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腎細(xì)胞癌（RCC）是成人最常見的腎臟惡性腫瘤，環(huán)境因素在RCC發(fā)生中起著重要作用，包括吸煙、肥胖（特別是女性）、高血壓、腎結(jié)石、雌激素治療等。血尿、腰部疼痛和季肋部包塊是RCC典型三聯(lián)征，但出現(xiàn)典型三聯(lián)征一般已是臨床晚期。腎臟集合管癌(collecting duct carcinoma，CDC)是一種少見高度惡性上皮源性腫瘤。CDC又稱Bellini管癌，起源于腎髓質(zhì)錐體Bellini集合管上皮細(xì)胞，是一種有乳頭狀突起的囊性腎細(xì)胞癌。CDC占所有腎臟惡性上皮性腫瘤比例為0.4%-2.1%，因其高度侵襲性強(qiáng)及臨床預(yù)后差，故患者發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。1949年由Foot和Papanicolaou首先描述并報(bào)道，但直到1986年Fleming和Lewi詳細(xì)描述6例CDC臨床特征和病理形態(tài)學(xué)后，才被認(rèn)為是一種獨(dú)立的腎細(xì)胞癌病理亞型。目前大宗病例研究少見，近年報(bào)道最大樣本量為95例，文獻(xiàn)主要多來自病例報(bào)告、小宗樣本分析或綜述文章。臨床及病理醫(yī)師對其認(rèn)識十分有限，病理診斷時(shí)具有很大難度性，因此在常規(guī)病理診斷工作中，病理醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握其診斷標(biāo)準(zhǔn)，減少誤診或漏診情況發(fā)生。 文獻(xiàn)報(bào)道CDC患病年齡從6歲到87歲不等，50-60歲最常見，平均年齡為53歲，男女之比約2：1，臨床癥狀無特異性，主要表現(xiàn)為腰背痛、肉眼血尿、疲憊、體重下降等，其中血尿是其最常見的癥狀，也可起病隱匿，影像學(xué)早期診斷困難。該腫瘤病程短及進(jìn)展快，臨床預(yù)后差，80%患者確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)、肺、腎上腺、骨和肝等，5年生存率極低，臨床Ⅲ期或Ⅳ期患者常常在1-2年內(nèi)死亡。CDC起源于腎臟髓質(zhì)集合管，多向腎臟皮質(zhì)髓質(zhì)及腎盂浸潤性生長方式。當(dāng)腫瘤體積較小時(shí)，常呈圓形或類圓形，局限于腎髓質(zhì)而腎臟輪廓不會(huì)明顯改變，這與CCRCC外生性生長特性不同；而當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，則與腎臟實(shí)質(zhì)分界不清，腎臟體積增大，這一生長特點(diǎn)也使得其在影像學(xué)上的表現(xiàn)因腫瘤大小而表現(xiàn)出差異性。王玉濤等對５例CDC患者CT影像資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤實(shí)質(zhì)性部分平掃時(shí)呈等密度或略高密度，而少數(shù)呈稍低密度，CT值略高于腎皮髓質(zhì)，多期增強(qiáng)掃描呈輕度至中度不均勻進(jìn)行性強(qiáng)化，強(qiáng)化程度均低于腎皮質(zhì)髓質(zhì)，其中2例腫瘤出現(xiàn)囊實(shí)性改變。關(guān)于CDC磁共振的影像學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)，有學(xué)者認(rèn)為腫瘤行磁共振平掃時(shí)，于T1W1呈等或稍高信號，T2W1呈低信號，增強(qiáng)后呈輕度均勻或不均勻延遲強(qiáng)化；也有學(xué)者報(bào)道稱CDC通常表現(xiàn)為乏血供腫塊，有著不規(guī)則的輪廓或呈浸潤性生長方式，腫瘤內(nèi)部因出血、壞死及囊變等結(jié)構(gòu)而呈不均勻性改變，T2像上常呈低信號影。但由于缺乏特異性，當(dāng)影像學(xué)上懷疑為CDC時(shí)，通常選擇手術(shù)送檢病理確診。 CDC典型大體病變?yōu)榛野咨蜃睾稚哪I髓質(zhì)中央腫塊，可見壞死及衛(wèi)星灶，晚期侵及腎周脂肪囊及腎竇等。腫瘤向腎盂和腎皮質(zhì)呈侵襲性生長，切面灰白色或淡黃色、顆粒狀，邊界不清，質(zhì)地較韌，無假包膜，可有出血、壞死及囊性變。小血管侵犯及腎靜脈侵犯約可在20％病例中見到。組織形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)通常為腺泡、管狀、管狀乳頭狀等多種生長模式，小梁狀、巢狀、篩狀、條索結(jié)構(gòu)也可存在，部分區(qū)域可形成微囊，部分腔隙內(nèi)可見黏液，不規(guī)則成角的管腔浸潤腎實(shí)質(zhì)，壞死和核分裂常見，部分病例有肉瘤樣分化。有明顯的促纖維結(jié)締組織反應(yīng)，間質(zhì)內(nèi)可見以淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤。腫瘤細(xì)胞呈柱狀或立方形，界限不清，胞質(zhì)嗜酸性或透明狀，偶爾呈顆粒狀；胞核深染，核仁明顯，呈現(xiàn)“鞋釘”樣突入管腔是其特征性表現(xiàn)；細(xì)胞異型性明顯，核分級通常都較高，核分裂象易見；間質(zhì)內(nèi)常常伴明顯促纖維組織增生性反應(yīng)及較多炎細(xì)胞浸潤；部分病例可伴有肉瘤樣或橫紋肌樣分化，腫瘤常伴隨凋亡及凝固性壞死，周圍腎集合管可見不典型增生。關(guān)于CDC診斷標(biāo)準(zhǔn)，在WHO(2004)腎腫瘤分類中包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)及4條次要標(biāo)準(zhǔn)，其主要標(biāo)準(zhǔn)包括：腫瘤位于腎錐體(腫塊較小時(shí))；典型組織學(xué)呈不規(guī)則小管狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核分級高；炎性纖維性間質(zhì)伴大量粒細(xì)胞；免疫組化標(biāo)記CK(H)陽性；荊豆凝激素陽性；無尿路上皮癌。其次要標(biāo)準(zhǔn)包括：腫瘤位于腎中央(腫塊較大時(shí))；乳頭狀結(jié)構(gòu)有寬大的纖維性軸心和纖維化間質(zhì)；廣泛的腎內(nèi)外和淋巴結(jié)及靜脈浸潤；腫瘤周圍的小管細(xì)胞有異型。但隨著研究的深入，因其中部分標(biāo)準(zhǔn)相對來說不具有特異性，因此WHO(2016)腎腫瘤分類對CDC提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生于腎髓質(zhì)的腫瘤；②明顯小管狀結(jié)構(gòu)；③具有促結(jié)締組織增生的間質(zhì)；④高級別細(xì)胞核特征；⑤浸潤性生長方式；⑥不伴有其他類型腎細(xì)胞癌或尿路上皮癌成分。但前5條依不具有明顯特征性，常規(guī)外檢工作中重點(diǎn)還需參考第6條，即廣泛取材前提下絕對無其他惡性腫瘤成分時(shí)才可做出CDC診斷。 CDC免疫表型譜系較為廣泛，CK7、CK8、CK19、34BE12、Vimentin、 PAX2、PAX8、OCT3/4、INI-1等均呈陽性表達(dá)，CK20、P63、GATA3、CD117、P504S、GATA-3和S100P等均陰性，目前尚缺乏特異性標(biāo)記物。研究表明UEA1和PNA在CDC中也呈陽性，但因不同病例免疫組化抗體表達(dá)情況不盡相同，往往需要多種抗體聯(lián)用來綜合評價(jià)。黏蛋白染色一般陽性，黏液卡紅染色可見黏液小體。電鏡檢查可見癌細(xì)胞有豐富的中間絲，細(xì)胞間見橋粒，并可見微囊形成，未見未見明顯脂滴及包涵體，未見質(zhì)膜內(nèi)褶，糖原不豐富。根據(jù)鏡檢免疫組化、植物血凝素和CK(H)陽性均說明該腫瘤的Bellins管上皮細(xì)胞來源。腎集合管由皮質(zhì)延伸至乳頭頂部，由閏細(xì)胞和主細(xì)胞組成。閏細(xì)胞僅位于集合管近段，主細(xì)胞自近而遠(yuǎn)均有分布。腎嗜酸細(xì)胞腺瘤和嫌色細(xì)胞癌起源于閏細(xì)胞，而集合管癌、髓質(zhì)癌則被認(rèn)為起源于遠(yuǎn)段的主細(xì)胞。目前絕大多數(shù)研究支持該理論學(xué)說。Steiner等對CDC分子水平研究示57%患者染色體1q具有雜合性丟失，提示其可能在CDC發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。Polascik等發(fā)現(xiàn)CDC患者也會(huì)出現(xiàn)6p、8p、12q染色體缺失。研究發(fā)現(xiàn)45%CDC患者腫瘤細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)Her2基因異常擴(kuò)增；8%CDC患者染色體3p25-26區(qū)域出現(xiàn)VHL基因改變。Pal等研究分析17例CDC基因改變，發(fā)現(xiàn)29%存在NF2基因改變，24%存在SETD2基因改變，18%存在SMAＲCB1基因改變，12%存在CDKN2A基因改變；PTK3CA、PIK3R2、FBXW7、BAP1、DNMT3A、HRAS基因各有6%患者發(fā)生改變，所以CDC發(fā)生分子機(jī)制比較復(fù)雜。綜合目前研究結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)特異性分子檢測指標(biāo)，有待于大宗病例深入研究探索。此外有研究認(rèn)為這一系列遺傳信息改變的發(fā)現(xiàn)預(yù)示著潛在的靶向治療途徑，包括：①mTOR途徑阻（NF2、VHL、PIK3CA及PIK3R2）；②脫乙酰化酶阻斷（FBXW7）；③EZH2阻斷（BAP1、SMARCB1）；④血管內(nèi)皮生長因子阻斷（VHL）；⑤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶阻斷（DNMT3A）；⑥EGFR抑制劑抵抗（HRAS）；⑦ CDK4/6阻斷（CDKN2A）。CDC早期臨床癥狀無特征性，形態(tài)多樣性，不典型時(shí)易與其他腎良性或惡性腫瘤混淆，診斷較困難，常依靠排除性診斷。包括乳頭狀腎細(xì)胞癌、腎髓質(zhì)癌、腺管分化的尿路上皮癌、肉瘤樣腎細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性癌、原發(fā)性腎盂腺癌等鑒別等。此外CDC少見，如果遇到腎腫瘤排除了以下腫瘤，但還不具有典型CDC形態(tài)學(xué)特征，應(yīng)該把它歸為未分類的腎癌，而不是CDC。 ①高級別乳頭狀腎細(xì)胞癌：來源于近端腎小管上皮細(xì)胞的低度惡性腫瘤，臨床預(yù)后差異很大，大體常有出血、壞死和囊性變，呈膨脹性生長，邊緣可有假包膜，常累及雙側(cè)腎。形態(tài)學(xué)上以乳頭狀排列結(jié)構(gòu)為主，可見典型的乳頭及梁狀、管狀、假復(fù)層等不明顯乳頭形式，間質(zhì)內(nèi)促纖維組織增生性反應(yīng)和炎細(xì)胞浸潤少見，并有不同程度的泡沫細(xì)胞聚集、血色素沉積和砂礫體形成；免疫組化染色腫瘤細(xì)胞除P504S和CK7陽性外，CD10也可陽性表達(dá)。但因缺乏特異性，常規(guī)病理診斷時(shí)免疫組化結(jié)果僅作為參考診斷，分子遺傳學(xué)7、17號染色體三體性，在男性存在Y染色體丟失，無染色體3p丟失。②腎管狀囊性癌：該瘤以前多被歸類為低級別CDC，但最近遺傳基因?qū)W研究認(rèn)為，它有自己獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征。管狀囊性癌一般預(yù)后較好，鏡下界限清楚，無包膜，由大小不等的小管及囊腔構(gòu)成，內(nèi)襯扁平或柱狀嗜酸性細(xì)胞，呈鞋釘樣，異型性不明顯。免疫譜系與CDC重疊，但管狀囊性腎細(xì)胞癌體積小，位于腎皮質(zhì)和缺乏促纖維間質(zhì)和乳頭狀結(jié)構(gòu)。③腎髓質(zhì)癌：與CDC在形態(tài)學(xué)及免疫組化譜系上有很多重疊之處，但一般認(rèn)為髓質(zhì)癌是CDC的一種更加具有侵襲性的變異型。鑒別診斷主要依靠臨床病史、免疫組化標(biāo)記及分子遺傳學(xué)特征。腎髓質(zhì)癌有其獨(dú)特的臨床特征，發(fā)病年齡要比CDC小(30-40歲)，平均年齡22歲，好發(fā)于非洲裔美國人，患者往往伴有鐮狀紅細(xì)胞貧血；發(fā)現(xiàn)時(shí)常轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肺和肝。鏡下見組織由片狀低分化腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞呈網(wǎng)狀、卵黃囊樣、片狀、微乳頭狀等排列方式，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞等多種炎細(xì)胞同時(shí)浸潤腫瘤的間質(zhì)，有時(shí)可以形成微膿腫灶。腫瘤細(xì)胞大，胞質(zhì)嗜酸性，胞核空泡狀，核仁明顯，部分可伴鱗狀上皮化生。分子遺傳學(xué)上表現(xiàn)為INI-1基因失活，從而在免疫組化染色時(shí)出現(xiàn)INI-1蛋白失表達(dá)。該腫瘤更為罕見，因此在常規(guī)病理診斷中診斷腎髓質(zhì)癌時(shí)需非常慎重。④高級別尿路上皮癌：尤其腎盂腎盞伴和/或不伴腺樣分化內(nèi)生性浸潤性尿路上皮癌，分析原因如下：⑴大體標(biāo)本檢查未重視腫瘤與腎盂腎盞關(guān)系。⑵取材時(shí)沒給予腫瘤和腎盂腎盞黏膜移行處特別關(guān)注。⑶鏡下檢查忽略腎盂腎盞黏膜腫瘤性增生包括原位癌成分。⑷免疫組化染色未聯(lián)用多種抗體綜合評價(jià)。⑸忽略臨床信息重要性。高級別尿路上皮癌可為小管和小管乳頭結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞排列紊亂，胞質(zhì)嗜酸性或雙染，可有黏液分泌，核分裂象易見，常伴尿路上皮的不典型增生和原位癌，且多為多灶性，免疫表型P63、CK20和GATA3陽性表達(dá)，分子遺傳學(xué)常有p53基因的改變。Alhadine等研究認(rèn)為PAX8與P63標(biāo)記物有助于CDC與尿路上皮癌的鑒別，CDC表達(dá)PAX8而不表達(dá)P63，尿路上皮癌則相反。⑤轉(zhuǎn)移性腺癌：多種器官和組織的腫瘤均可轉(zhuǎn)移到腎，較常見的是肺乳腺、胃腸道、胰腺和皮膚(惡性黑色素瘤)及甲狀腺癌等部位轉(zhuǎn)移，（筆者曾總結(jié)2例肺癌腎臟轉(zhuǎn)移），通常腫瘤為多灶性，體積小、界限清楚、雙側(cè)性腫瘤。臨床病史尤為重要，特異性免疫組化染色亦可幫助鑒別。 ⑥黃色肉芽腫性腎盂腎炎：常由泡沫細(xì)胞、組織細(xì)胞、多核巨細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞等構(gòu)成肉芽腫樣結(jié)構(gòu)，伴有纖維結(jié)締組織增生及腎間質(zhì)毛細(xì)血管增生、擴(kuò)張和充血。⑦透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌：腫塊與周圍腎組織界限清楚，癌細(xì)胞胞質(zhì)透明或嗜酸，有特征性纖細(xì)血管網(wǎng)，部分區(qū)域可以出現(xiàn)其他組織學(xué)結(jié)構(gòu)，如肉瘤樣結(jié)構(gòu)、纖維黏液樣間質(zhì)、鈣化和骨化。免疫表型：CK7常陰性，包括CK14和CK34βE12在內(nèi)高分子量角蛋白幾乎均為陰性。⑧肉瘤樣腎細(xì)胞癌：惡性度高，來源于近端腎小管單位，體積較大，切面灰白色，常見出血及壞死，異型性明顯，核分裂象多見，鏡下有多形性，以梭形細(xì)胞、多核瘤巨細(xì)胞和紡錘形細(xì)胞為主，肉瘤成分可向骨和軟骨分化。免疫組化標(biāo)記SMA及Vimentin等強(qiáng)陽性表達(dá)。⑨原發(fā)性腎盂腺癌：在炎癥和結(jié)石刺激致腺性化生基礎(chǔ)上發(fā)生罕見惡性腫瘤。真正腺癌應(yīng)是不僅分泌黏液，而且有真正腺腔樣結(jié)構(gòu)，可分為腺管絨毛狀、黏液性、乳頭狀和印戒細(xì)胞癌幾個(gè)亞型。由于發(fā)病率低，至今還沒有發(fā)現(xiàn)有效的治療方法，據(jù)現(xiàn)有的資料分析，治療主要以根治性手術(shù)切除為主，因腫瘤對化放療均不敏感，且缺乏相應(yīng)的靶向治療措施，目前手術(shù)后無明確有效的輔助治療手段。有報(bào)道稱吉西他濱聯(lián)合順鉑方案能起到一定的療效。Procopio等對7例接受靶向治療CDC患者資料進(jìn)行回顧性分析后認(rèn)為，靶向藥物在CDC中顯示一定活性，需要深入研究找出該腫瘤生物標(biāo)志物，從而總結(jié)出一套系統(tǒng)性靶向治療方案。CDC是一種高度惡性腫瘤，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已到晚期，具高度侵襲性，常生長迅速，易發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，常見轉(zhuǎn)移部位包括肺、肝、骨、腎上腺和腦等，約2/3患者在診斷后2年內(nèi)死亡。May等收集95例CDC分析CDC特異性Cox危險(xiǎn)模型分析，并指出美國麻醉師(ASA)評分3-4分（１分）、腫瘤直徑＞7cm（１分）、淋巴道和血行侵襲轉(zhuǎn)移（2分）、高WHO/ISUP核分級（3分）和淋巴結(jié)血管侵襲（１分）是腫瘤預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。其中總分０-７分，危險(xiǎn)分層：低風(fēng)險(xiǎn)（０-２分），中度風(fēng)險(xiǎn)（３分），高風(fēng)險(xiǎn)（４-７分），此3種危險(xiǎn)分層5年腫瘤生存率分別為96％、62％、８％。有研究表明HER-2基因擴(kuò)增、PD-L1表達(dá)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞數(shù)量比值≥4均提示CDC預(yù)后較差。此外Kwon等研究表明臨床分期是CDC 預(yù)后的重要因素，早診斷和早治療可以延長患者的生存期。 綜上所述CDC是一種罕見的侵襲性較強(qiáng)的腎實(shí)質(zhì)腫瘤，進(jìn)展快，轉(zhuǎn)移早，病程短，總體預(yù)后不良，易出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。確診的金標(biāo)準(zhǔn)是病理檢查；由于發(fā)病率低，至今未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法，手術(shù)切除仍是CDC 主要治療方法，靶向治療可能是術(shù)后輔助治療CDC的有效方案，所以分子遺傳學(xué)的深入研究可為靶向治療提供幫助，有望提高患者的生存期。因此早診斷早治療是CDC患者獲得良好臨床預(yù)后的關(guān)鍵。圖1 CT示右腎中上極團(tuán)塊狀軟組織影像；圖2腫瘤大體位于腎髓質(zhì)，堵塞腎盂導(dǎo)致腎臟積水，腎臟呈蜂窩狀；圖3腫瘤間質(zhì)促纖維組織增生性反應(yīng)明顯；圖4腫瘤周圍集合管呈不典型性，并有移行；圖5腫瘤細(xì)胞核異型性顯著，核仁明顯，核分裂象多見；圖6腫瘤細(xì)胞CK7彌漫強(qiáng)陽性；圖7腫瘤細(xì)胞呈PAX8陽性；圖8腫瘤細(xì)胞呈GATA3陰性；圖9電鏡腫瘤細(xì)胞被覆于結(jié)締組織表面，間質(zhì)膠原豐富；圖片來源于參考文獻(xiàn)3，7，9，10，11，如有侵權(quán)，請聯(lián)系刪除。
[1]劉坤, 王薈, 陳佳,等. 肺原發(fā)性腺癌合并肺轉(zhuǎn)移性腎集合管癌1例報(bào)道[J]. 診斷病理學(xué)雜志, 2018, 25(12):59-61.[2]李淼, 宋國巍, 鄒亞斌,等. 腎集合管癌4例臨床病理觀察及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 診斷病理學(xué)雜志, 2015, 22(3):170-172.[3]徐亮、王杜娟、王雪、韓亮、黃述斌、王朝夫. 腎集合管癌8例臨床病理分析[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2020, v.36(10):105-107.[4]黃英杰, 李昌水, 葛榮,等. 腎臟集合管癌的臨床病理觀察[J]. 中國癌癥雜志, 2013, 23(009):733-736.[5]Srigley J R , Eble J N . Collecting duct carcinoma of kidney[J]. Seminars in Diagnostic Pathology, 1998, 15(1):54-67.[6] Karakiewicz P I , Trinh Q D , Rioux-Leclercq N , et al. Collecting duct renal cell carcinoma: a matched analysis of 41 cases.[J]. European Urology Supplements, 2007, 52(4):1140-1146.[7]于國華, 姜蕾, 隋小龍,等. 腎臟集合管癌臨床與病理學(xué)特點(diǎn)分析[J]. 瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2018, 041(001):54-57. [8]劉海浪, 王桎仙, 王少剛,等. 腎臟集合管癌12例診治分析[J]. 現(xiàn)代泌尿外科雜志, 2018, v.23(12):39-43. [9]佚名. 腎集合管癌4例臨床及病理特征分析[J]. 診斷病理學(xué)雜志, 2017, 02(v.32;No.184):7-11. [10]郭彥, 宋曉燕, 周青波,等. 腎集合管癌臨床病理分析[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2015, 037(002):117-121. [11]楊啟維, 楊煒, 徐夢微, et al. 腎集合管癌的臨床診治經(jīng)驗(yàn)及預(yù)后分析[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2019(11):1208-1214. [12]蘇麗麗, 晉龍. 腎集合管癌10例臨床病理分析[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2015(08):926-928.  點(diǎn)擊進(jìn)入免疫組化小程序
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