專欄作者/多肉君

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)深度思考者。

隨著DS-1062正式加入戰(zhàn)場，國內(nèi)Trop-2 ADC領(lǐng)域競爭愈發(fā)激烈。

7月29日，CDE受理了第一三共/阿斯利康的Trop-2 ADC藥物DS-1062的臨床申請，明星產(chǎn)品雖然遲到，但絕不會缺席。

7月21日，上海詩健生物/東曜藥業(yè)的重組人源化抗Trop2單抗-SN38偶聯(lián)物獲臨床默示許可，成為國內(nèi)第五家獲批臨床的Trop-2 ADC藥物。

Trop-2 ADC產(chǎn)品的頻頻刷屏標(biāo)志著制藥企業(yè)對于這一賽道高度的關(guān)注度。三陰乳腺癌（TNBC）作為一種預(yù)后較差的侵襲性乳腺癌，由于雌激素受體、孕激素受體及HER2三個(gè)重要基因表達(dá)均為陰性，導(dǎo)致內(nèi)分泌治療及靶向治療療效甚微。但由于90%三陰乳腺癌細(xì)胞表面糖蛋白均存在Trop2的高表達(dá)，靶向Trop2的藥物有望成為TNBC的新療法。未來，隨著Trop-2 ADC藥物的上市，TNBC患者將有望獲得除化療以外更加有效的治療方案。

Trodelvy：先發(fā)優(yōu)勢

Trodelvy是由Immunomedics研發(fā)，是全球首款也是唯一一款獲批上市的Trop-2 ADC藥物。Trodelvy由三個(gè)部分組成，分別是靶向Trop-2的人源單抗Sacituzumab，馬來酰亞胺Linker以及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑SN-38。

Trodelvy結(jié)構(gòu)示意圖

數(shù)據(jù)來源：Gilead

藥物設(shè)計(jì)上，Trodelvy堪稱巧妙。

在抗體的選擇上，人源單抗減低了免疫原性；在linker的選擇上，可裂解linker可進(jìn)入旁細(xì)胞，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（Bystander effect）；在Payload的選擇上，SN-38是一種中等毒性的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，可有效規(guī)避微管蛋白抑制劑抗癌譜較窄的問題，并通過中等毒素和高DAR的設(shè)計(jì)，在提升藥物有效性的同時(shí)降低藥物的脫靶毒性。

在美國，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)Trodelvy用于mTNBC和mUC（轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌）的治療。2020年4月，Trodelvy獲得美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于先前已接受過至少兩種療法治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。今年4月13日，Trodelvy獲得FDA加速批準(zhǔn)第二個(gè)適應(yīng)癥——局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，這類患者接受鉑類化療和免疫治療后出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。

Trodelvy的臨床數(shù)據(jù)十分亮眼，顯著改善了TNBC患者的PFS和OS。ASCENT研究是一項(xiàng)國際多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行組的Ⅲ期試驗(yàn)，入組的529例既往接受過至少兩種化療（包括紫杉醇）的復(fù)發(fā)難治mTNBC，分別給予Trodelvy和TPC（艾日布林、卡培他濱、吉西他濱或長春瑞濱）。在主要終點(diǎn)方面，Trodelvy組的中位PFS為5.6個(gè)月（4.3~6.3），TPC組為1.7個(gè)月。在次要終點(diǎn)方面，Trodelvy相比TPC組顯著改善了患者OS（12.1 VS 6.7個(gè)月），ORR（35% VS 5%）。

在不良反應(yīng)方面，Trodelvy3級以上TRAE主要包括中性粒細(xì)胞缺乏癥（51%）、腹瀉（10%）、白細(xì)胞減少癥（10%）、貧血（8%）和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（6%）。FDA在Trodelvy的說明書中標(biāo)注黑框警告，提示有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少和腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。

2019年，云頂新耀以8.3億美元獲得Trodelvy在大中華區(qū)、韓國及部分東南亞國家的獨(dú)家權(quán)益。2021年5月21日，云頂新耀已向NMPA遞交了Trodelvy的上市申請，用于治療既往接受過至少2線治療的TNBC患者。

DS-1062：劍指NSCLC

DS-1062是阿斯利康與第一三共繼DS-8201之后的再次合作，DS-1062由三部分組成，包括靶向Trop-2的人源化IgG1單抗Datopotamab，可裂解半胱氨酸Linker，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑Dxd，DAR=4。

在設(shè)計(jì)上，DS-1062沿用了DS-8201的毒素——Dxd。DXd是一種創(chuàng)新性DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，活性是SN-38的十倍，毒性較微管蛋白抑制劑弱，但強(qiáng)于SN-38。在linker的選擇上，同樣采用了具有旁觀者效應(yīng)的可剪切l(wèi)inker，半胱氨酸的偶聯(lián)較賴氨酸偶聯(lián)異質(zhì)性小，附著部位容易預(yù)測。

在臨床上，DS-1062重點(diǎn)布局了非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。在2020年世界肺癌大會（WCLC）上，阿斯利康披露了DS-1062治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床研究結(jié)果。175例晚期NSCLC患者接受了DS-1062單藥三種劑量水平（4mg/kg 50例，6mg/kg 45例，8mg/kg 80例）的治療，截至2020年9月4日，DS-1062的臨床療效為：

4mg/kg劑量組：ORR 23%，DCR 73%，PFS 4.3個(gè)月；

6mg/kg劑量組：ORR 21%，DCR 67%，PFS 8.2個(gè)月；

8mg/kg劑量組：ORR 25%，DCR 80%，PFS 5.4個(gè)月。

盡管從療效的角度，8mg/kg的ORR和DCR數(shù)據(jù)較6mg/kg更具優(yōu)勢，但8mg/kg不良反應(yīng)更加劇烈，因此，6mg/kg被確定為DS-1062的MTD，目前，DS-1062對比多西他賽治療經(jīng)治的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期臨床已經(jīng)處于患者招募。

除了NSCLC適應(yīng)癥外，在2021年ESMO乳腺癌大會上，第一三共披露了DS-1062治療三陰乳腺癌的Ⅰ期臨床結(jié)果，在可評估的21名患者中，DS-1062的ORR達(dá)43%，DCR達(dá)95%，只有一名患者經(jīng)歷了疾病進(jìn)展（PD）。安全性方面，3級及以上TEAE達(dá)33%，包括口腔炎、疲勞等?？傮w來說，DS-1062有望成為TROP-2 ADC中的佼佼者，目前療效和安全性數(shù)據(jù)均十分優(yōu)異。

我國Trop-2 ADC藥物布局

在全球Trop-2 ADC藥物研發(fā)進(jìn)展順利的背景下，我國也有諸多企業(yè)布局了Trop-2ADC藥物的開發(fā)，包括云頂新耀、科倫藥業(yè)、君實(shí)生物/多禧生物、復(fù)旦張江、詩健生物/東曜藥業(yè)。復(fù)旦張江的FDA018正申報(bào)臨床，石藥集團(tuán)、豪森集團(tuán)等的Trop-2ADC處于臨床前階段。

云頂新耀：2019年4月，云頂新耀通過License in獲得Trodelvy在大中華區(qū)、韓國及部分東南亞國家的獨(dú)家權(quán)益，涉及金額高達(dá)8.35億美元。5月12日，云頂新耀以Ⅱ期數(shù)據(jù)已提交TNBC適應(yīng)癥上市申請。從上市時(shí)間推斷，Trodelvy最快有望今年年底獲批上市，或者可能于2022年一季度獲批上市。

科倫藥業(yè)：SKB264是科倫博泰自主研發(fā)的TROP-2 ADC藥物，SKB264由重組抗Trop2人源化單克隆抗體、含2-（甲基磺?；┼奏そ宇^的連接子和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑KL610023組成。

君實(shí)生物/多禧生物：JS108為注射用重組人源化抗Trop2單抗-Tub196偶聯(lián)劑，用于治療三陰乳腺癌、肺癌和胰腺癌。2019年12月，君實(shí)生物通過獨(dú)占許可授權(quán)方式從多禧生物獲得JS108的許可使用權(quán)，雙方約定3000萬元的首付款、不超過2.7億的研發(fā)費(fèi)用和上市里程碑費(fèi)用，以及年銷售收入6%-10%的收益分成。2020年11月25日，上海君實(shí)生物的JS108的1期臨床研究已完成首例患者給藥。

小結(jié)

隨著DS-1062正式加入戰(zhàn)場，國內(nèi)Trop-2 ADC領(lǐng)域競爭愈發(fā)激烈。目前，國內(nèi)HER 2 ADC的研發(fā)已日漸擁擠，Trop 2 作為ADC藥物布局的另一重地，研發(fā)同質(zhì)化的問題也已顯現(xiàn)。

盡管TNBC是惡性程度最高的乳腺癌，但患者數(shù)量較為有限。根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測，到2024年我國TNBC的市場規(guī)模僅有6.3億元，到2030年為10.3億元。因此，針對Trop2 ADC的研發(fā)，絕不能僅僅拘泥于TNBC適應(yīng)癥，需加速拓寬至肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等市場空間較大的適應(yīng)癥，唯有如此，方可在未來激烈的角逐中拿下一定的市場份額，確保企業(yè)的盈利。