β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）的活性是鑒定衰老細(xì)胞使用最廣泛的標(biāo)記之一。細(xì)胞衰老過程中形態(tài)擴(kuò)大、溶酶體變大都會導(dǎo)致SA-β-Gal的活性增加。衰老細(xì)胞的顯著特征包括染色質(zhì)重塑和代謝改變。細(xì)胞衰老通過內(nèi)在和外在兩種機(jī)制導(dǎo)致組織老化。

內(nèi)在機(jī)制上，如果衰老細(xì)胞生長停滯到干細(xì)胞區(qū)，則可能會損害組織的再生能力。外在效應(yīng)則是通過分泌構(gòu)成SASP（衰老相關(guān)分泌表型）的白細(xì)胞介素、趨化因子、生長因子和蛋白酶等的復(fù)雜混合物來介導(dǎo)。

衰老細(xì)胞主要以兩種方式導(dǎo)致組織的慢性炎癥：

1）通過旁分泌協(xié)同效應(yīng)放大SASP，從而加劇炎癥反應(yīng)。

2）衰老會導(dǎo)致免疫功能受損，從而使得衰老細(xì)胞的清除率降低，由此衰老細(xì)胞的積累進(jìn)一步加劇了炎癥。

此外，衰老小鼠的試驗(yàn)研究證明了體內(nèi)衰老細(xì)胞的消除降低了全身炎癥介質(zhì)的水平，表明衰老細(xì)胞是炎癥的主要來源之一。

AD的神經(jīng)病理學(xué)特征包括：異常折疊淀粉樣蛋白-β（Aβ）的細(xì)胞外斑塊積累、神經(jīng)原纖維纏結(jié)中微管蛋白tau的細(xì)胞內(nèi)聚集（NFTs）和免疫反應(yīng)。免疫反應(yīng)可能在疾病早期階段是有益的，但通常認(rèn)為當(dāng)它變成慢性時是有害的。

動物模型的研究以及對人體組織小膠質(zhì)細(xì)胞的分析表明，TREM2及APOE通路對神經(jīng)炎性斑塊的協(xié)同激活導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞表型從穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)退行性，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，這種轉(zhuǎn)化部分由衰老細(xì)胞誘導(dǎo)介導(dǎo)。同時星形膠質(zhì)細(xì)胞也通過釋放細(xì)胞因子與膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行雙向通訊。有臨床證據(jù)表明，輕度認(rèn)知障礙（MCI）階段已經(jīng)存在神經(jīng)炎癥，早期神經(jīng)炎癥可能是由衰老大腦中衰老細(xì)胞的積累所驅(qū)動。

年齡相關(guān)的血管損傷是構(gòu)成神經(jīng)炎癥的另一個重要來源，一些腦血管疾病會增加認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險。但系統(tǒng)性損傷后釋放的促炎細(xì)胞因子是否來自衰老細(xì)胞則需要進(jìn)一步研究。

圖1大腦衰老和阿爾茨海默?。ˋD）期間衰老細(xì)胞引起的炎癥

關(guān)于衰老細(xì)胞在神經(jīng)退行性變中的作用見圖2。AD中衰老細(xì)胞DNA損傷（端粒改變和過度增殖）及DNA雙鏈斷裂（DSB）是常見的潛在原因。另外蛋白質(zhì)平衡受損和線粒體功能失調(diào)也是衰老和AD的標(biāo)志。

自噬可以減輕炎癥反應(yīng)，自噬缺陷被認(rèn)為是AD中錯誤折疊蛋白質(zhì)積累所導(dǎo)致，自噬能力的恢復(fù)可延緩認(rèn)知能力的下降。AD病理會促進(jìn)衰老的進(jìn)程，從而進(jìn)一步增加衰老細(xì)胞的負(fù)擔(dān)和衰老大腦中的炎癥，并可能啟動加重疾病進(jìn)展的正反饋循環(huán)。此外，衰老導(dǎo)致的細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞間通訊受損和高風(fēng)險的遺傳背景（圖1），也是導(dǎo)致AD的危險因素。

圖2阿爾茨海默病(AD)中衰老誘導(dǎo)炎癥的假定途徑

大腦中與年齡相關(guān)的衰老細(xì)胞的積聚可能為AD發(fā)病創(chuàng)造一個理想的促炎環(huán)境。小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞均參與其中，通過各種信號傳導(dǎo)和損傷應(yīng)激反應(yīng)參與神經(jīng)炎癥的發(fā)生和發(fā)展，相關(guān)衰老標(biāo)志物如表1所示。

表1年齡或病理誘導(dǎo)的衰老過程中大腦中的衰老標(biāo)志物

Aβ的積累和tau病理驅(qū)動的衰老也是導(dǎo)致AD進(jìn)程加重的原因。不同AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型的驗(yàn)證表明，tau的積累觸發(fā)了神經(jīng)元衰老，而衰老神經(jīng)元的特異性消除減少了神經(jīng)退行性變，強(qiáng)調(diào)了衰老和衰老誘導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致神經(jīng)變性這一觀點(diǎn)。

細(xì)胞衰老在AD的病理生理中扮演著重要的角色，這也使針對衰老的療法成為一種不錯治療選擇?？顾ダ席煼ㄒ呀?jīng)在tau依賴性神經(jīng)退行性變和AD的小鼠模型中展現(xiàn)出了較好的治療結(jié)果，并且現(xiàn)在已有兩項研究（NCT04785300iALSENLITE、NCT04685590iiSToMPAD）進(jìn)入臨床階段。

目前迫切需要闡明哪些細(xì)胞類型在AD中發(fā)生衰老以及SASP發(fā)生的時間和性質(zhì)，建立組織特異性的衰老細(xì)胞圖譜也是至關(guān)重要的，這能為新治療方法的潛力測試提供關(guān)鍵支持。雖然許多療法在動物模型中取得較好效果，但大多數(shù)在人體試驗(yàn)中失敗，因此，在研發(fā)AD治療方法時需要使用依賴人類細(xì)胞建立的疾病模型。

AD中細(xì)胞衰老證據(jù)很可能只是冰山一角。值得注意的是，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的年齡相關(guān)疾病的研究越來越多地表明細(xì)胞衰老與疾病進(jìn)展之間存在因果關(guān)系。這些研究領(lǐng)域可能為進(jìn)一步研究衰老在健康和病理性大腦衰老中的作用提供重要基礎(chǔ)。