NRG1基因編碼神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1）是表皮生長因子（EGF）配體家族的一員，NRG1基因框內(nèi)融合可激活并保留NRG1蛋白的表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域，是一種能夠結(jié)合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信號通路的神經(jīng)調(diào)節(jié)生長因子。HER3可以與其它具有激酶活性的 ErbB 家族成員：ERBB2（又稱EGFR），形成異二聚體，進(jìn)而激活下游信號通路（MAPK和PI3K通路），導(dǎo)致細(xì)胞增殖或分化，并最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

NRG1基因融合在所有實(shí)體瘤中的總體突變頻率僅為 0.2％ 左右，但在某些亞組患者中，其突變頻率可高達(dá)30％。美國Georgetown Lombardi綜合癌癥中心與美國權(quán)威基因檢測機(jī)構(gòu)凱瑞思合作，對多種癌癥類型進(jìn)行新基因融合進(jìn)行了史上最大型的分析，共分析近22,000個(gè)腫瘤標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)41例（0.2%）存在NRG1基因融合，并確定了NRG1的多個(gè)融合伙伴。

樣本分析發(fā)現(xiàn)，NRG1基因融合在不同類型的腫瘤中均可見，尤其在NSCLC的檢出率最高，但由于樣本量過大，僅占所檢測的NSCLC病例的0.3%。不同癌種中NRG1融合發(fā)生率由上到下依次是：膽管癌(0.8%)、甲狀腺癌(0.7%)、卵巢癌(0.5%)、胰腺癌(0.4%)、非小細(xì)胞肺癌(0.3%)、乳腺癌(0.2%)、肉瘤(0.2%)、其他(0.1%)。

基于NRG1靶點(diǎn)在多癌種中的多發(fā)性，針對這一靶點(diǎn)的研究也在不斷的進(jìn)行當(dāng)中。2021年1月8日，FDA授予Zenocutuzumab（Zeno，MCLA-128）快速通道資格，用于治療NRG1融合突變的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。

Zenocutuzumab是一種非常強(qiáng)大的雙特異性抗體，可與HER2和HER3受體結(jié)合，從而阻斷HER3及其配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG1)或NRG1融合蛋白的相互作用，因此對于NRG1基因融合的患者效果顯著。

此次獲得FDA授予快速審批通道資格是基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy試驗(yàn)（NCT02912949）的階段性結(jié)果。該試驗(yàn)中納入的患者均為NRG1突變患者，包括胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌及其它各類實(shí)體瘤，所有患者接受Zenocutuzumab 750 mg，每3周一次。在2019年AACR / NCI / EORTC國際分子靶標(biāo)和癌癥治療學(xué)會議上公布了該項(xiàng)研究的結(jié)果。

研究結(jié)果顯示，Zenocutuzumab在胰腺癌患者中顯示出了不俗的療效。在具有NRG1基因融合的先前治療過的胰腺癌患者的早期研究發(fā)現(xiàn)，2名接受治療的患者均有明顯的腫瘤縮小，其中1位ATP1B1 - NRG1基因融合的患者在第8周的腫瘤直徑減少了44％，在治療五個(gè)月后縮小了54%。另一位患者在第6周的腫瘤直徑減少了22％。

基于其在胰腺癌中的優(yōu)異療效，2020年7月，FDA已授予Zenorcutuzumab孤兒藥資格，用于治療胰腺癌患者。

除了胰腺癌患者，另外一位既往接受過6種療法后病情仍進(jìn)展的CD74-NRG1陽性NSCLC患者，經(jīng)Zenocutuzumab治療5個(gè)月后腫瘤直徑減小41%，而且腦轉(zhuǎn)移瘤也得到了改善。該研究的具體數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2021年第二季度公布，我們也期待該藥在其他癌種中的優(yōu)異療效。

盡管NGR1基因融合突變在實(shí)體瘤中的發(fā)生頻率不高，但也不可否認(rèn)它是一個(gè)潛在可行的抗癌靶點(diǎn)，全方位的基因組分析對于發(fā)現(xiàn)該基因突變至關(guān)重要，未來的研究也可將該基因作為重點(diǎn)研究方向！

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