相信許多人都聽聞過“BRCA”的“一代兇名”。

2013年，好萊塢知名女星安吉麗娜·朱莉，因家族中多人罹患癌癥而選擇在自己三十多歲的年紀(jì)進(jìn)行了一次基因檢測(cè)。檢測(cè)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，她攜帶了一種會(huì)讓她罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別提升到87%和50%的基因突變——BRCA1。

而安吉麗娜·朱莉的選擇讓很多人震驚且難以理解，她先后接受了兩次手術(shù)，徹底地切除了自己的雙側(cè)乳腺（保留乳房），以及卵巢和輸卵管。

一時(shí)間，BRCA成了很多人心目中的“危險(xiǎn)品”，甚至幾乎要和癌癥畫上了等號(hào)。

——但這個(gè)BRCA究竟是什么呢？

和大家猜測(cè)的“危險(xiǎn)”不同，正常的BRCA基因，它控制合成的蛋白質(zhì)其實(shí)是用來阻止癌癥發(fā)生的。對(duì)于人體來說真正危險(xiǎn)的，是當(dāng)它不能再正常工作的時(shí)候。

具有類似功能的基因被稱為“抑癌基因”，它們掌管著細(xì)胞中DNA復(fù)制的“校對(duì)”崗位。當(dāng)復(fù)制出了錯(cuò)時(shí)，這些抑癌基因會(huì)站出來拯救細(xì)胞——最常見的解決方案，要么糾正錯(cuò)誤，要么把這個(gè)錯(cuò)誤的細(xì)胞殺了。

BRCA1/2屬于同源重組修復(fù)（HRR；“同源重組”是HR，后一個(gè)R是repair，即“修復(fù)”）相關(guān)基因這個(gè)大類，它們的糾正方法很溫和。我們都知道DNA為雙鏈結(jié)構(gòu)，在復(fù)制的過程中如果其中一條鏈上的基因發(fā)生了錯(cuò)誤，那么細(xì)胞就會(huì)啟動(dòng)HRR功能，從另一條沒出問題的鏈上，把正確的基因復(fù)制過來。

圖片來源：參考資料[2]

BRCA1/2蛋白質(zhì)在整個(gè)HRR過程中發(fā)揮了比較關(guān)鍵的地位，因此BRCA1/2的突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞HRR功能障礙，即發(fā)生同源重組修復(fù)缺陷（HRD）這個(gè)狀態(tài)。

但在HRR過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用的并不只有BRCA1/2，許多其它的相關(guān)基因突變也同樣會(huì)導(dǎo)致HRD，就比如上圖中提到的ATM、PALB2等等。

我們都知道BRCA1/2突變導(dǎo)致的癌癥可以用PARP抑制劑來治療，而且效果相當(dāng)不錯(cuò)，那么因?yàn)槠渌虻漠惓６鴮?dǎo)致了HRD的癌癥患者，可以從PARP抑制劑治療中獲益嗎？

大家跟小匯一起來看下面這個(gè)病例。

越來越多的研究已經(jīng)證實(shí)，奧拉帕利、尼拉帕利、盧卡帕利等PARP抑制劑，在HRD患者的各線治療中都能發(fā)揮非常出色的療效。

根據(jù)PAOLA-1試驗(yàn)和PRIMA試驗(yàn)的結(jié)果，HRD陽性的患者，接受一線維持治療（就像前一個(gè)病例中的患者一樣）的無進(jìn)展生存期，顯著長(zhǎng)于HRD陰性的患者。

包括HRR相關(guān)基因突變但沒有發(fā)展至HRD的患者（主要通過HRR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)），也同樣可以從PARP抑制劑治療中獲益。

根據(jù)Study19、NOVA、ARIEL3等多項(xiàng)研究的結(jié)果，鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可以從各類PARP抑制劑（包括奧拉帕利、尼拉帕利、魯卡帕利等）的治療當(dāng)中獲益，患者的無進(jìn)展生存期明顯更長(zhǎng)。

同樣，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多項(xiàng)研究也已經(jīng)證實(shí)，PARP抑制劑末線治療也可使患者生存期獲益。

而這樣一個(gè)適應(yīng)癥的存在，有力地將PARP抑制劑的適應(yīng)癥從只占很小一部分的BRCA1/2突變，拓展成為了占到近半數(shù)患者的HRD。以HRD最高發(fā)的癌種之一卵巢癌為例，根據(jù)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中約占53%，其中僅有約20%的患者屬于BRCA突變。

換句話說，對(duì)于HRD適應(yīng)癥的發(fā)掘，可以使PARP抑制劑敏感人群從占20%左右的BRCA突變?nèi)巳簲U(kuò)大到占50%左右的同源重組缺陷陽性人群。

這可是一個(gè)非常明顯的提升?。?/strong>

越來越多的指南也將HRD檢測(cè)納入了指南當(dāng)中。以HRD最高發(fā)的癌癥之一卵巢癌為例，根據(jù)多項(xiàng)權(quán)威指南推薦，BRCA突變是卵巢癌初治患者必須檢測(cè)的生物標(biāo)志物之一；部分指南（中國(guó)專家共識(shí)）也推薦患者在條件允許的情況下評(píng)估HRD的狀態(tài)。

不僅是初治患者，各類經(jīng)過既往治療后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者同樣可以從上述幾種PARP抑制劑生物標(biāo)志物檢測(cè)當(dāng)中獲益。如果患者既往接受過檢測(cè)，通常情況下不推薦檢測(cè)同類項(xiàng)目；但如果患者既往接受的是BRCA檢測(cè)，且結(jié)果為陰性，也可以考慮進(jìn)行HRD檢測(cè)，進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估。

而且現(xiàn)在以HRD為適應(yīng)癥的PARP抑制劑新藥也越來越多了，許多臨床試驗(yàn)也會(huì)專門分出“HRD但非BRCA1/2突變”患者組，來驗(yàn)證藥物對(duì)于這特定的一部分患者的療效?；颊呷绻?yún)⒓优R床試驗(yàn)，可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解詳情。

不知道有多少患者被上面的數(shù)據(jù)說得“動(dòng)心”了，想要嘗試一下這個(gè)“HRD檢測(cè)”、甚至是“HRR檢測(cè)”？事實(shí)上，這些相關(guān)的檢測(cè)也是存在“更適合”的人群的。

從目前市面上的產(chǎn)品來說，基礎(chǔ)的BRCA檢測(cè)是最多的，HRD和HRR檢測(cè)比較少。也因此，相當(dāng)一部分患者會(huì)陷入“已經(jīng)做過了BRCA檢測(cè)，究竟要不要再做一次HRD檢測(cè)”，或“HRD檢測(cè)比較貴，該不該多花一份錢”的糾結(jié)之中。

患者究竟需不需要進(jìn)行更多或更復(fù)雜的檢測(cè)？一次檢測(cè)的價(jià)格并不便宜，這些額外花出去的錢真的值嗎？

對(duì)此，小匯給各位患者的建議是，大家應(yīng)該根據(jù)患者的癌癥類型、分期、預(yù)計(jì)選擇的治療方案，結(jié)合相關(guān)臨床試驗(yàn)中得到的結(jié)果，并綜合考慮自身經(jīng)濟(jì)承受能力來進(jìn)行選擇。

如果希望得到更多或更加詳細(xì)的幫助，大家可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998），在專業(yè)醫(yī)學(xué)顧問的指導(dǎo)下進(jìn)行選擇。

目前，幾款已經(jīng)獲批上市的PARP抑制劑的適應(yīng)癥主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌這幾個(gè)癌種，換句話說，這幾個(gè)癌種的患者存在BRCA突變或HRD的概率比較大，接受HRD檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)存在HRD陽性、或者得到一些有價(jià)值的指導(dǎo)信息的可能性也會(huì)大一些。

BRCA的全稱是乳腺癌易感基因，對(duì)于乳腺癌的意義當(dāng)然也是非同尋常。除了預(yù)測(cè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，BRCA及HRD檢測(cè)對(duì)于乳腺癌治療方案的選擇以及最終療效的評(píng)估也有非常重要的指導(dǎo)意義。

TNT研究結(jié)果顯示，在發(fā)生了BRCA1/2體細(xì)胞突變的患者中，卡鉑的響應(yīng)率為68.0%，而在BRCA1/2突變陰性的患者中，卡鉑的響應(yīng)率僅有28.1%。

另一項(xiàng)TBCRC30研究則是針對(duì)不同HRD狀態(tài)的患者使用鉑類和紫杉醇類化療的響應(yīng)率。盡管研究樣本較少、結(jié)果僅能作為參考，但我們還是可以從中看出一些趨勢(shì)：HRD陽性的患者使用順鉑和紫杉醇類化療的響應(yīng)率相似；HRD陰性的患者對(duì)紫杉醇的響應(yīng)率高于鉑類藥物，且高于HRD陽性患者的響應(yīng)率。

總得來說，如果晚期乳腺癌患者希望更精確地評(píng)估化療等治療方案的效果、并在綜合考慮過經(jīng)濟(jì)因素之后仍然認(rèn)為這部分額外花銷是值得的話，可以考慮進(jìn)一步地選擇HRD檢測(cè)。

包括奧拉帕利在內(nèi)的多款PARP抑制劑，都是非常重要的卵巢癌治療藥物，其應(yīng)用貫穿了患者的一線維持治療至后線、末線治療，因此患者接受BRCA檢測(cè)的獲益非常明確。

而越來越多針對(duì)HRD陽性患者的試驗(yàn)也證實(shí)，多款PARP抑制劑對(duì)于HRD陽性患者同樣具有比較顯著的治療效果，因此各位患者可以參考指南推薦或?qū)＜夜沧R(shí)，結(jié)合自身的治療意愿來進(jìn)行選擇。

HRD陽性的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌同樣是奧拉帕利的重要適應(yīng)癥，目前已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。能夠獲批用于前列腺癌的藥物不多，如果患者有意嘗試奧拉帕利治療，可能需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下選擇HRD檢測(cè)。

2019年底FDA批準(zhǔn)了奧拉帕利的BRCA1/2突變陽性轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療適應(yīng)癥，與對(duì)照組相比，奧拉帕利治療能使患者的響應(yīng)率提升近一倍、緩解持續(xù)時(shí)間提升接近6倍之多。

目前，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NIRA-PANC）正在驗(yàn)證尼拉帕利單藥治療HRD陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的效果。

與BRCA相比，HRD在腫瘤中的價(jià)值在近幾年才得到了更加充分的發(fā)掘。而且與這部分異常相關(guān)的癌癥，包括胰腺癌、卵巢癌以及乳腺癌等等，要么是治療難度很高的癌癥，要么是患者數(shù)量很多的癌癥，新的適應(yīng)癥有很大的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

HRD適應(yīng)癥的明確，代表著醫(yī)學(xué)家們?cè)诿鞔_靶向藥物適應(yīng)癥的研究上走出了嶄新的一步。我們希望有更多的藥物能夠在未來的研究中被發(fā)掘出新的潛力，讓以靶向治療為代表的癌癥精準(zhǔn)治療，能夠真正“精準(zhǔn)”地被應(yīng)用在最合適的患者身上。

祝愿每一位患者都能找到適合自己的“特效藥”，收獲“長(zhǎng)生”。