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靶向TROP-2 ADC藥物的臨床進展

 小藥說藥 2022-12-29 發(fā)布于浙江
前言

抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)將化療的強大細胞毒性與抗體的抗原特異性靶向結合在一起,在保護健康細胞的同時,向腫瘤細胞輸出有效的細胞毒性,從而降低毒性,提高治療指數(shù)。滋養(yǎng)層細胞表面抗原2(TROP-2)是一種參與鈣信號轉導的跨膜糖蛋白,在多種腫瘤類型中表達,因此它成為ADC研發(fā)的新興熱門靶點。

acituzumab govitecan(Trodelvy)是第一個獲批的TROP-2靶向ADC,其抗TROP-2抗體通過可水解連接子與SN-38(一種拓撲異構酶抑制劑)偶聯(lián)。這種可水解的連接子允許細胞內和細胞外釋放膜可滲透的有效載荷,從而實現(xiàn)“旁觀者效應”,提高該藥物的效力。在預處理的轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)中,Trodelvy與化療相比,無進展生存率(PFS)和總生存率(OS)顯著提高。報告的常見不良事件(AE)為中性粒細胞減少癥和腹瀉。Datopotamab deruxtecan(Dato DXd)是另一種TROP-2 ADC,與Trodelvy的不同之處在于它具有可裂解的四肽連接子和更有效的拓撲異構酶抑制劑有效載荷。Dato DXd在未選擇的轉移性TNBC中顯示出初步療效,這些新型的TROP-2 ADC有可能在轉移性乳腺癌(MBC)和早期乳腺癌(EBC)中提供增強的療效和降低的毒性。

TROP-2蛋白

TROP-2是一種跨膜糖蛋白,具有細胞外和細胞內成分,參與鈣信號轉導。TROP-2與多種細胞信號傳導途徑有關,包括細胞內鈣轉導、MAPK信號傳導途徑、RAF、NF-κB和Cyclin D/E等。

TROP-2在癌細胞中上調,這種增加的表達已經(jīng)在許多不同的腫瘤類型中看到,包括乳腺癌、結腸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、食管鱗狀細胞癌、甲狀腺癌和肝膽癌。癌細胞中TROP-2上調的原因尚不清楚,但據(jù)推測,TROP-2對細胞增殖和侵襲具有關鍵的調節(jié)作用,這意味著過表達將導致選擇性腫瘤進展。事實上,臨床前數(shù)據(jù)表明,TROP-2過表達刺激腫瘤生長,而TROP-2敲低抑制腫瘤生長。

特別是在乳腺癌中,TROP-2表達升高與生存率降低相關。在所有乳腺癌亞型中都檢測到TROP-2基因表達,與HER2+乳腺癌相比,HR+/HER2和三陰性乳腺癌(TNBC)中的表達水平更高。因此, TROP-2也別認為是TNBC靶向治療的一個有吸引力的候選者。

Sacituzumab govitecan(Trodelvy

sacituzumab govitecan是一種新型ADC,使用可水解的連接子將人源化RS7抗TROP-2 抗體與伊立替康的活性代謝產物SN-38偶聯(lián)。Trodelvy特別適合作為ADC有幾個原因。首先,據(jù)估計,其活性代謝產物SN-38的效力是伊立替康的2-3倍,而且具有膜滲透性,使其能夠發(fā)揮“旁觀者效應”。第二,SG的可水解連接子允許SN-38的胞外釋放以及胞內釋放,從而創(chuàng)建了“旁觀者效應”的另一種機制。這種細胞外釋放的潛力可能對具有異質性TROP-2表達的腫瘤特別有益。第三,SG提供7.6:1的高DAR,其獨特的抗體和連接子設計允許SG保持更高的DAR,而不損害抗體結合或藥代動力學特性。最后,與其他拓撲異構酶抑制劑相比,SG的毒性降低,這被認為是由于與抗體偶聯(lián)的SN-38分子的葡萄糖醛酸化速率較低,而不是直接從伊立替康代謝的SN-38。

Trodelvy在上皮癌的I/II期研究(NCT01631552)

該臨床實驗第一階段在25名患者中對13種不同的上皮性腫瘤檢測了IMMU-32的安全性和耐受性。這項研究包括不同腫瘤類型的患者,包括乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌等。

在研究結束時,有2名患者獲得部分應答(PR),16名患者病情穩(wěn)定(SD),其中6例存活15-20個月以上。在該研究中,沒有治療相關的4級毒性,3級毒性僅限于腹瀉(n=1)、疲勞(n=3)和中性粒細胞減少(n=2)。結果顯示,IMMU-132總體上是一種耐受性良好的治療藥物。

第二階段在不同類型腫瘤的研究結果如下:

Trodelvy在乳腺癌患者的Ⅱ期研究

結果顯示,69名患者中,2名患者有完全應答,19人有部分響應。本組臨床受益率(本研究定義為完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定≥6個月)為46%。中位緩解期為8.9個月,中位總生存期為16.6個月,中位無進展生存期為6.0個月?!?級的不良事件包括貧血(14%)、腹瀉(13%)、白細胞減少(16%)和中性粒細胞減少(39%)。

Trodelvy在尿路上皮癌患者的I/Ⅱ期研究

6名患者中有3名有臨床顯著反應, 無進展生存期6.7-8.2個月, 總生存期7.5個月+到11.4個月+。6名患者中有2名經(jīng)歷了3級不良反應(腰痛和菌血癥),未觀察到4級不良反應。

Trodelvy在NSCLC患者的Ⅱ期研究

54名轉移性NSCLC患者中,臨床受益率(本研究定義為完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定)≥4個月)為43%。此外,治療的中位響應持續(xù)時間為6個月,中位總生存期為9.5個月,中位無進展生存期為5.2個月。

關于毒性,≥3級的不良反應包括腹瀉(7%)、疲勞(6%)、中性粒細胞減少(4%)、惡心(7%)和中性粒細胞減少(28%)。

Trodelvy在SCLC患者Ⅱ期研究

在另一項轉移性小細胞肺癌患者的研究中,與基線CT相比,60%的患者顯示腫瘤縮小,臨床受益率為34%(本研究定義為完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定疾病≥4個月)。中位總生存期為7.5個月,中位無進展生存期為3.7個月。

關于毒性,≥3級的不良反應包括包括貧血(6%)、腹瀉(9%)、疲勞(13%)和中性粒細胞減少(34%)。

Trodelvy在尿路上皮癌的II期研究(NCT03547973)

TROPHY 是一項單臂、國際多中心II期臨床研究,該研究共招募了112 例曾接受鉑類化療和PD-1或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性UC。

研究結果顯示,112例療效可評估患者的ORR為 27.7%,其中5.4%的患者達到CR,22.3%的患者達到PR。中位緩解持續(xù)時間(mDoR)為7.2個月(95%CI:4.7-8.6)。最常見不良反應(發(fā)生率>25%)包括中性粒細胞減少、惡心、腹瀉、疲勞、脫發(fā)、貧血、嘔吐、便秘、食欲減退、皮疹和腹痛。

Trodelvy在三陰性乳腺癌的III期研究(NCT02574455)

ASCENT是一項國際性、開放標簽III期臨床研究,共入組了529例既往接受過至少2種化療(包括紫杉醇)的復發(fā)難治轉移性三陰乳腺癌患者。

治療組中位PFS為5.6個月(4.3~6.3),化療對照組為1.7個月(1.5~2.6),Trodelvy治療組可使疾病進展風險降低59%。在次要終點方面,Trodelvy明顯改善了患者OS(12.1 vs 6 .7個月),患者死亡風險降低52%,治療組的ORR為35%(82/235),而化療對照組僅為5%(11/233)。

安全性方面,相對于對照組,3級以上治療相關不良事件主要包括中性粒細胞缺乏癥(51% vs 33%)、腹瀉(10% vs 1%)、白細胞減少癥(10% vs 5%)、貧血(8% vs 5%)和粒細胞減少性發(fā)熱(6% vs 2%。

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)

Dato DXd是一種TROP-2定向ADC,其中人源化抗TROP-2 IgG1 單克隆卡昂提通過基于四肽的可切割連接子偶聯(lián)拓撲異構酶I抑制劑有效負載。該結構中的DAR為~4:1,它在循環(huán)中是高度穩(wěn)定的,這是因為連接子僅設計用于在溶酶體蛋白酶存在下切割。雖然有效載荷(DXd)與Trodelvy中的有效載荷(SN-38)具有相同的作用機制(MOA),但它們之間存在一些重要的差異。DXd的效力是SN-38的10倍,Dato DXd的較長半衰期允許3周的給藥計劃。此外,DXd的治療指數(shù)有所提高,21天后釋放的有效載荷僅為5%,而sacituzumab 3天后釋放的凈載荷為90%。

ROPION-PanTumor01是一項針對TNBC的1期臨床試驗,在21例接受datopotamab deruxtecan治療的可評價患者中,通過盲法獨立中心評價,初步客觀緩解率(ORR)為43%。

在2021年1月8日數(shù)據(jù)截止時,5例患者確認完全或部分緩解(CR/PR),另有4例CR/PR等待確認。疾病控制率(DCR)達95%。在TNBC隊列中,觀察到的datopotamab deruxtecan安全性與之前在該試驗的非小細胞肺癌(NSCLC)隊列中報道的安全性一致。

PF-06664178

PF-06664178是一種靶向Trop-2的抗體偶聯(lián)Aur0101(一種auristatin微管抑制劑)的ADC,目前已終止了臨床開發(fā)。在已進行的1期臨床研究中,31例轉移性實體瘤患者接受了遞增劑量(0.15-4.8mg/kg)的PF-0664178治療。31例中11例病情穩(wěn)定,沒有完全或部分響應。

關于毒性,在3.6mg/kg劑量下, 33%的患者出現(xiàn)劑量限制性毒性,毒性為4級中性粒細胞減少和3級黏膜炎癥。在4.2mg/kg劑量下,1/1(100%)患者出現(xiàn)劑量限制性毒性,3級黃斑丘疹。在4.8mg/kg劑量下,8名患者中有4名(50%)出現(xiàn)劑量限制性毒性,包括4級發(fā)熱性中性粒細胞減少、4級中毒性表皮壞死松解、4級脫水和3級皮疹。 

小結

ADC極大地擴展了乳腺癌患者的治療選擇。MBCADCs的早期開發(fā)主要集中于HER2靶向。然而,目前新興的ADCs已擴展到針對多種乳腺癌亞型的TROP-2。MBC和尿路上皮癌中通過ADC靶向TROP-2的成功以及在NSCLC中進行的試驗已經(jīng)確立了TROP-2靶向是一種有效且富有前景的策略。

此外,一些其它靶向的ADC也正在臨床試驗中探索。其中包括patritumab deruxtecan,一種HER3靶向ADC,有效載荷與T-DXd相同,enfortumab vedotin,一種靶向Nectin-4抗體和MMAE有效載荷的ADC。

參考文獻:

1. Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. Onco Targets Ther. 2019; 12: 1781–1790.

2. Antibody-drug conjugates targeting TROP-2: Clinical development in metastatic breast cancer. Breast. 2022 Dec;66:169-177.   

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