突破! “癌癥之王”攻克在即: 兩款靶向新藥療效優(yōu)異, 為胰腺癌患者帶來曙光

板橋胡同37號 2021-07-28

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近些年來，癌癥的治療突飛猛進，不少癌癥的生存率都有了大幅提高，唯獨胰腺癌還在原地踏步。有人曾經(jīng)預(yù)計，到2030年時，胰腺癌會成為僅次于肺癌的第二大癌癥死亡原因^[1]。

不過在今年的ASCO年會上，冒出了不少可以用于胰腺癌的泛癌種靶向藥，其中最受關(guān)注的KRAS靶向藥sotorasib我們已經(jīng)報道過了（參考文章：肺癌患者迎來“世紀(jì)突破”: 全球首個KRAS靶向藥物獲批上市, 能為患者帶來多大獲益？）。而靶向NRG1融合蛋白的zenocutuzumab^[2]和靶向RET的融合蛋白的pralsetinib^[3]同樣在胰腺癌中有很好的效果。

NRG-1融合蛋白是在胰腺癌、肺癌等多種癌癥中都存在的一個腫瘤驅(qū)動突變，多見于亞洲患者^[4,5]。在腫瘤中，NRG1融合蛋白結(jié)合到HER3上，引導(dǎo)HER3與HER2形成異源二聚體，激活下游的PI3K/AKT等通路，導(dǎo)致癌癥。

Zenocutuzumab是一個雙特異性抗體，一端結(jié)合HER2，一端結(jié)合HER3，把HER2和HER3撐開，阻止異源二聚體的形成，并把NRG-1融合蛋白從HER3上趕走。

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此次試驗中，研究人員招募了51名NRG1融合蛋白陽性的實體瘤患者，其中12位胰腺癌患者，24位非小細(xì)胞肺癌患者和9位其它實體瘤患者完成了首次療效評估，被納入了分析。

這12位胰腺癌患者，腫瘤都已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移。而且，他們的胰腺癌都是KRAS野生型的，用不了靶向KRAS^G12C突變的sotorasib。在接受zenocutuzumab治療后，12位胰腺癌患者的客觀響應(yīng)率達(dá)到了42%。

另外，接受治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，客觀響應(yīng)率是25%。全部45位患者中的客觀響應(yīng)率為29%。

在整個試驗中，zenocutuzumab的安全性表現(xiàn)良好，沒有患者因為出現(xiàn)不良反應(yīng)需要減小藥物劑量，只有不到5%的患者報告了3級以上比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

與NRG1融合蛋白相似，RET融合蛋白也是存在于胰腺癌、肺癌等多種癌癥中的一個腫瘤驅(qū)動蛋白，常由10號染色體的著絲粒倒位產(chǎn)生^[6]。

在試驗中，研究人員使用靶向RET融合蛋白的小分子抑制劑普拉替尼，治療了19位RET融合蛋白陽性的實體瘤患者，2人完全響應(yīng)，8人部分響應(yīng)，整體客觀響應(yīng)率達(dá)到了53%，中位反應(yīng)持續(xù)時間19.0個月。

在其中有3位胰腺癌，在接受普拉替尼治療后都出現(xiàn)了響應(yīng)，包括一例持續(xù)了20.8個月的完全響應(yīng)。

目前，普拉替尼已經(jīng)在中國大陸獲批用于非小細(xì)胞肺癌的治療，用于胰腺癌等其它腫瘤的試驗也在繼續(xù)進行之中。

3位胰腺癌患者全部對治療有響應(yīng)，包括一例完全響應(yīng)

參考文獻：

[1]. Allemani C,Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patientsdiagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71countries[J]. The Lancet, 2018, 391(10125): 1023-1075.

[2]. Schram A M,O'Reilly E M, O'Kane G M, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab inadvanced pancreas cancer and other solid tumors harboring NRG1 fusions[J].2021.

[3]. Subbiah V,Cassier P A, Siena S, et al. Clinical activity and safety of the RET inhibitorpralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors: Update from theARROW trial[J]. 2021.

[4]. Fernandez-CuestaL, Thomas R K. Molecular pathways: targeting NRG1 fusions in lung cancer[J].Clinical Cancer Research, 2015, 21(9): 1989-1994.

[5]. Duruisseaux M,McLeer‐Florin A,Antoine M, et al. NRG1 fusion in a French cohort of invasive mucinous lungadenocarcinoma[J]. Cancer medicine, 2016, 5(12): 3579-3585.

[6]. Kohno T, TsutaK, Tsuchihara K, et al. RET fusion gene: translation to personalized lungcancer therapy[J]. Cancer science, 2013, 104(11): 1396-1400.