王永勝教授：近十年來，抗HER2藥物不斷推陳出新。從唯一的靶向藥物曲妥珠單抗發(fā)展至今已有諸多大分子單抗、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）以及最新的抗體偶聯(lián)藥物上市。這些藥物不斷改善HER2陽性晚期乳腺癌患者的預(yù)后，使得這一類患者逐漸走向慢性病的道路，臨床的治療目標(biāo)也由之前的“不可治愈，努力提高患者生活質(zhì)量和延長生命”發(fā)展到現(xiàn)在的“提高生活質(zhì)量和延長生命，為實(shí)現(xiàn)治愈而努力”。我們欣喜地看到，從“延長生命”走向“實(shí)現(xiàn)治愈”的臨床目標(biāo)所反映出當(dāng)前HER2陽性晚期乳腺癌治療的良好局面。

目前，曲妥珠單抗 帕妥珠單抗的曲帕雙靶組合已被國內(nèi)外眾多指南一致建議為HER2陽性乳腺癌患者的初治優(yōu)選方案。這是源于一項(xiàng)全球關(guān)鍵性研究——CLEOPATRA研究，本研究共納入808例患者，研究結(jié)果表明相較于曲妥珠單抗 多西他賽 安慰劑的對照組，曲妥珠單抗 帕妥珠單抗 多西他賽的試驗(yàn)組顯著延長患者無進(jìn)展生存期（PFS） 6.3個月（18.7 vs 12.4個月），延長生存期（OS） 16.3個月（57.1 vs 40.8個月）。CLEOPATRA研究奠定了曲帕雙靶在HER2陽性乳腺癌晚期一線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，尤其在帕妥珠單抗進(jìn)入醫(yī)保之后，使得更多的HER2陽性乳腺癌患者能夠選擇曲帕雙靶方案，從而讓更多的中國患者獲益。

在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中，T-DM1的全球關(guān)鍵性研究EMILIA研究，共納入了991例患者，結(jié)果證實(shí)了T-DM1可顯著延長HER2陽性晚期乳腺癌二線治療患者的中位PFS至9.6個月，中位OS至30.9個月。這是目前所有HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中尤為讓人眼前一亮的OS數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示T-DM1在二線治療中可帶來PFS和OS的臨床雙獲益，且能顯著降低32%的患者死亡風(fēng)險。另外，我國自主研發(fā)的TKI藥物吡咯替尼，在中國人群中開展的PHOEBE研究證實(shí)，對于曲妥珠單抗耐藥的患者，吡咯替尼二線治療同樣可以顯著延長PFS至12.5個月。

總的來說，HER2 陽性晚期乳腺癌無論既往是否接受抗HER2治療，一線均應(yīng)盡早開始抗HER2 治療。曲妥珠單抗 帕妥珠單抗的曲帕雙靶組合是國內(nèi)外眾多指南一致建議的HER2陽性乳腺癌患者的初治優(yōu)選方案，吡咯替尼是目前國內(nèi)二線治療晚期HER2陽性乳腺癌的方案，NCCN指南則建議T-DM1作為曲妥珠單抗治療失敗后的二線優(yōu)選治療方案。既往由于T-DM1在中國尚未獲批晚期乳腺癌的適應(yīng)證，限制了臨床上的應(yīng)用，相信隨著今年T-DM1晚期二線適應(yīng)證在中國獲批，將逐步成為中國患者二線治療的又一強(qiáng)有力方案。對于HER2陽性晚期乳腺癌的后線治療，創(chuàng)新藥物DS-8201和馬吉妥昔單抗聯(lián)合化療均可用于二線治療失敗之后的HER2陽性乳腺癌患者，但兩種藥物目前尚未在中國上市，所以鼓勵患者積極參與臨床試驗(yàn)。

王永勝教授：不同種族的乳腺癌患者生物學(xué)特性總體差異不大，但是不同種族人群對同一種藥物的藥代動力學(xué)有所不同。例如，血藥濃度、代謝周期的不同可能會導(dǎo)致療效以及不良反應(yīng)存在差異。因此，中國臨床醫(yī)生用藥前非常關(guān)注藥物在亞洲人群，尤其是中國人群中的療效與安全性數(shù)據(jù)。在上述改變HER2陽性晚期乳腺癌治療格局的全球多中心關(guān)鍵性研究中，其亞洲數(shù)據(jù)也已公布。

2014年Oncologist雜志公布了曲帕雙靶一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的關(guān)鍵性研究CLEOPATRA研究的亞洲人群數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在253例亞洲人群亞組分析中， 曲帕雙靶一線治療與全球人群的PFS獲益（HR：亞洲人群0.68；ITT人群0.66；其他地區(qū)0.63）和OS獲益均一致（HR：亞洲人群0.64；ITT人群0.66；其他地區(qū)0.66）。CLEOPATRA研究的亞洲人群數(shù)據(jù)證實(shí)了曲帕雙靶一線治療亞洲人群中的療效和安全性。同時，基于CLEOPATRA研究，中國專家隨后開展了針對中國人群的PUFFIN研究，研究入組的243例中國HER2陽性晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示，相比曲妥珠單抗聯(lián)合化療，曲帕雙靶方案顯示出更好地PFS獲益（12.4 vs 14.5個月），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險31%。結(jié)果證實(shí)，中國人群使用曲帕雙靶一線治療的PFS獲益趨勢和全球人群是一致的。

在HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療中，2021 ESMO大會最新公布了EMILIA研究亞洲人群數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在158名亞洲人群中，與拉帕替尼 卡培他濱相比，T-DM1顯著延長了患者的PFS（9.3 vs 6.9個月，HR=0.717）和OS（34.3 vs 22.7個月，HR=0.428），同時降低了29%的疾病進(jìn)展和57%的死亡風(fēng)險。EMILIA研究的亞洲人群數(shù)據(jù)證實(shí)， 亞洲患者使用T-DM1作為二線治療的PFS和OS獲益與全球人群結(jié)果基本一致。

圖. EMILIA研究亞洲人群的PFS和OS

針對中國人群，T-DM1二線治療的ELAINA研究也已開展。研究共納入了200例中國患者，旨在評估T-DM1用于中國HER2陽性晚期乳腺癌患者二線治療的療效和安全性，結(jié)果表明T-DM1相較于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱同樣可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險。

2021年6月22日國家藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）正式批準(zhǔn)T-DM1（注射用恩美曲妥珠單抗）作為創(chuàng)新靶向藥物在中國上市，用于既往曲妥珠單抗治療失敗后的患者。這也是繼早期HER2陽性乳腺癌輔助治療適應(yīng)證之后，T-DM1在國內(nèi)獲批的第二個適應(yīng)證。這一舉措將為廣大中國HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來更多的治療福音。

王永勝教授：近年來，ADC藥物已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域中的一大亮點(diǎn)，備受矚目。T-DM1作為全球第一個獲批用于乳腺癌的ADC藥物，作用更是舉足輕重。T-DM1將經(jīng)典的抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新通過硫醚連接子連接而成，在具有“生物導(dǎo)彈”靶向腫瘤細(xì)胞的殺傷特點(diǎn)的同時，還可向HER2陽性腫瘤細(xì)胞直接遞送強(qiáng)效化療藥物。因此，T-DM1秉承兩方優(yōu)勢，不僅保留了曲妥珠單抗的生物學(xué)活性以及ADCC效應(yīng)，還將偶聯(lián)DM1通過胞吞作用內(nèi)化，抑制微管聚合從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

與HER2陽性早期乳腺癌相比，HER2晚期乳腺癌在經(jīng)過抗HER2治療后，基因突破和信號通路可能會進(jìn)一步發(fā)生變異。研究發(fā)現(xiàn)， PI3K/AKT通路的異常激活與抗HER2治療耐藥有關(guān)，TKI治療PI3KCA基因突變的晚期乳腺癌療效顯著下降，而PIK3CA基因突變率在HER2陽性乳腺癌中高達(dá)13%~31%(平均25%)，中國人群中突變率高達(dá)50%。因此，為進(jìn)一步探索T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌治療中是否會受到不同生物標(biāo)志物的影響，EMILIA研究進(jìn)行了一項(xiàng)生物標(biāo)志物亞組分析，旨在評估PIK3CA突變患者接受T-DM1治療的療效。結(jié)果顯示，無論P(yáng)IK3CA是否突變，T-DM1較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組能顯著延長患者PFS（突變型：10.9 vs 4.3個月；野生型：9.8 vs 6.4個月）和OS（突變型：NE vs 17.3個月；野生型：NE vs 27.8個月），同時對于PIK3CA突變的患者T-DM1能顯著降低55%的疾病進(jìn)展風(fēng)險和74%的死亡風(fēng)險。由此可見，T-DM1藥物優(yōu)勢顯著，且不受生物學(xué)標(biāo)志物影響，對不同患者人群都能達(dá)到獲益目標(biāo)。當(dāng)然也希望通過相關(guān)轉(zhuǎn)化研究，找到對于T-DM1更敏感的人群，在臨床治療過程中能夠更合理地應(yīng)用藥物，發(fā)揮個體化治療最大的優(yōu)勢。

王永勝教授：T-DM1的不良反應(yīng)發(fā)生率普遍低于以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，患者的生活質(zhì)量更好，其中T-DM1最為常見的不良反應(yīng)為血小板減少癥。根據(jù)EMILIA研究全球人群安全性數(shù)據(jù)顯示，T-DM1治療患者所有級別的血小板減少癥發(fā)生率為30.4%，3級及以上的血小板減少癥發(fā)生率為13.9%，T-DM1引起的血小板減少多為1級或2級，血小板降低呈現(xiàn)周期性規(guī)律，大多患者可恢復(fù)并繼續(xù)治療。在2021 ESMO大會上公布的EMILIA亞洲人群安全性數(shù)據(jù)顯示，盡管T-DM1治療亞洲患者3~4級血小板減少癥發(fā)生率高于全球人群（39.3% vs 13.9%），但是未發(fā)生＞1級的出血；另外，導(dǎo)致藥物中斷的AE發(fā)生率兩組間相似。T-DM1未增加亞洲患者的出血風(fēng)險和停藥率。同時，在中國人群中開展的ELAINA研究安全性數(shù)據(jù)顯示，中國人群特定不良事件與已知的安全性特征一致，3級及以上血小板減少癥發(fā)生率與亞洲亞組分析相似，未增加出血風(fēng)險和停藥率。

表. EMILIA研究亞洲人群的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)

T-DM1導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制尚不清楚，可能是因?yàn)門-DM1通過Fc受體介導(dǎo)的內(nèi)化作用進(jìn)入巨核細(xì)胞前體細(xì)胞內(nèi)，其中DM1會影響巨核細(xì)胞的分化成熟，從而影響血小板的分化，但不影響成熟血小板的功能?；?、CDK4/6抑制劑、PARP抑制劑主要是骨髓抑制，化療還會造成血小板的功能破壞，加速血小板凋亡。T-DM1則是阻止巨核細(xì)胞從未成熟向成熟分化，不影響血小板功能。血小板減少在下一次用藥前可恢復(fù)至基本正常水平或經(jīng)過適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整后恢復(fù)。

T-DM1引起的血小板減少表現(xiàn)為快速下降并快速回升，第8天達(dá)最低點(diǎn)，多數(shù)患者第15天即可恢復(fù)至基本正常水平。對于出現(xiàn)3~4級血小板減少的患者，建議進(jìn)行了升血小板治療，治療以血小板生成素（TPO）為主，部分為白介素11（IL-11），并且3天后復(fù)測血小板，并下一療程降為3.0 mg/kg治療，而1~2級血小板減少建議第8天復(fù)測血常規(guī)，根據(jù)情況調(diào)整治療。

在臨床實(shí)踐中，如果發(fā)現(xiàn)患者血小板降低的情況，將嚴(yán)格按照相關(guān)抗體偶聯(lián)藥物（T-DM1）的使用說明進(jìn)行不良反應(yīng)的處理。按照標(biāo)準(zhǔn)在下一個用藥周期前使用預(yù)防性藥物治療或適當(dāng)降低T-DM1的使用劑量。目前，從我個人的臨床應(yīng)用體會來說，絕大多數(shù)的患者可在安全狀態(tài)下應(yīng)用該藥，并未出現(xiàn)因血小板降低導(dǎo)致大出血甚至患者死亡的病例。因此，無論是對于西方女性還是對于亞洲的女性，亦或是中國乳腺癌患者，基于相關(guān)臨床研究結(jié)果及臨床實(shí)踐，T-DM1用于HER2陽性乳腺癌療效優(yōu)異，是不良反應(yīng)總體偏低且容易監(jiān)測控制的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物。