來源：小柯生命

北京時間2021年7月20日晚23時，加拿大皇家科學院院士卓敏團隊在Cell Reports發(fā)表研究論文——“Oxytocin in the anterior cingulate cortex attenuates neuropathic pain and emotional anxiety by inhibiting presynaptic long-term potentiation”。該研究揭示了催產素消除焦慮、治療慢性疼痛的作用機制。論文單位包括青島國際院士港、西安交通大學、加拿大多倫多大學等。

慢性疼痛是一種嚴重的臨床疾病，除單純的疼痛感之外，還會引發(fā)焦慮、抑郁、恐懼等負性情緒，進而反向增加患者的疼痛感，形成疼痛-負性情緒-深度疼痛的惡性循環(huán)，極大損害患者身體健康、增加社會經濟負擔。據了解，全世界約20%的人口長期遭受該病痛的折磨。

卓敏院士團隊研究發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛可以引起大腦皮層的突觸可塑性變化，這些變化與慢性疼痛的痛覺和焦慮行為密切相關，而大腦皮層的前扣帶回區(qū)域（ACC）突觸傳遞的長時程增強（LTP）則是慢性疼痛重要的分子機制。2015年，卓敏院士團隊在Neuron雜志刊文發(fā)現(xiàn)，成年小鼠的皮層突觸存在一種突觸前LTP（即Pre-LTP），依賴于突觸前紅藻氨酸受體（KA受體）而不依賴于NMDA受體。在突觸水平上，Pre-LTP增強神經遞質的突觸前釋放，導致突觸后受體的敏化，增強了慢性疼痛的突觸傳遞，進一步導致焦慮和引起疼痛感覺加??；抑制Pre-LTP的表達，則可以減弱慢性疼痛動物中的焦慮行為。此前，該團隊研究發(fā)現(xiàn)，催產素可能通過下行的抑制系統(tǒng)產生這種鎮(zhèn)痛作用。

催產素（Oxytocin，OXT），是一種經典的神經垂體激素和神經調質，主要由下丘腦的室旁核（PVN）和視上核（SON）的神經元合成，在哺乳動物的各種生理功能中發(fā)揮重要作用。一項針對兒童和成人參與的臨床研究發(fā)現(xiàn)，焦慮水平較低的參與者的腦脊液和血漿中催產素濃度比較高。另據報道，抑郁癥患者中催產素的水平在夜間會降到最低。諸多研究均表明，催產素可以減少人們的焦慮，增強社交能力，提高人們的幸福感覺，因此也被稱為“愛的激素”。但“愛的激素”消除焦慮、緩解與治療慢性疼痛的作用機制一直處于科研盲區(qū)。

此項研究(Cell Report, 2021)成功破解了這一難題。該團隊綜合利用轉基因小鼠、光遺傳學、電生理學、以及藥理學等技術研究發(fā)現(xiàn)，催產素可以選擇性的消除慢性疼痛導致的焦慮行為和焦慮相關的Pre-LTP，這種作用很可能是通過皮層里面的抑制性神經元產生的。

圖文摘要

在腓總神經結扎（CPN）的慢性疼痛小鼠中，用高架十字迷宮（EPM）和曠場實驗（Open field test）可明顯檢測到小鼠的焦慮行為。在ACC微量注射催產素時，可顯著減少慢性疼痛導致的焦慮行為。進一步用光遺傳方法激活內源性催產素在ACC的釋放，也可顯著降低慢性疼痛相關的焦慮行為，而抑制內源性催產素的釋放則無此影響。

通過電生理研究發(fā)現(xiàn)，外源或內源性催產素選擇性地抑制ACC神經元Pre-LTP的維持，而對Post-LTP沒有影響。催產素興奮抑制性中間神經元從而增強抑制性突觸傳遞，該作用受到GABAA受體和G蛋白偶聯(lián)受體調控的信號通路的調節(jié)。此外，在慢性疼痛動物中，還發(fā)現(xiàn)PVN的催產素濃度和ACC的催產素受體的表達都上調，催產素可以進一步改變興奮性和抑制性突觸傳遞的平衡。

本次研究成果進一步證明了ACC的突觸前LTP在神經病理性疼痛產生的焦慮中扮演的重要作用，為未來通過激活催產素受體，或者通過抑制Ca2+依賴的腺苷環(huán)化酶治療慢性疼痛導致的焦慮提供了一個全新的思路與實現(xiàn)路徑。

該項研究工作得到了西安交通大學前沿科學技術研究院、多倫多大學、青島永展醫(yī)藥科技有限公司等單位的支持。