，一個(gè)重癥監(jiān)護(hù)工作組制定了以患者為中心的ICU患者和家屬支持指南，并于2017年發(fā)布了更新版本。早期的推薦級(jí)別很弱也不是針對(duì)膿毒癥的，這強(qiáng)調(diào)了在這一領(lǐng)域進(jìn)行研究的必要性。

2015年，Gallop等人研究了嚴(yán)重膿毒癥患者和護(hù)理者的經(jīng)歷，發(fā)現(xiàn)膿毒癥的后遺癥可能包括身體、認(rèn)知、心理社會(huì)和其他持續(xù)癥狀。其他研究證實(shí)，膿毒癥患者可能無法完全康復(fù)，導(dǎo)致許多患者出現(xiàn)短期和長(zhǎng)期缺陷。照料者也會(huì)經(jīng)歷與管理患者需求和疾病總體情緒負(fù)擔(dān)相關(guān)的持久心理社會(huì)影響。照料者和患者都缺乏對(duì)膿毒癥作為一種健康狀況的理解。

包括全球膿毒癥聯(lián)盟、英國(guó)信托基金會(huì)、拉丁美洲膿毒癥研究所、膿毒癥聯(lián)盟和終結(jié)膿毒癥（前身為Rory Staunton基金會(huì)）在內(nèi)的倡導(dǎo)團(tuán)體正在開展國(guó)家和國(guó)際努力，以提高公眾對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)，提高護(hù)理質(zhì)量。2017年，世衛(wèi)組織通過了一項(xiàng)減少全球膿毒癥負(fù)擔(dān)的決議，指出全球?qū)δ摱景Y的認(rèn)識(shí)和拯救生命的承諾將改變膿毒癥幸存者及其家人的境況。

2012 年發(fā)生的一件不幸事件導(dǎo)致州和國(guó)家對(duì)膿毒癥管理的規(guī)定發(fā)生了重大變化。一名 12 歲的男孩羅里·斯丹頓 (Rory Staunton) 在操場(chǎng)上受傷并割破皮膚后因感染性休克死亡。隨后，Rory的家人與政府官員會(huì)面，分享他們的故事，并宣傳監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要做更多的工作，以促進(jìn)膿毒癥護(hù)理的卓越性，尤其是對(duì)兒童。2013年，紐約州州長(zhǎng)庫莫（Cuomo）授權(quán)紐約醫(yī)院采用循證方案管理膿毒癥患者?！傲_里規(guī)則”是在醫(yī)院和臨床社區(qū)的投入下制定的，旨在促進(jìn)膿毒癥的早期識(shí)別和循證治療。

2014-2016年間，紐約州膿毒癥治療方案的使用增加，膿毒癥死亡率下降。盡管有這些結(jié)果，人們?nèi)匀粨?dān)心不靈活的協(xié)議可能會(huì)給患者帶來不利后果。作為回應(yīng)，研究人員將紐約州因膿毒癥導(dǎo)致的死亡率與四個(gè)對(duì)照州（佛羅里達(dá)州、馬里蘭州、馬薩諸塞州和新澤西州）進(jìn)行了比較。與對(duì)照組相比，紐約的調(diào)整后死亡率顯著降低。2018 年，新澤西州與紐約州和伊利諾伊州一道強(qiáng)制執(zhí)行基于證據(jù)的膿毒癥管理方案。

CMS于2015年采用了NQF認(rèn)可的膿毒癥措施作為醫(yī)院的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，稱為“SEP-1”。該措施的基本原理引用了與降低膿毒癥導(dǎo)致器官衰竭的可能性、死亡率、住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用相關(guān)的證據(jù)。護(hù)理措施的具體內(nèi)容包括初始和重復(fù)乳酸評(píng)估、獲得血培養(yǎng)、服用廣譜抗生素、液體復(fù)蘇、使用血管升壓藥，以及容量狀態(tài)和組織灌注的重新評(píng)估。醫(yī)院被要求從2015年10月1日批準(zhǔn)后開始報(bào)告SEP-1的表現(xiàn)，已發(fā)表的大量數(shù)據(jù)表明膿毒癥指標(biāo)合規(guī)的生存顯著獲益。

對(duì)SEP-1Bundle療法的批評(píng)包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)擔(dān)心，快速治療的任務(wù)將迫使臨床醫(yī)生在沒有足夠支持?jǐn)?shù)據(jù)的情況下快速做出治療決定，并將剝奪一線臨床醫(yī)生做出個(gè)性化治療決定的能力，特別是如果某一特定治療的證據(jù)薄弱或缺乏。強(qiáng)制的膿毒癥治療方案在嚴(yán)重膿毒癥的定義、風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的必要性以及抗生素治療、液體給藥和連續(xù)乳酸測(cè)量的潛在意外后果方面受到了一些批評(píng)。盡管膿毒癥治療方案的實(shí)施仍存在爭(zhēng)議，但醫(yī)院不遵守SEP-1并沒有受到處罰。目前觀察和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持快速治療膿毒癥。

膿毒癥診斷和治療的未來

“人們?cè)絹碓蕉嗟刂铝τ诮⒒静±砩韺W(xué)的數(shù)學(xué)模型和技術(shù)，通過這些模型可以模擬并預(yù)測(cè)選定治療的效果*”

＊WIL等（SCMCM的第一任主席），在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志1966發(fā)表的評(píng)論中，介紹了南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院休克研究小組對(duì)數(shù)字計(jì)算機(jī)的研究的初步經(jīng)驗(yàn)。

精確醫(yī)學(xué)

30 年來，我們對(duì)膿毒癥轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新療法慘遭失敗。這可能是由于不相關(guān)的動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中招募的異質(zhì)患者與干預(yù)的潛在有益效果不匹配（例如，當(dāng)干預(yù)依賴于特定的特征來發(fā)揮其作用時(shí)生物標(biāo)志物的特征未知）。這些因素也在我們每天使用目前接受的治療方法治療的異質(zhì)性膿毒癥患者中起作用。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有時(shí)也稱為 1-in-n 模型，將特定療法針對(duì)具有可預(yù)測(cè)該療法適當(dāng)性特征的患者亞組 (n)，該組的特征可能由基因組學(xué)（基因序列變異）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)（全基因組 RNA 表達(dá)或內(nèi)型）以及蛋白質(zhì)組學(xué)或代謝組學(xué)特征定義。他們也可能通過使用大型數(shù)據(jù)庫和人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行表型分析，其中大量患者接受生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析以識(shí)別不同的患者子集，每個(gè)子集都具有對(duì)比的表型特征。在一項(xiàng)使用大型膿毒癥患者數(shù)據(jù)庫的研究中，確定了多種表型。一種表型的器官功能障礙較少，實(shí)驗(yàn)室值很少異常，死亡率較低。另一種表型年齡較大，合并癥較多。第三種有更高的體溫，更多的炎癥指標(biāo)和較低的白蛋白。希望這些不同的表型可以與特定的治療相匹配。無論采用何種方法來達(dá)到該決策點(diǎn)，精準(zhǔn)醫(yī)療都會(huì)將正確的治療策略與正確的患者群體相匹配。

精準(zhǔn)治療與規(guī)范化治療

當(dāng)無法進(jìn)行精準(zhǔn)治療時(shí)，規(guī)范化治療效果最佳。規(guī)范化治療建議根據(jù)可能對(duì)整個(gè)患者群體最有利的治療方法來進(jìn)行治療。當(dāng)治療者經(jīng)驗(yàn)較少時(shí)，它特別有效。有經(jīng)驗(yàn)的治療者通常會(huì)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)調(diào)整規(guī)范化方案。隨著時(shí)間的推移，我們開發(fā)出越來越多的精準(zhǔn)治療方案，精準(zhǔn)治療將慢慢取代方案化治療。

人工智能

實(shí)時(shí)機(jī)器學(xué)習(xí)提示可能有助于診斷和治療決策。所有臨床醫(yī)生都受到他們?cè)趯?shí)踐中獲得的有限經(jīng)驗(yàn)的限制。機(jī)器學(xué)習(xí)具有使用人工智能從大量患者中學(xué)習(xí)的能力，可以使用數(shù)百萬膿毒癥患者和數(shù)十億個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)訓(xùn)練計(jì)算機(jī)程序而不會(huì)失去注意力。如上所示，機(jī)器學(xué)習(xí)可用于分析大型數(shù)據(jù)集并識(shí)別可能與治療相匹配的表型，或者機(jī)器學(xué)習(xí)可以實(shí)時(shí)發(fā)生。機(jī)器學(xué)習(xí)的早期工作顯示出早期診斷膿毒癥和預(yù)測(cè)哪些感染患者的會(huì)進(jìn)展至休克。一種形式的機(jī)器學(xué)習(xí)稱為強(qiáng)化訓(xùn)練，可能適用于膿毒癥的治療決策。它被比作胸部游戲中的計(jì)算機(jī)，其中可以根據(jù)胸板的配置隨時(shí)啟動(dòng)有限數(shù)量的移動(dòng)（治療）（在這種情況下，患者的當(dāng)前數(shù)據(jù)集包括慢性病，新的器官功能障礙和當(dāng)前的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)）。計(jì)算機(jī)會(huì)看到隨著時(shí)間的推移對(duì)患者進(jìn)行的所有動(dòng)作（干預(yù)），并將動(dòng)作（干預(yù)）與結(jié)果相關(guān)聯(lián)。好的結(jié)果是勝利，壞的結(jié)果是失敗。隨著時(shí)間的推移，看著成千上萬的膿毒癥患者，計(jì)算機(jī)得到加強(qiáng)，根據(jù)患者的特點(diǎn)，推薦與好的結(jié)果最匹配的干預(yù)措施。在這樣一種情況下，這將具有巨大的潛力，即在做出決定時(shí)研究膿毒性休克（即血管升壓藥和液體的混合）如何實(shí)現(xiàn)灌注壓。

血行感染的分子診斷

眾所周知，早期識(shí)別膿毒癥和早期干預(yù)對(duì)于改善膿毒癥的結(jié)果至關(guān)重要。至于血行感染的分子診斷，在縮短樣品制備時(shí)間和測(cè)試結(jié)果時(shí)間、單分子檢測(cè)方法和測(cè)序方面取得了重大進(jìn)展。從全血中直接識(shí)別病原體的能力對(duì)未來具有臨床前景。近年來，用于診斷膿毒癥的市售分子檢測(cè)方法顯著增加。這些方法都沒有顯示出完全取代血培養(yǎng)的診斷準(zhǔn)確性水平（Riedel 和 Carroll）。先天免疫系統(tǒng)具有多種細(xì)胞類型，可表達(dá)多種模式識(shí)別受體 (PRR)，包括胞內(nèi)和表面表達(dá)（Suresh 和 Mosser）。通過進(jìn)一步了解先天免疫和 PRR 并允許識(shí)別特定表型，我們可能會(huì)成功操縱適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

總之，當(dāng)我們面對(duì)未來50年膿毒癥的理解、創(chuàng)新和進(jìn)步時(shí)，我們向過去50年的先驅(qū)們致敬，他們讓我們?nèi)〉昧巳绱司薮蟮某删?，讓膿毒癥患者的利益獲得了如此巨大的進(jìn)步。