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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 高泌乳素血癥是抗精神病藥物治療中常見的不良反應(yīng)。 
中國(guó)心理衛(wèi)生協(xié)會(huì)危機(jī)干預(yù)專委會(huì)委員中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心身醫(yī)學(xué)專委會(huì)青年委員遼寧省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)精神衛(wèi)生分會(huì)委員遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)精神醫(yī)學(xué)分會(huì)青委副主任委員北方精神醫(yī)學(xué)論壇副秘書長(zhǎng) 在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文20余篇主持省市級(jí)科研項(xiàng)目5項(xiàng)參編專著3部，獲得大連市科技進(jìn)步獎(jiǎng)1項(xiàng)泌乳素是垂體前葉分泌的一種肽類激素，泌乳素受體表達(dá)于多種外周器官，其生理效應(yīng)主要是促進(jìn)泌乳，影響乳腺和前列腺發(fā)育。生理狀態(tài)下，泌乳素的分泌受多種神經(jīng)遞質(zhì)的影響，多巴胺抑制泌乳素分泌，5-羥色胺（5-HT）、促甲狀腺激素釋放激素及催產(chǎn)素等可以刺激泌乳素分泌。女性處于哺乳期，泌乳素水平會(huì)生理性升高。當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)下時(shí)，泌乳素的分泌也會(huì)受到影響，比如鞍區(qū)腫瘤、甲狀腺功能減退，閉經(jīng)、多囊卵巢囊腫等婦科內(nèi)分泌疾病等。高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）是指晨起空腹2小時(shí)血清泌乳素男性>20ng/ml（424mIU/L），女性>25ng/ml（530mIU/L）。談到精神疾病尤其是精神分裂癥和HPRL的關(guān)系，大家首先想到的就是藥物所致的HPRL，然而，精神分裂癥疾病本身也是HPRL的危險(xiǎn)因素，有研究發(fā)現(xiàn)未用藥患者的HPRL發(fā)生率約為11%-46%，高于普通人群。抗精神病藥是藥物誘發(fā)HPRL的最常見原因。要了解藥物誘發(fā)HPRL的原因，首先我們來(lái)一起回顧一下我們熟知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的四條多巴胺通路：中腦邊緣通路，黑質(zhì)紋狀體通路，結(jié)節(jié)漏斗通路和中腦皮層通路。目前精神分裂癥公認(rèn)的病理假說(shuō)為患者中腦邊緣通路多巴胺活性升高，出現(xiàn)幻覺妄想等陽(yáng)性癥狀，中腦皮層通路多巴胺活性降低，出現(xiàn)陰性癥狀、情感癥狀及認(rèn)知癥狀。那么在抗精神病藥物治療的過(guò)程中，藥物除了拮抗中腦邊緣通路D2受體外，還不可避免的會(huì)作用于結(jié)節(jié)漏斗通路，拮抗結(jié)節(jié)漏斗通路的D2受體，該通路的D2受體被拮抗后，多巴胺對(duì)垂體前葉分泌泌乳素的抑制作用被破壞，會(huì)引起泌乳素細(xì)胞脫抑制釋放，從而引起HPRL。而目前所有的抗精神病藥物都是通過(guò)拮抗多巴胺D2受體發(fā)揮抗精神病療效的，因此，理論上講，每種抗精神病藥物都有誘發(fā)HPRL的可能。但事實(shí)上，并不是所有的藥物都會(huì)引起HPRL。接下來(lái)我們一起了解一下藥物誘發(fā)HPRL的影響因素有哪些。▌首先是藥物與受體的親和力，D2受體親和力越強(qiáng)的藥物，在垂體區(qū)域的D2受體也越容易被藥物拮抗，就越容易引起HPRL；相反，有D2受體部分激動(dòng)效應(yīng)的藥物，引起HPRL的風(fēng)險(xiǎn)就比較小，比如阿立哌唑；另外就是藥物對(duì)5-HT受體的親和力，前面我們提到，5-HT能夠促進(jìn)泌乳素的分泌，5-HT受體尤其是5-HT2a受體親和力越強(qiáng)的藥物，在垂體區(qū)域就更容易與5-HT2a受體結(jié)合，藥物就會(huì)阻斷5-HT促進(jìn)泌乳素分泌的作用，從而降低泌乳素水平，引起HPRL的風(fēng)險(xiǎn)就越小。因此諸如氯丙嗪、利培酮等藥物就比較容易引起HPRL，而氯氮平、喹硫平、齊拉西酮、布南色林、阿立哌唑等藥物就不容易引起HPRL。▌其次是藥物與受體（尤其是D2受體）的結(jié)合持續(xù)時(shí)間，與D2受體結(jié)合持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，越容易出現(xiàn)HPRL，對(duì)于那些快速解離的藥物，出現(xiàn)HPRL的可能性就越小，比如喹硫平。▌最后是血腦屏障，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥所致HPRL，血腦屏障是一個(gè)重要影響因素。抗精神病藥需穿透血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮治療作用，而垂體區(qū)域因缺少血腦屏障的保護(hù)，血液中的藥物很容易進(jìn)入垂體區(qū)域，因此會(huì)出現(xiàn)HPRL。那些血腦屏障穿透力弱的藥物，垂體區(qū)域的D2受體會(huì)更容易被藥物拮抗，從而更容易引起HPRL，反之則不易引起HPRL。而影響藥物血腦屏障穿透力的一個(gè)重要因素為P-糖蛋白，血腦屏障上的P-糖蛋白可將藥物從血腦屏障內(nèi)部泵至外周，從而直接影響藥物在屏障內(nèi)外的分布，如果一種藥物是以P-糖蛋白為活性底物，那么這種藥物更不易進(jìn)入血腦屏障，垂體區(qū)域的D2受體會(huì)更容易被藥物拮抗，從而引起HPRL，這類藥物包括利培酮、氨磺必利、奧氮平、帕利哌酮等等；而非P-糖蛋白活性底物的藥物更容易進(jìn)入血腦屏障，就不易引起HPRL，例如布南色林、氯氮平、喹硫平等等，能夠有效穿透血腦屏障，不會(huì)被P-糖蛋白作為底物轉(zhuǎn)運(yùn)，不易引起HPRL。女性：短期癥狀包括：黃體功能不足、月經(jīng)周期縮短、卵泡發(fā)育不排卵、子宮內(nèi)膜增生病變、泌乳、閉經(jīng)、繼發(fā)閉經(jīng)、不孕不育、甚至生殖器萎縮。男性：性欲減退、勃起功能障礙、睪丸生精障礙、胡須、陰毛稀疏、睪丸變軟、不育、乳房發(fā)育等等。HPRL患者的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，降低糖耐量和導(dǎo)致高胰島素血癥，增加遠(yuǎn)期心腦血管疾病的發(fā)生率，長(zhǎng)期HPRL患者雌激素水平下降，引起患者骨密度降低，還可能增加乳腺癌、前列腺癌和垂體瘤的風(fēng)險(xiǎn)。前面我們分析到，抗精神病藥物是患者出現(xiàn)HPRL的主要因素，因此在治療的過(guò)程中要減少或避免HPRL需要做到如下幾點(diǎn)：1. 合理選用抗精神病藥：對(duì)于首次發(fā)病或早期精神分裂癥患者，我們應(yīng)盡量選擇HRPL風(fēng)險(xiǎn)低的抗精神病藥，避免藥物引起HPRL。如前文所述，盡量選擇對(duì)D2受體親和力較低，或D2受體快速解離，或有D2受體部分激動(dòng)作用，或?qū)?-HT2a受體親和力較強(qiáng)，或血腦屏障穿透力更強(qiáng)的第2代抗精神病藥（如阿立哌唑、齊拉西酮、魯拉西酮、布南色林、喹硫平、奧氮平、氯氮平等）。2. 定期監(jiān)測(cè)：在給患者處方抗精神病藥物之前，應(yīng)評(píng)估患者的泌乳素水平，患者服用抗精神病藥治療3個(gè)月時(shí)需要復(fù)測(cè)泌乳素；如果患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)了HPRL及相關(guān)臨床癥狀，需接受臨床干預(yù)，則需要在干預(yù)后每個(gè)月復(fù)測(cè)一次泌乳素水平；如果經(jīng)過(guò)臨床干預(yù)，患者的泌乳素水平恢復(fù)正?；騂PRL相關(guān)臨床癥狀消失，則每6個(gè)月至少?gòu)?fù)測(cè)一次泌乳素水平。3.及時(shí)干預(yù)：如果患者在服用抗精神病藥物過(guò)程中出現(xiàn)了HPRL，目前各個(gè)國(guó)家的指南推薦如下干預(yù)措施：（1）減少抗精神病藥的劑量；（2）聯(lián)合其他藥物治療（阿立哌唑、二甲雙脈、中成藥、多巴胺激動(dòng)劑）；（3）換用其他抗精神病藥。首先我們看一下減少抗精神病藥的劑量，有研究認(rèn)為抗精神病藥劑量過(guò)大是HPRL的危險(xiǎn)因素，因此降低抗精神病藥劑量有可能降低患者體內(nèi)泌乳素水平。對(duì)于處于維持期治療階段的患者而言，減量也許會(huì)是一個(gè)首選的干預(yù)措施，但對(duì)于處于急性期治療階段或鞏固期治療階段的患者而言，減少藥物劑量，很可能會(huì)出現(xiàn)癥狀復(fù)燃或復(fù)發(fā)。因此，能否減量，能減多少劑量，需要結(jié)合患者的臨床癥狀、既往治療經(jīng)驗(yàn)及治療階段等多種因素綜合考慮。再看一下聯(lián)合治療的干預(yù)措施，目前聯(lián)合阿立哌唑治療降低HPRL患者體內(nèi)的泌乳素水平，已有諸多的循證學(xué)證據(jù)支持，推薦聯(lián)合使用阿立哌唑的劑量范圍為5-20mg/d。也有一些研究支持聯(lián)合二甲雙胍治療，二甲雙胍有助于減輕抗精神病藥所致HPRL相關(guān)癥狀，但使用二甲雙胍的安全性需要關(guān)注，須定期監(jiān)測(cè)肝腎功能及血糖指標(biāo)。目前相關(guān)臨床研究樣本量較小，證據(jù)級(jí)別較低，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。國(guó)內(nèi)有一些聯(lián)合中成藥治療的研究，相關(guān)藥物包括芍藥甘草湯、益母調(diào)經(jīng)顆粒、烏雞白鳳丸、紅花逍遙片、柴胡調(diào)和湯、滋腎柔肝湯等等，也可以給患者帶來(lái)臨床獲益。但需要更多的臨床研究支持。最后一種聯(lián)合治療方案是聯(lián)合多巴胺激動(dòng)劑治療，溴隱亭或卡麥角林等多巴胺激動(dòng)劑可以降低體內(nèi)泌乳素水平，但使用多巴胺激動(dòng)劑有可能惡化某些患者的精神病性癥狀，如加重幻覺和攻擊性，臨床用藥需慎重。最后我們看一下?lián)Q藥治療，換用對(duì)泌乳素影響較小的抗精神病藥繼續(xù)治療也有助于降低患者體內(nèi)的泌乳素水平。但需要強(qiáng)調(diào)的是，換藥有風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整治療前需要與患者及家屬充分溝通，告知以下幾點(diǎn)：（1）換藥過(guò)程中患者的精神病性癥狀有可能復(fù)發(fā)或加重；（2）換用其他抗精神病藥有可能產(chǎn)生新的不良反應(yīng)，如奧氮平、氯氮平、喹硫平雖然對(duì)泌乳素影響較小，但代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)較高；（3）換藥后，患者的HPRL及相關(guān)癥狀有可能仍然存在。HPRL作為抗精神病藥物治療中常見的不良反應(yīng)，不僅導(dǎo)致閉經(jīng)、溢乳、性功能低下、骨質(zhì)疏松及代謝異常等不良后果，還顯著影響治療依從性及預(yù)后，因此臨床醫(yī)生在為患者處方抗精神病藥物時(shí)需要權(quán)衡利弊，需要兼顧短期療效與長(zhǎng)期不良反應(yīng)及依從性的平衡，盡可能選擇那些引起HPRL風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，在治療過(guò)程中也需要根據(jù)患者的情況定期監(jiān)測(cè)血清泌乳素水平，一旦出現(xiàn)HPRL或相關(guān)臨床癥狀，應(yīng)該根據(jù)患者情況選擇恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，以減少HPRL帶來(lái)的危害。參考文獻(xiàn)： [1]Riecher-R?ssler A,et al. 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