在《沈漁邨精神病學(xué)》（第6版）一書中稱：

· 抑郁障礙的家系調(diào)查結(jié)論比較一致，有40%至70%的抑郁癥患者有遺傳傾向。

· 抑郁障礙患者的親屬，特別是一級親屬（父母、子女或親兄弟姐妹）罹患抑郁癥障礙的概率高出一般人群2到4倍。

· 雙生子研究認(rèn)為抑郁的遺傳度約為37%，單卵雙胎之間的抑郁同病率約50%，異卵同胎同病率為10%至25%。

所以以上這些數(shù)字就代表了抑郁癥的遺傳度嗎？并不是！

因?yàn)榧蚁嫡{(diào)查在遺傳學(xué)方面有很大的缺陷，它并沒有進(jìn)行生物學(xué)層面的研究，而是利用數(shù)據(jù)分析工具，研究疾病在親緣群體中的發(fā)生、發(fā)展和分布的規(guī)律。

換言之，這個(gè)所謂的“遺傳”到底有多少是生物學(xué)層面的遺傳，又有多少是因?yàn)榧易謇锏墓蚕沓砷L環(huán)境？

患有抑郁癥的父母情緒容易波動(dòng)，在日常相處和教育上很可能對子女造成不利影響，甚至疊加性心理創(chuàng)傷，導(dǎo)致孩子心身無法健康成長，這是顯而易見的道理。

也就是說，如果兩代人都罹患抑郁癥，是否因?yàn)閮纱擞兄嗨频脑彝コ砷L環(huán)境，如教育方式、認(rèn)知觀念、家庭成員關(guān)系模式、生活方式尤其是飲食習(xí)慣、居住環(huán)境等等？

家系調(diào)查無法回答這些問題。

所以，根據(jù)家系調(diào)查得出的遺傳數(shù)據(jù)并不準(zhǔn)確。如果一定要和遺傳扯上關(guān)系，只能更準(zhǔn)確地表達(dá)為：有家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的遺傳因素和共享環(huán)境因素總共比例為40%至70%。

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有的學(xué)者也意識到這個(gè)問題，便提出可用“寄養(yǎng)子”研究排除“共享環(huán)境因素”（即對出生后不久就寄養(yǎng)到別處的抑郁癥患者的子女進(jìn)行研究）。

這些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抑郁癥父母的子女即使幼年便寄養(yǎng)到基本正常的家庭環(huán)境中，仍具有較高的抑郁癥發(fā)生率，稱“這顯示遺傳因素對于基本的發(fā)生起到了直接的重要作用”。

可是，在實(shí)際操作中，寄養(yǎng)子研究的真實(shí)數(shù)據(jù)難以獲得，樣本量少，干擾因素很多。這種研究方法在現(xiàn)時(shí)已經(jīng)不被推薦。

所以，無論是家系研究、雙生子，還是寄生子調(diào)查得出的“遺傳數(shù)據(jù)”都是不科學(xué)的。這些數(shù)字只能從概率和大數(shù)據(jù)上反映抑郁癥的家族集聚情況。

而且，這些數(shù)據(jù)往往都源于至少30~40年前的研究，只能體現(xiàn)當(dāng)時(shí)特定時(shí)空背景下的情況，而且當(dāng)初的生命科學(xué)遠(yuǎn)不如現(xiàn)在發(fā)達(dá)。

我們在討論雙相障礙“遺傳度高達(dá)80%”時(shí)，也有過相似的論述和分析。這個(gè)數(shù)據(jù)源自于1990年的國外一篇關(guān)于雙相障礙家系調(diào)查的文獻(xiàn)，也就是說這是30年前的老數(shù)據(jù)。無論是調(diào)查方法的科學(xué)性，還是數(shù)據(jù)的時(shí)效性，這個(gè)“遺傳度”也是站不住腳的。（回看點(diǎn)擊：【雙相障礙】遺傳因素高達(dá)80%，這是真的嗎？）

所以，如果廣大患者和家屬從精神科醫(yī)生、心理咨詢師/治療師或其它文章處了解到所謂的抑郁癥“遺傳度”時(shí)，心里必須要保持清醒的理性認(rèn)識，不必全然輕信，更不必恐慌。

而且，對于在求醫(yī)時(shí)，精神科大夫在問診中往往問到家族史，即患者的父母以及至少三代有血緣關(guān)系的家族成員中是否有精神心理障礙患者。

如果有，大夫很容易作出“有家族遺傳史”的結(jié)論，讓父母緊張不已，甚至導(dǎo)致劇烈的家庭沖突。家族中有精神心理障礙患者的父親或母親往往會極度內(nèi)疚自責(zé)，認(rèn)為是自己家族的基因有問題，禍害了孩子。

我們要看到，這種問診思路和判斷，實(shí)際上是基于最原始的“家系調(diào)查研究”結(jié)論進(jìn)行的，而傳統(tǒng)的家系調(diào)查研究已經(jīng)被淘汰。所以患者和家屬不必驚慌。

家系調(diào)查研究被淘汰后，隨著科學(xué)的發(fā)展，對于精神心理障礙遺傳因素的研究進(jìn)入了分子遺傳學(xué)時(shí)代。

分子遺傳學(xué)是在生物化學(xué)層面，研究個(gè)體帶有遺傳訊息的DNA片段（即基因）的結(jié)構(gòu)和功能的研究科學(xué)。

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也就是說，這個(gè)科學(xué)研究的是抑郁癥究竟可否通過基因進(jìn)行遺傳?

迄今為止，研究人員并未發(fā)現(xiàn)某一對等位基因突變或缺失會導(dǎo)致個(gè)體罹患抑郁癥。也就是說，抑郁癥并不是單基因遺傳疾病。（單基因遺傳疾病是指受一對等位基因控制的遺傳病，較常見的有血友病、白化病、地中海貧血等。例如，地中海貧血就由珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變引起）。

對于這一點(diǎn)，國內(nèi)外都取得了共識。

但抑郁癥又確實(shí)有家族中集聚及“傳遞”發(fā)病的情況，于是不少學(xué)者認(rèn)為抑郁癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)可能是由一些基因、即多基因來共同決定的。事實(shí)上，不但對于抑郁癥如此，對于絕大部分病因道不清說不明的精神心理障礙，很多學(xué)者都抱有這樣的猜測，并不斷進(jìn)行多基因研究。

這就是關(guān)于精神心理障礙的大量候選基因研究的主要理論基礎(chǔ)。

與抑郁癥相關(guān)的候選基因研究，主要從抗抑郁藥作用的靶點(diǎn)（如受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體或酶）的基因變異著手研究，其中有一些陽性的發(fā)現(xiàn)。比如5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（也稱SCL6A4）基因，編碼載脂蛋白E基因等。

然而，針對以上各基因的meta分析結(jié)果（meta分析，即薈萃分析，是指對不同研究結(jié)果進(jìn)行收集、合并及統(tǒng)計(jì)分析的方法）卻各不相同。

我們?nèi)ツ攴窒磉^一篇科技評論文章《千余篇抑郁癥論文成廢紙：研究了20年的經(jīng)典基因與抑郁癥無聯(lián)系》。此文指出，一項(xiàng)最新的研究發(fā)現(xiàn)，18個(gè)所謂的與抑郁癥相關(guān)的候選基因，其中包括了研究最廣的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（即SLC6A4）基因，仍無法明確它們與抑郁癥存在關(guān)系。

除了候選基因研究外，常見變異的研究也是一大方面。在精神心理障礙的領(lǐng)域，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)在尋找精神分裂癥和雙相障礙等疾病的顯著相關(guān)位點(diǎn)方面取得較大成就，但抑郁癥取得的成果卻遠(yuǎn)落后于上述精神障礙。

國外學(xué)者Levinson等人認(rèn)為，這可能是因?yàn)闃颖玖坎蛔愫鸵钟舭Y較大的異質(zhì)性。這些學(xué)者指出，要檢測出有意義的抑郁癥變異位點(diǎn)需要75000至100000的樣本量，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于精神分裂癥。

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而抑郁癥的異質(zhì)性則是另一難題。抑郁癥患者的數(shù)量巨大，而參與抑郁癥的基因位點(diǎn)數(shù)量龐大，不同抑郁癥患者的變異位點(diǎn)可完全不同，不存在任何重疊。而且，符合現(xiàn)有的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者也可能存在較大差異。這為尋找有意義的、有一定普遍性的變異位點(diǎn)造成了巨大的困難。

總而言之，在分子遺傳學(xué)方面，抑郁癥的研究還沒有得到令人滿意的答案，不同研究之間的結(jié)果不一樣，導(dǎo)致最終的薈萃分析得不出真正有意義的、有指導(dǎo)性的結(jié)論。

那怎么辦？研究人員正希望通過擴(kuò)大樣本量和降低抑郁癥的異質(zhì)性來找到突破點(diǎn)。

但我個(gè)人認(rèn)為，這種把抑郁癥的病因歸結(jié)于基因遺傳的研究，實(shí)際上是犯了機(jī)械唯物主義的錯(cuò)誤，忽視甚至否定了人性。沿著這個(gè)方向研究下去，不僅浪費(fèi)大量資源，而且很可能是漫無止境的。

在上述提到的那篇科技評論文章《千余篇抑郁癥論文成廢紙》里講到，當(dāng)遺傳學(xué)家對整個(gè)人類基因組進(jìn)行測序時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)與精神紊亂疾病相關(guān)的基因可以達(dá)數(shù)千個(gè)，而每個(gè)基因只擁有微小的功能。

要找到上千個(gè)位點(diǎn)，需要多龐大的樣本量，是否有實(shí)操性?那就算真的找到了，接下來如何對這么多位點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)？這些位點(diǎn)的變異的根源又是什么？

顯而易見，對于“抑郁癥”這個(gè)仍然停留在癥狀學(xué)診斷階段，而且高度異質(zhì)性的精神心理障礙，分子遺傳學(xué)對于其病因的研究已經(jīng)走入了一個(gè)死胡同。但部分科學(xué)研究人員和部分精神科醫(yī)生還不愿意承認(rèn)。

看來，要解答抑郁癥的遺傳問題，還必須另辟蹊徑。

表觀遺傳學(xué)是研究環(huán)境和遺傳因素相互作用的一種機(jī)制，是指在DNA序列不發(fā)生變化的情況下，基因表達(dá)產(chǎn)生了可遺傳的改變。這是精神心理障礙遺傳學(xué)研究在新世紀(jì)的重大突破。

什么是基因表達(dá)？國內(nèi)著名科普平臺“果殼網(wǎng)”曾作過生動(dòng)的解釋：我們可以把基因看成儲存在細(xì)胞里的“生命圖紙”，而基因表達(dá)就是把這些“圖紙”變成“產(chǎn)品”的過程。

所以，基因表達(dá)改變指的是“圖紙”（即基因本身）不發(fā)生改變，但細(xì)胞參照“圖紙”的方式改變了，可能是利用了不同部分的“圖紙”來制作，也可能是做的“產(chǎn)品”增加或減少了。總之，最終“產(chǎn)品”的品質(zhì)和數(shù)量發(fā)生了改變。

表觀遺傳學(xué)的研究主要包括DNA甲基化、miRNA等等。留意一下這兩個(gè)專業(yè)名詞，下面還會出現(xiàn)關(guān)鍵信息。

有研究顯示，有雙相情感障礙和重度抑郁障礙患者的家族，遺傳所產(chǎn)生的精神疾病相關(guān)基因DNA甲基化水平存在顯著差異，可能是產(chǎn)生情緒障礙的原因。

該研究指出，患有抑郁癥母體的后代出生時(shí)，可通過臍帶血檢測到免疫系統(tǒng)中與母親抑郁癥相關(guān)基因的差異DNA甲基化位點(diǎn)，并且這種變化可在子代大腦中存在并持續(xù)到成年期。

這提示，抑郁癥遺傳至后代可能是通過DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)修飾模式的遺傳實(shí)現(xiàn)的，這對抑郁癥的預(yù)防和治療有著深遠(yuǎn)意義。

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所以，抑郁癥真的可以遺傳？

從表觀遺傳學(xué)目前的發(fā)現(xiàn)來說，很可能是的。但是別忘了，表觀遺傳雖然也與“基因”有關(guān)，但它不是大部分老百姓認(rèn)知里的“注定跟隨你一輩子”的那種基因遺傳。

表觀遺傳是個(gè)善變的家伙，它是可逆的，可受到環(huán)境及藥物等的影響而發(fā)生相應(yīng)的變化。

這里說的環(huán)境因素包括很多方面，如社會心理因素（社會文化，原生家庭環(huán)境等）、物理環(huán)境因素（氣候、生態(tài)），甚至不良的飲食習(xí)慣、不良的生活習(xí)慣，比如熬夜。（點(diǎn)擊回看：“熬夜會改變基因”？這些報(bào)道都犯了同一個(gè)錯(cuò)誤）

而且，已有研究發(fā)現(xiàn)，所有類別的精神科藥物可能都會調(diào)節(jié)不同的表觀遺傳特性。

比如，在關(guān)于DNA甲基化的研究中，涉及人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布著的一種腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），它在海馬和大腦皮質(zhì)中的含量最高，對于神經(jīng)可塑性和認(rèn)知功能具有重要的作用。較高的BDNF甲基化水平與抑郁癥的患病率、發(fā)病率和嚴(yán)重抑郁癥狀相關(guān)。

2012年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，BDNF上調(diào)發(fā)生在重度抑郁癥患者的杏仁核和伏隔核中，而下調(diào)發(fā)生在海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)。但是，這些變化可以通過抗抑郁藥物的治療得到改善。

又比如，在關(guān)于miRNA的研究中，有國外學(xué)者使用抗抑郁藥帕羅西汀處理培養(yǎng)的人淋巴母細(xì)胞，結(jié)果多種miRNA在抗抑郁治療前后的表達(dá)水平有顯著變化。

又有學(xué)者給予抑郁小鼠抗抑郁藥氟西汀后，發(fā)現(xiàn)小鼠中縫核中miR-16（miRNA的核心組之一）表達(dá)水平明顯升高。也就是說，與抑郁癥相關(guān)異常表達(dá)的miRNA經(jīng)過抗抑郁治療，可以得到糾正。

除了藥物之外，心理干預(yù)也可對表觀遺傳學(xué)發(fā)生影響。

研究發(fā)現(xiàn)，心理干預(yù)（如正念練習(xí)等）可以改變基因的表達(dá)水平甚至表型，心理治療可以通過表觀遺傳機(jī)制在抑郁障礙等精神疾病中發(fā)揮其治療作用。一些糖皮質(zhì)激素相關(guān)基因可終生受到環(huán)境的調(diào)節(jié)，心理治療構(gòu)成了一種可能改變表觀遺傳狀態(tài)的“環(huán)境調(diào)節(jié)”。

這一發(fā)現(xiàn)，也使得心理治療和心理干預(yù)在科學(xué)的道路上又邁進(jìn)了一大步！

而且，這與我們的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)是相符的。我們利用深度催眠下病理性記憶修復(fù)技術(shù)(TPMIH)治療過大量雙相障礙或抑郁癥患者，治療后他們的癥狀快速大幅度緩解甚至消失。

從老百姓的角度，這可以說他們的“心結(jié)”被打開了；從心理學(xué)角度，也可以說他們的心理創(chuàng)傷被修復(fù)了，認(rèn)知被糾正了。但從生物學(xué)層面上，他們的大腦里也必然發(fā)生著一些相應(yīng)變化。很可能改變了某些基因的表觀遺傳特性，進(jìn)而促進(jìn)了海馬神經(jīng)元的再生、免疫系統(tǒng)等區(qū)域的功能恢復(fù)等。

當(dāng)然，目前這仍然是個(gè)猜測。而關(guān)于抑郁癥表觀遺傳學(xué)的研究也不是一帆風(fēng)順的，在一些研究中也得到了不一致的結(jié)果。關(guān)于心理干預(yù)或心理治療與表觀遺傳學(xué)的研究仍然缺乏，其內(nèi)部調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

但表觀遺傳學(xué)提供了另一種闡釋抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的可能，并有望可解釋抑郁障礙不符合以往遺傳學(xué)研究規(guī)律的現(xiàn)象。

我們重新審視，臨床中常說的部分患者具有“易感體質(zhì)或特質(zhì)”，可能除了部分原因是各種原因?qū)е碌纳眢w免疫力低下以外，還有表觀遺傳學(xué)機(jī)制的作用。

分析到這里時(shí)，我們不禁要問，所以表觀遺傳就是抑郁癥的“元兇”了嗎？即使這種“遺傳”并不是大眾想象中的遺傳，而是可逆的遺傳?

其實(shí)分析到這里，這個(gè)問題已經(jīng)很難簡單地回答“是”或“否”了。因?yàn)楸碛^遺傳特性是可逆的，那么某個(gè)患者罹患抑郁癥可能是因?yàn)槌錾鷷r(shí)就帶有表觀遺傳特性，也可能是原本沒有，但因受到環(huán)境影響，基因表達(dá)發(fā)生改變，在后天變成了有。

而且，就算是這個(gè)患者天生就帶有抑郁癥的表觀遺傳特性，那它的給予者——也就是其父母身上的表觀遺傳特性又是從何而來呢？后天環(huán)境和各自父母遺傳所占的比例分別是多少？

這樣追究起來就沒完沒了了。還不如探究一下，這個(gè)可令表觀遺傳特性和基因表達(dá)發(fā)生改變的、令人容易罹患抑郁癥的環(huán)境因素到底是什么？社會心理因素是抑郁癥的“元兇”嗎？明天的文章我們繼續(xù)探索。

參考文獻(xiàn):

1.《沈漁邨精神病學(xué)》第6版，陸 林主編，2018年

2.《表觀遺傳修飾在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的作用》，趙智婕等，2019年

3.《抑郁癥的遺傳學(xué)研究進(jìn)展》余玲芳等，2019年

4.《抑郁障礙發(fā)病機(jī)制的DNA甲基化調(diào)控假說》，唐金香，2016年

5.《1000篇抑郁癥論文都是廢紙：研究了20年的經(jīng)典基因與抑郁癥毫無聯(lián)系》，環(huán)球科學(xué)編譯，英文原文刊登于the Atlantic《大西洋月刊》，2019年

6.Genetic Transmission of Major Affective Disorders: Quantitative Models and Linkage Analyses，Stephen V. Faraone et al.1990