7月27日-31日，第34屆阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）首次以線上虛擬形式召開。大會首次就腸道菌群對阿爾茨海默病的相關(guān)影響在特別開設(shè)了 “微生物組在阿爾茨海默病中的發(fā)病機制與治療研究”專題會議，多位國內(nèi)外專家對此進行深入探討。

會上，來自德國波恩大學醫(yī)院神經(jīng)退行性疾病和老年精神科的Michael Heneka教授作“AD免疫系統(tǒng)概述”的主題報告，介紹其最新研究成果，認為免疫系統(tǒng)誘發(fā)的神經(jīng)炎癥或為促使導(dǎo)致阿爾茨海默病產(chǎn)生的原因，而其涉及的所有免疫過程其實都可受到腸道菌群的影響。

大家好，歡迎來到這場關(guān)于微生物組學與阿爾茨海默病發(fā)病機制和相關(guān)治療中可能的應(yīng)用的研討會。我是Michael Heneka，我會對免疫系統(tǒng)功能和阿爾茨海默病作一個系統(tǒng)的闡述。

阿爾茨海默病是β淀粉樣蛋白經(jīng)過一系列過程誘發(fā)的。一種APP蛋白被α、β、γ分泌酶切割成不同氨基酸長度的Aβ單體。這些片段會通過腦脊液或分泌進入腦血管，再進入血循環(huán)而離開大腦。假如這些不能達成，那么Aβ單體濃度升高，Aβ寡聚體逐步形成，最終聚集成了Aβ纖維。小膠質(zhì)細胞會在原位降解這些纖維。但如果降解不足，Aβ蛋白就會在大腦中沉積，促使小膠質(zhì)細胞和星型細胞誘發(fā)神經(jīng)炎癥。最終，神經(jīng)元中出現(xiàn)tau神經(jīng)纖維，提示神經(jīng)元功能喪失和死亡。

小膠質(zhì)細胞是我們固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，這個系統(tǒng)每天都在為我們做很多益事，因為它是我們對抗病毒、真菌和細菌的第一道防線。通過一個視頻讓大家有個概念。這是一個血液學實驗，這個巨噬細胞正在獵殺細菌。為了追蹤和攻擊細菌，巨噬細胞需要配備多種受體。最終，我們就會看到，巨噬細胞包圍并吞噬了細菌。這在我們身體中持續(xù)發(fā)生著。

總的來說，這些細胞不僅存在于血液中，同時也是各個器官中的固有細胞。在大腦中，我們稱之為小膠質(zhì)細胞。肺中稱為肺泡巨噬細胞，肝臟中稱為copper細胞，腎中稱為系膜細胞，腸中稱為潘氏細胞，而骨組織中稱為骨髓巨噬細胞。他們都能保護我們免于感染，同時有助于維持器官的結(jié)構(gòu)和功能。

這是一張剛果紅染色的大腦切片，MHC-II免疫標記陽性的小膠質(zhì)細胞圍繞在淀粉樣蛋白沉積周圍。剛果紅在用于大腦染色中很久以前就被使用了，它被普遍認為是細菌染色劑。剛果紅能讓細菌著色的原因很簡單。各種各樣的細菌，包括大腸桿菌、沙門氏桿菌等，它們表面實際上都附著了具有β折疊結(jié)構(gòu)的Aβ蛋白。這表明，大腦中的小膠質(zhì)細胞識別了淀粉樣蛋白的β折疊結(jié)構(gòu)，將其誤認為病原體的表面，而多種模式識別受體的結(jié)合，主要導(dǎo)致了兩種作用。其一是激活免疫信號通路，釋放免疫介質(zhì)。其二是誘發(fā)吞噬清除反應(yīng) 。

小膠質(zhì)細胞被激活，釋放補體、細胞因子、趨化因子、一氧化氮和各種活性氧自由基。同時，它們喪失了為大腦做那些重要而有益的事情的功能。突觸縮放能力降低，神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌減少，同時清除殘骸的能力也減弱了。

除了β折疊結(jié)構(gòu)，還有很多其他危險相關(guān)的分子 。它們也在阿爾茨海默病患者的大腦中堆積。比如S100蛋白，以及嗜鉻粒蛋白A。在下圖中可以看到，和LPS相比，嗜鉻粒蛋白A具有與免疫刺激劑相同的促進小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生一氧化氮的作用。這是Taupenot及其同事在1990年就闡明的。中間的圖表顯示了一個實驗，敲除了S100蛋白家族的Mrp14后，APP/PS1轉(zhuǎn)基因動物中的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的TNF-α和IFN-γ都大幅減少。同時，在細胞培養(yǎng)實驗中，它們清除纖維狀A(yù)β蛋白的能力也更強。

腦部的炎癥可以采用PK11195-PET來顯示。左邊是AD患者，75歲，4年AD史。右邊是一個比左邊老10歲的人，沒有癡呆。你可以在AD大腦中看到更強的與示蹤劑的結(jié)合，尤其是在邊緣系統(tǒng)和新皮質(zhì)部位。而對照組的相應(yīng)區(qū)域只有少量斑點。

我們知道，Aβ蛋白沉積在癡呆發(fā)生前20~30年就開始了。具有β折疊結(jié)構(gòu)的Aβ蛋白是一個很強危險相關(guān)分子，會誘發(fā)大腦中小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)。這意味著之后所有的其他機制和進程都和炎癥相關(guān)。

同時，我們知道，一些基因多態(tài)性在過去十年中被鑒定了出來。其中相當多都是固有免疫信號通路很重要的基因，包括TREM2、CR1、CD33、MS4A等。

除了基因背景，關(guān)注暴露組也很重要。生活經(jīng)歷和生活方式對大腦的免疫反應(yīng)都具有影響。比如全身感染、中年肥胖等。脂肪組織本身就是炎癥介導(dǎo)因子的來源之一。就像慢性傷口一樣。還有牙周炎、不動的生活方式都會對免疫功能造成損害。還有更直接的因素，比如腦外傷，或免疫衰老。免疫衰老因子，比如衰老相關(guān)的分泌物，包含多種免疫介質(zhì)，具有促炎作用。

很重要的一點是，小膠質(zhì)細胞在整個大腦中并不是一樣的。不同腦區(qū)的小膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)錄組不同。原因之一是，小膠質(zhì)細胞幾乎攜帶了所有神經(jīng)遞質(zhì)的受體，并會作出應(yīng)答。所以不同腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)分布不同，就會塑造不同的小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組和功能。

最近，除了小膠質(zhì)細胞，在大腦中還發(fā)現(xiàn)了屬于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的T細胞，引起了廣泛關(guān)注。Tony Wyss-Coray及其同事最近的論文中，發(fā)現(xiàn)T細胞會在EBV抗原的誘導(dǎo)下進行克隆擴增。在各種轉(zhuǎn)基因小鼠模型中也可以發(fā)現(xiàn)T細胞的存在，比如APP/PS1小鼠模型，以及Unger和同事在其新近發(fā)表的論文中的模型。有證據(jù)表明，在這些動物大腦中植入T細胞后，盡管Aβ蛋白沉積的區(qū)域沒有改變，但神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組受到了影響。

如果你對免疫系統(tǒng)感興趣并進行相關(guān)研究的話，很重要的是要知道人類和其他物種之間具有巨大差異，尤其是免疫系統(tǒng)?？梢钥吹剑挥写蠹s三分之一的適應(yīng)性免疫通路在兩個物種間是共享的。而固有免疫通路多一些。所以在研究目標免疫通路時，先需要完全確定這個通路是在不同物種中共享的。

舉一個很好的例子來說明免疫系統(tǒng)重要作用。在來自Groningen的Erik Boddeke和Bart Eggen研究組的一篇論文中，炎性體復(fù)合物、NOD樣受體復(fù)合物已被鑒定為人類小膠質(zhì)細胞的核心標志。正如這里展示的，不僅是NOD樣受體本身，它們的主要產(chǎn)物也都屬于這個網(wǎng)絡(luò)，比如IL-1B和IL-18。

最后，總結(jié)一下。小膠質(zhì)細胞是怎么在神經(jīng)退行性疾病中激活的呢？誘發(fā)阿爾茨海默病的重要因素是具有β折疊結(jié)構(gòu)的淀粉樣蛋白，它代表了已知的危險信號通路。其他危險相關(guān)分子也在阿爾茨海默病過程中出現(xiàn)，他們需要進行模式識別結(jié)合，以誘導(dǎo)信號通路產(chǎn)生促炎因子。固有免疫激活如何影響小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的功能？小膠質(zhì)細胞：激活促炎通路減少有益行為，同時使它的吞噬作用受損。對于神經(jīng)元而言，它們出現(xiàn)長時程增強（LTP）信號抑制、突觸喪失、軸突破壞以及多種方式的神經(jīng)元死亡，其中一些方式還有待界定。這些對疾病進程有什么影響？我們知道，慢性炎癥會對病理性蛋白質(zhì)如β淀粉樣蛋白的清除造成不良影響，這造成了生產(chǎn)和降解之間的不平衡。此外，ASC斑塊會結(jié)合在Aβ肽段上，增強它們在體內(nèi)、外的聚集作用。這可能也是其他炎性因子的機制。最后，神經(jīng)退變會接受tau激酶和PP2A的調(diào)控。它們通過與IL-1R結(jié)合，能誘導(dǎo)tau神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。這個機制可能也會對其他免疫介質(zhì)作出應(yīng)答，比如補體或TNF-α。再次感謝大家的聆聽。希望在接下來的講演中，大家能認識到，我之前介紹的所有免疫過程其實都可受到微生物組的影響。實際上，沒有免疫通路不能通過微生物組的改變來調(diào)控。這場研討會將著重介紹最新的研究結(jié)果。謝謝大家。