同源重組（Homologous Recombination)是指發(fā)生在非姐妹染色單體之間或同一染色體上含有同源序列的DNA分子之間或分子之內的重新組合。我們熟知的乳腺癌腫瘤相關基因BRCA1和BRCA2就是同源重組蛋白。

DNA同源重組修復（Homologous Recombination Repair, HRR）是DNA雙鏈損傷的重要修復方式。HRR是一條涉及到多個步驟的復雜的信號通路，其中關鍵蛋白為BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出現(xiàn)突變導致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就會引起HRR功能異常（Homologous Recombination Deficiency, HRD）。另外，其它HRR相關基因，如  PALB2, CDK12，RAD51, CHEK2, ATM等發(fā)生突變、或BRCA1基因啟動子發(fā)生甲基化、以及其他暫未明確的原因，都會引起HRD，導致基因組不穩(wěn)定 。

HRD的檢測已經列入乳腺癌，胰腺癌，膀胱癌的檢測范疇。PARP抑制劑的作用機理是基于DNA修復損傷機制，通過抑制DNA修復蛋白結合，并使PARP從DNA缺口處解離，阻斷后續(xù)的單鏈DNA修復過程。PARP抑制劑是第一種成功利用合成致死概念獲得批準在臨床使用的抗癌藥物。

PARP抑制劑合成致死原理

肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學亞型，占原發(fā)性肝癌的90%，是全世界癌癥相關死亡率的第三大常見原因。侖伐替尼單藥治療HCC的有效率僅為21.5%。究其原因，是因為HCC存在復雜的信號通路的異常，僅僅抑制血管生成，并不能解決HCC細胞生長的問題，需要按基因突變的情況，來各個擊破。目前的研究表明，同源重組修復缺陷與肝細胞癌的發(fā)生，發(fā)展存在密切的關系，應該引起我們的重視。

這是發(fā)表在《美國科學院院報》上題為Rational combination therapy for hepatocellular carcinoma withPARP1 and DNA-PK inhibitors 研究論文 ，該研究工作首次利用小鼠報告模型在體內比較了HCC和癌旁組織的DSB修復能力，發(fā)現(xiàn)：HCC中HR 和 NHEJ 修復效率均顯著上調，而PARP1 和 DNA-PKcs是介導該變化的關鍵基因。

早在2019年，北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科在Clinical Cancer Research雜志上發(fā)表了題為《Alterations in DNA damage repair genes in  primary liver cancer》的文章 。該項研究為DDR突變型原發(fā)性肝癌患者的臨床轉化治療提供了理論參考和依據。

研究人員共分析了357名中國原發(fā)性肝癌患者的基因測序結果，其中包括214例肝細胞癌，122例肝內膽管細胞癌和24例混合性肝細胞癌-膽管細胞癌。

研究發(fā)現(xiàn)，25.8%的肝癌患者攜帶至少一個DDR基因變異，其中最常見的突變類型是堿基替換/插入缺失（54.24％），其次是截短變異（36.44％）。突變頻率最高的DDR基因包括ATM（5％），BRCA1/2（4.8％）。此外，DDR突變可存在胚系細胞（germline）層面，共有15名患者（7名HCC，8名ICC）擁有有害的胚系突變，突變基因涉及BRCA2、BRCA1、ATM、PMS2、BLM、FANCA、MLH1和RAD50。針對該研究納入的8名BRCA突變肝癌患者，研究團隊使用了PARP抑制劑奧拉帕尼（200mg BID）作為終末期治療方案。攜帶 BRCA1/2 突變的患者（7 例 ICC，1 例 HCC），在多種治療失敗后用 PARP 抑制劑奧拉帕尼治療，3 例患
者部分緩解（partial response, PR），2 例患者病情穩(wěn)定(stable disease, SD) 達 3~5 個月 。

                                BRCA1/2突變模式及靶向治療療效示意圖

根據2018美國癌癥研究協(xié)會一項實體腫瘤 HRD 與腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）相關性研究（No.1369）結果顯示，HRD在 HCC 和 CCA 中的發(fā)生頻率分別為 28.7% 和 20.8%，靶向抑制 PARP 已成為BRCA1/2 或 PALB2 基因缺陷腫瘤的潛在治療策略。

肝細胞癌的治療需要從粗放式的治療向精準治療方向邁進，而基因檢測是邁向精準醫(yī)療的第一步。肝細胞癌如果存在同源重組修復缺陷，可以考慮PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥方案。