2、全身麻醉產(chǎn)生意識(shí)消失的機(jī)制

　　全麻藥物究竟是如何作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生意識(shí)消失的狀態(tài)，至今仍存在著不同的觀點(diǎn)。一種觀點(diǎn)認(rèn)為機(jī)體的意識(shí)覺醒狀態(tài)是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特定的神經(jīng)結(jié)構(gòu)維持，藥物對(duì)這些部位的作用是產(chǎn)生意識(shí)消失的關(guān)鍵;而另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為意識(shí)覺醒狀態(tài)與整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的整合活動(dòng)有關(guān)，如神經(jīng)元間的同步化活動(dòng)、神經(jīng)振蕩、適應(yīng)性共振、自行更新的反射模式等，意識(shí)的消失是藥物對(duì)這種整合活動(dòng)的抑制或阻斷，而與特定的神經(jīng)結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)。目前，針對(duì)全麻藥對(duì)腦的影響這個(gè)問(wèn)題，應(yīng)用PET腦顯像技術(shù)進(jìn)行研究，結(jié)果表明：無(wú)論是靜脈麻醉藥還是吸入麻醉藥，可能都是通過(guò)作用于特定的神經(jīng)結(jié)構(gòu)——丘腦和中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，抑制其功能，產(chǎn)生意識(shí)消失的;靜脈麻醉藥與吸入麻醉藥相比有著不同的中樞作用通路，靜脈麻醉藥更傾向于抑制皮層上相關(guān)神經(jīng)元的活動(dòng)，而吸入麻醉藥的作用則更為廣泛和復(fù)雜;麻醉藥的鎮(zhèn)靜和遺忘作用是對(duì)皮層上與覺醒和記憶相關(guān)腦區(qū)(如前額皮層、頂皮層等)的神經(jīng)元活動(dòng)抑制的結(jié)果;同時(shí)，全麻藥物的中樞抑制作用具有劑量依賴性和結(jié)構(gòu)特異性。

　　3、全身麻醉對(duì)學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知功能的影響

　　在人類的認(rèn)知功能中，記憶是最核心和最重要的腦功能。大腦中直接主管記憶的是皮層的邊緣系統(tǒng)，其中杏仁核、海馬與記憶有密切關(guān)系。海馬外周的顳葉也參與記憶。目前證實(shí)，記憶過(guò)程中突觸可發(fā)生某些形態(tài)和功能的變化即突觸的可塑性改變。可塑性突觸是信息傳遞和儲(chǔ)存的基本場(chǎng)所，是人類從幼年、成年到老年能夠不斷學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程的神經(jīng)基礎(chǔ)。短期記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)僅僅是一種電流性變化，是正在工作的神經(jīng)元活動(dòng)以電流形式的變化將信息儲(chǔ)存下來(lái)，學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程存在突觸傳遞的增強(qiáng)和減弱。長(zhǎng)期記憶則需上升為生物化學(xué)變化和形態(tài)變化，首先把來(lái)自外界的刺激換成電流信號(hào)，再以生化學(xué)的變化來(lái)接收信號(hào)，形成新的神經(jīng)回路。因此與腦內(nèi)某些永久性功能和結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，需要合成新的mRNA和蛋白質(zhì)分子。老鼠學(xué)習(xí)后RNA堿基比例發(fā)生變化是記憶儲(chǔ)存在核酸分子上的證據(jù)。蛋白合成抑制劑影響學(xué)習(xí)后記憶的鞏固。麻醉、缺氧、低溫使神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)停止，但一般來(lái)講只影響短期記憶不影響長(zhǎng)期記憶。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，人們發(fā)現(xiàn)達(dá)到臨床手術(shù)要求的麻醉藥物濃度將對(duì)腦的學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知功能及行為表現(xiàn)能力產(chǎn)生一定影響。如Jevtovic- Todorovic等發(fā)現(xiàn)吸入麻醉后發(fā)育期的鼠腦產(chǎn)生廣泛的神經(jīng)退行性變，并導(dǎo)致海馬神經(jīng)元突觸傳遞功能損害，進(jìn)而產(chǎn)生持久的學(xué)習(xí)、記憶功能缺失。而我們當(dāng)前應(yīng)用的吸入全身麻醉藥物或者具有NMDA受體阻斷特性(如谷氨酸作用于NMDA的受體亞單位減少興奮性神經(jīng)信號(hào)傳遞)，或者具有GABA受體調(diào)強(qiáng)的特性(如通過(guò)激活氯離子通道作用于GABA的β1亞單位抑制突觸信號(hào)傳遞)。證明應(yīng)用谷氨酸等NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體阻斷劑或 GABA(γ-氨基丁酸)激活劑能誘使發(fā)育期的腦(即腦的神經(jīng)突觸生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期)產(chǎn)生廣泛的細(xì)胞凋亡性神經(jīng)退變。該研究提示我們?cè)趦嚎坪彤a(chǎn)科麻醉中誘導(dǎo)和維持滿足外科手術(shù)要求的麻醉深度可能會(huì)對(duì)發(fā)育期的人腦產(chǎn)生有臨床意義的損害。

　　參與記憶過(guò)程調(diào)制的除了氨基酸類遞質(zhì)外，還有中樞膽堿能系統(tǒng)、兒茶酚胺類遞質(zhì)、神經(jīng)肽等。毒蕈堿受體阻斷藥東莨菪堿削弱學(xué)習(xí)和記憶;膽堿酯酶抑制藥毒扁豆堿增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶;腎上腺素加強(qiáng)對(duì)事件記憶的貯存;而β-腎上腺能受體阻斷藥可以拮抗此增強(qiáng)，但僅對(duì)情緒激動(dòng)者有效。

　　多巴胺參與短時(shí)記憶的調(diào)制，損毀杏仁中央核可減少應(yīng)激引起的前額皮層多巴胺更新的增加，說(shuō)明應(yīng)激對(duì)記憶的影響是通過(guò)杏仁對(duì)皮層多巴胺受體活動(dòng)的影響而產(chǎn)生的。垂體后葉加壓素增強(qiáng)記憶的鞏固;腦啡肽、阿片受體激動(dòng)藥破壞記憶的保持，拮抗藥納洛酮?jiǎng)t相反。

　　Culley等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了iso-NO麻醉減弱了對(duì)已掌握的空間記憶任務(wù)的行為表現(xiàn)能力，并且這種影響持續(xù)到麻醉后數(shù)個(gè)星期，并且證實(shí)經(jīng)歷了iso-NO麻醉后，白鼠在輻射狀迷宮實(shí)驗(yàn)中存在與運(yùn)動(dòng)功能損害無(wú)關(guān)的持續(xù)性行為表現(xiàn)缺陷。這種現(xiàn)象無(wú)年齡特異性。(即成年和老年鼠均存在吸入麻醉后的行為表現(xiàn)缺陷)，而且在輻射狀迷宮實(shí)驗(yàn)中，麻醉后鼠的行為表現(xiàn)功能缺陷，長(zhǎng)于所用藥物的藥理學(xué)改變所預(yù)期的時(shí)間。提示我們吸入麻醉藥物可能產(chǎn)生術(shù)后長(zhǎng)期的學(xué)習(xí)/記憶功能缺失。

　　Butterfield在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)單次臨床劑量的麻醉并不會(huì)損害已良好掌握的高級(jí)認(rèn)知功能和精細(xì)運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)能力，但重復(fù)多次麻醉會(huì)對(duì)老年鼠的獲得性運(yùn)動(dòng)功能及精神活動(dòng)功能產(chǎn)生一定程度損害。目前為止，POCD在中青年及兒童患者中是否存在還沒有系統(tǒng)調(diào)查，長(zhǎng)時(shí)間或者反復(fù)使用麻醉藥是否會(huì)對(duì)小兒智力發(fā)展、人格形成造成持久的影響尚不可知。但已有證據(jù)表明異氟醚在臨床應(yīng)用濃度下，可通過(guò)阻斷肌纖蛋白的聚合作用消除神經(jīng)元樹突棘的形態(tài)變化，故認(rèn)為吸入麻醉藥可影響腦內(nèi)興奮性突觸的形態(tài)可塑性。可見，在嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，如果長(zhǎng)時(shí)間、反復(fù)應(yīng)用麻醉藥很可能會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的改變。4全身麻醉對(duì)腦的神經(jīng)電生理過(guò)程的影響：

　　近年發(fā)現(xiàn)有關(guān)記憶在突觸傳遞的一個(gè)可塑性模式——海馬長(zhǎng)時(shí)程強(qiáng)化(long-termpotentiation，LTP)。LTP功能與記憶形成相關(guān)，即通過(guò)激活簡(jiǎn)單刺激傳遞鏈而增強(qiáng)突觸興奮性氨基酸與NMDA亞系受體的結(jié)合功能。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給動(dòng)物成串的條件電刺激后，單個(gè)刺激引起峰電位和興奮性突觸后電位(EPSP)的振幅增大和潛伏期縮短。這種易化現(xiàn)象可持續(xù)10h甚至24h以上，稱為長(zhǎng)時(shí)程強(qiáng)化(LTP)。如果條件刺激每隔24h重復(fù)一次，單個(gè)刺激引起的EPSP增大可持續(xù)12d以上，少數(shù)動(dòng)物停止給條件刺激后，LTP現(xiàn)象仍能持續(xù)2個(gè)月之久。一定強(qiáng)度的刺激可提高單個(gè)刺激引起的 EPSP的幅度，而一定頻率的刺激可使EPSP產(chǎn)生疊加效應(yīng)，結(jié)果使突觸后膜的去極化達(dá)到一定的程度，使位于(NMDA)受體通道內(nèi)阻止Ca2+內(nèi)流的 Mg2+移開，這樣當(dāng)遞質(zhì)(Glu)與NMDA受體結(jié)合后，通道打開，Ca2+內(nèi)流，觸發(fā)一系列生化反應(yīng)。NMDA受體是雙重門控通道，既受電壓門控也受遞質(zhì)門控。膜去極化使堵塞通道的Mg2+移開后，谷氨酸與NMDA受體結(jié)合才能使通道打開。目前發(fā)現(xiàn)是蛋白激酶系統(tǒng)被Ca2+激活，參與LTP誘導(dǎo)過(guò)程。而LTP維持需要合成新的蛋白分子。

　　Mikuler等在鼠腦海馬CA1神經(jīng)元的電生理的研究中，通過(guò)測(cè)試興奮性突觸后電位EPSP強(qiáng)度以及成對(duì)脈沖的突觸量化效果，發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)濃度的吸入麻醉藥通過(guò)突觸前某些部位的活動(dòng)抑制谷氨酸鹽的釋放。同時(shí)也增強(qiáng)了對(duì)突觸后谷氨酸鹽NMDA受體的抑制，進(jìn)而對(duì)興奮傳遞產(chǎn)生麻醉劑誘導(dǎo)性抑制并最終直接導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制。

　　Pearce等研究了吸入麻醉藥對(duì)鼠腦海馬腦片神經(jīng)元突觸傳遞的影響，通過(guò)觀察①喚醒反映②刺激對(duì)側(cè)海馬CA3區(qū)域而在同側(cè)CA1區(qū)域的分層錐狀肌產(chǎn)生LTP.證明吸入麻醉藥物對(duì)海馬CAI突觸的作用機(jī)制與氨基酸能遞質(zhì)介導(dǎo)的興奮作用相關(guān)。

　　Wakasugi等在體外鼠腦海馬神經(jīng)突觸傳遞的研究中發(fā)現(xiàn)吸入麻醉劑對(duì)興奮性(NMDA受體介導(dǎo))和抑制性(GABA受體介導(dǎo))突觸傳遞均具有調(diào)整作用。

　　4、全身麻醉產(chǎn)生腦缺血耐受的機(jī)制

　　吸入麻醉劑通過(guò)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的作用，可誘導(dǎo)缺血性神經(jīng)損傷的耐受過(guò)程。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過(guò)電子順磁共振分光鏡檢查(EPR)，也發(fā)現(xiàn)鹵代吸入麻醉藥物可大量增加鼠腦皮質(zhì)中依賴一氧化氮合酶活性的一氧化氮含量，并可通過(guò)一氧化氮介導(dǎo)血管舒張反應(yīng)通過(guò)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶介導(dǎo)產(chǎn)生的一氧化氮在免疫反應(yīng)及感染性休克時(shí)系統(tǒng)的血管舒張過(guò)程中具有重要作用，吸入麻醉劑差異性影響誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的免疫應(yīng)激表達(dá)，研究表明，經(jīng)脂多糖或γ-干擾素單一刺激引起的iNOS的mRNA和蛋白表達(dá)增強(qiáng)可被吸入麻醉劑所抑制;而二者聯(lián)合持續(xù)刺激引起的iNOS的mRNA和蛋白表達(dá)增強(qiáng)及NOS的活性增強(qiáng)可被吸入麻醉劑所激活，其作用機(jī)制可能與影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流有關(guān)。吸入麻醉藥與一氧化氮——環(huán)磷鳥苷通路存在相互作用，吸入麻醉藥通過(guò)改變信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)整NOS通路，而影響腦內(nèi)一氧化氮合成酶的活性，在這個(gè)多步驟的復(fù)雜通路中吸入麻醉藥物作用的確切位置并不清楚。有趣的是靜脈麻醉藥對(duì)NOS活性并沒有直接影響，有許多報(bào)道認(rèn)為異丙酚對(duì)腦缺血缺氧性損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與鈣離子的調(diào)節(jié)、氧自由基、γ-氨基丁酸受體、NMDA等相關(guān)。

　　隨著基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的發(fā)展，各種檢查手段的進(jìn)步，我們對(duì)功能性神經(jīng)科學(xué)的認(rèn)識(shí)將深入到更精確的分子水平，對(duì)麻醉誘導(dǎo)性腦功能甚至結(jié)構(gòu)改變也將有一個(gè)更全面的認(rèn)識(shí)。