*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

ASCO大會非小細胞肺癌的診療進展，一文讀懂。

2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會在6月4日-8日落下帷幕。大會上，多項重磅研究結(jié)果公布，為腫瘤診療帶來豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其中，在非小細胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域同樣迎來不少新進展。早期NSCLC圍手術(shù)期的靶向/免疫治療應(yīng)用有哪些精彩內(nèi)容？晚期NSCLC又有哪些新發(fā)現(xiàn)？醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胡潔教授對重點臨床試驗內(nèi)容進行分享。

一、早中期肺癌篇

以靶向、免疫治療為主的系統(tǒng)性藥物治療在晚期NSCLC取得成功后，近些年來在早中期可手術(shù)切除患者中的應(yīng)用也在逐步探索。其中，新輔助、輔助治療成為研究熱點。本次ASCO大會上，IMpower010研究首次證明免疫輔助治療可帶來獲益，并有多項新輔助/輔助治療集中公布研究結(jié)果，免疫、靶向圍手術(shù)期治療可謂迎來新熱潮。

1.阿替利珠單抗輔助治療顯著延長DFS，IMpower010研究達到兩個主要研究終點

2021ASCO大會以口頭報道形式首次公布了IMpower010研究結(jié)果^[1]。該研究也是首個單藥免疫檢查點抑制劑輔助治療的前瞻性隨機對照III期臨床試驗，成功為免疫治療在早期NSCLC中的應(yīng)用開辟新路徑。該研究共納入1005例IB（≥4cm）-IIIA期NSCLC患者，按1:1比例隨機接受16個周期的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（1200mg，每3周一次）單藥治療或最佳支持治療（BSC）。

結(jié)果顯示，在II-IIIA期患者中，阿替利珠單抗組顯著延長了PD-L1 TC≥1%患者的中位無病生存期（DFS），達到了主要研究終點（NE vs 35.3個月，HR 0.66，P=0.004）。阿替利珠單抗組的2年、3年DFS率為74.6%、60.0%，高于化療組的61.0%、48.2%。在各個關(guān)鍵亞組中，阿替利珠單抗治療均可觀察到DFS獲益。這意味著，阿替利珠單抗輔助治療可以較化療帶來更多的獲益。

圖1 IMpower010研究中II-IIIA期PD-L1 TC≥1%人群的OS結(jié)果

在所有的II-IIIA期人群中，阿替利珠單抗組的中位DFS優(yōu)于化療組（42.3 vs 35.3個月，HR 0.79，P=0.02），達到了另一主要研究終點。兩組的1年、2年DFS率為70.2% vs 61.6%、55.7% vs 49.4%。在其他各亞組中也都觀察到DFS獲益。

圖2 IMpower010研究中II-IIIA期人群的OS結(jié)果

另外，在ITT（IB-IIIA期）人群中，阿替利珠單抗組中位DFS為42.3個月，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險19%（HR 0.81，P=0.04），但是本次中期分析ITT人群的DFS未超過顯著性差異邊界，還需要更長時間觀察疾病的復(fù)發(fā)情況。IMpower010研究同時達到兩項主要研究終點，證實了阿替利珠單抗輔助治療的確切可行，為早期NSCLC提供新診療策略。安全性方面，阿替利珠單抗的毒副反應(yīng)與既往報道一致。

除輔助治療外，阿替利珠單抗在新輔助治療也取得了可觀的療效。LCMC3研究納入了可手術(shù)切除IB-IIIA期NSCLC患者，術(shù)前使用阿替利珠單抗單藥進行新輔助治療。結(jié)果顯示，159例患者接受手術(shù)治療，在EGFR/ALK陰性患者中，主要病理學(xué)緩解（MPR）率為21%，PD-L1高表達（TPS≥50%）患者的MPR率為33%，且MPR與PD-L1表達呈正相關(guān)^[2]。目前，III期臨床研究IMpower030正在進行中，值得期待。

2.靶向藥、PD-1抑制劑 化療新輔助治療研究數(shù)據(jù)更新，再添新證據(jù)

CTONG1103研究^[3]和CheckMate-816研究^[4]成為ASCO大會上新輔助治療研究的兩大熱點。CTONG1103 II期研究納入了IIIA-N2期EGFR突變陽性可手術(shù)NSCLC患者，在術(shù)前使用厄洛替尼或化療進行新輔助治療，術(shù)后繼續(xù)使用厄洛替尼或化療進行維持。本次大會更新了OS數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，厄洛替尼和化療組的中位OS為42.2 vs 36.9個月，未達到統(tǒng)計學(xué)差異（HR 0.83，P=0.513）。兩組更新的中位無進展生存期（PFS）為21.5 vs 11.4個月（HR 0.36，P＜0.001）。厄洛替尼組未出現(xiàn)3-4級不良反應(yīng)，而化療組發(fā)生率為29.4%。研究提示，厄洛替尼新輔助治療較化療能帶來PFS獲益，但是未能轉(zhuǎn)化為OS獲益，但基于EGFR-TKI的安全性良好，未來靶向治療在新輔助的應(yīng)用有待進一步探索。

圖3 CTONG1103研究的OS結(jié)果

CheckMate-816研究是首個證實PD-1抑制劑 化療新輔助治療能夠為可切除NSCLC患者帶來病理學(xué)完全緩解（pCR）顯著改善的III期臨床研究。該研究納入358例NSCLC患者，術(shù)前隨機接受納武利尤單抗 含鉑雙藥化療vs含鉑雙藥化療。結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療較單純化療新輔助治療提高了pCR率（24% vs 2.4%）和MPR率（36.9% vs 8.9%）。

本次ASCO大會公布了患者手術(shù)結(jié)局。納武利尤單抗 化療組新輔助治療后根治性手術(shù)率為83％，高于化療組（75%）；兩組的R0切除率分別為83％和78％。此外，納武利尤單抗 化療組的中位殘余存活腫瘤細胞（RVT）比例為10％，化療組為74％。納武利尤單抗 化療新輔助治療并沒有增加手術(shù)后并發(fā)癥，90天內(nèi)手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為41%，化療組為47%；兩組3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率為11% vs 15%。研究提示，納武利尤單抗 化療新輔助治療未耽誤手術(shù)進行，且安全性良好。

圖4 CheckMate-816研究的手術(shù)結(jié)果

近年來I-III期非小細胞肺癌系統(tǒng)性藥物治療的研究結(jié)果不斷推陳出新，部分結(jié)果令人期待；這不僅是新的治療理念的推出，甚至有可能成為治療模式里程碑式的革新，但未來仍需要在以生物標志物為指導(dǎo)下的、適用人群的精細化分層等方面進一步驗證。

二、晚期肺癌篇

1.阿替利珠單抗一線治療晚期NSCLC安全性良好，PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑不可“一概而論”

免疫治療為晚期NSCLC患者帶來長生存已是不爭的事實，隨著治療時間延長和生存改善，安全性成為評價和選擇治療方案的另一重要考量因素。ASCO大會上一項研究分析了阿替利珠單抗一線治療的不良反應(yīng)（AEs）發(fā)生情況，從安全性角度為臨床診療提供用藥選擇參考。

這項研究^[5]匯總分析了三項阿替利珠單抗 化療±貝伐珠單抗的III期研究IMpower130、IMpower132和IMpower150研究的免疫相關(guān)AEs（irAEs）與療效的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示，阿替利珠單抗組的irAEs發(fā)生率為48%，3-5級irAEs發(fā)生率為11%，而化療組為32%和5%。雖然聯(lián)合治療組的irAEs略有增多，但多為輕度，3-5級的發(fā)生率較低，臨床安全性良好。

表1 阿替利珠單抗組與化療組的irAEs發(fā)生情況

值得注意的是，irAEs的出現(xiàn)與阿替利珠單抗治療的療效呈正相關(guān)。阿替利珠單抗組中有irAEs患者的中位OS達25.7個月，優(yōu)于未出現(xiàn)irAEs患者（12個月），延長了將近1倍（HR 0.69）；化療組也得出了同樣的結(jié)論（20.2vs12.8個月，HR 0.82）。阿替利珠單治療出現(xiàn)irAEs的患者，ORR高達61.1%，優(yōu)于未出現(xiàn)irAEs患者；對照組差異較?。?2.2% vs 34%）。

圖5 irAEs與OS的結(jié)果

圖6 1-2級irAEs與OS的結(jié)果

阿替利珠單抗的良好安全性可能與PD-L1抑制劑和PD-L1抑制劑的不同作用機制相關(guān)。PD-L1抑制劑可阻斷PD-L1與PD-1、B7.1結(jié)合，抑制樹突狀細胞上的PD-L1分子，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)；同時保留PD-L2通路，一定程度上保留了免疫穩(wěn)態(tài)，降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。多項Meta分析顯示，PD-L1抑制劑的AEs發(fā)生率低于PD-1抑制劑，特別是在間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率上，差異更為明顯^[6-8]。

良好的安全性成為PD-L1抑制劑與其他不同作用機制藥物的多種聯(lián)合模式提供保障，為臨床診療提供更多選擇。以IMpower132為例，阿替利珠單抗 化療一線治療非鱗NSCLC患者，亞裔患者的亞組數(shù)據(jù)結(jié)果：中位PFS10.7個月，優(yōu)于化療組的5.3個月（HR=0.41），中位OS分別為30.2個月和21.9個月（HR=0.73）。該方案已經(jīng)在日本獲批“不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性NSCLC ”的適應(yīng)證。今年歐洲肺癌大會（ELCC）報道了該研究的亞組分析結(jié)果顯示^[9]，在中國人群的隊列中，阿替利珠單抗組的中位PFS為8.3個月，同樣優(yōu)于化療組5.8個月（HR 0.73）；OS尚不成熟。

2.NTRK/KRAS靶向治療探索不停

除了免疫治療，新型靶向藥物近年來也取得眾多突破，“罕見靶點”的治療成為全球?qū)＜谊P(guān)注的焦點。本次ASCO大會上公布了拉羅替尼治療NTRK融合陽性晚期NSCLC的療效。研究^[10]共納入了20例患者，有50%既往接受過≥3線治療。結(jié)果顯示，ORR為73%，中位PFS為35.4個月，中位OS為40.7個月。在腦轉(zhuǎn)移患者中（n=10），ORR為63%，中位PFS為7.2個月，中位OS為17.2個月。

表2 拉羅替尼研究結(jié)果

另一項名為BFAST的國外研究^[11]分析了真實世界中KRAS突變NSCLC患者的不同治療結(jié)果。研究共納入了63例KRAS G12C突變患者，大部分為一線治療（50例），這些患者在一線和后線接受過的治療方案包括化療（31例）、免疫治療（25例）、化療聯(lián)合免疫治療（12例）和靶向治療（3例）。結(jié)果顯示，在一線治療中，合并TP53突變的患者的中位OS明顯較未合并TP53突變的更長（17.9 vs 7.9個月，P=0.00022）。此外，合并STK11和/或KEAP1突變的患者的中位OS明顯較短，為6.0 vs 19.1個月（P＜0.0001）。

圖7 KRAS突變患者OS情況

從最初束手無策到放化療、靶向治療，直到今天的免疫治療，人們對抗肺癌的探索從未止步。ASCO完美落幕，為眾多臨床醫(yī)生帶了新知新學(xué)的同時更多的是信心。對于肺癌患者來說，腫瘤“縮小”是進步，但如果能夠“和平相處”帶瘤生存，也是有意義的。腫瘤的慢病化終將成為我們不斷努力的方向。

專家簡介

胡潔 教授

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸部腫瘤和呼吸介入科副主任

上海市呼吸病研究所細胞和分子生物實驗室副主任

美國胸科醫(yī)師學(xué)院ACCP資深會員（FCCP）

中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會（CTS）肺癌專業(yè)委員會委員

中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會（CACP）肺癌專業(yè)委員會委員、秘書

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）青年委員會常委

上海市抗癌協(xié)會腫瘤呼吸內(nèi)鏡專業(yè)委員會常委

上海市抗癌協(xié)會腦轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會常委

上海市醫(yī)學(xué)會呼吸專業(yè)委員會肺癌學(xué)組委員

上海市醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會胸部腫瘤學(xué)組委員

上海市抗癌協(xié)會肺癌分子靶向與免疫治療專業(yè)委員會委員

JCO中文版編委，《國際呼吸雜志》和JTD雜志通訊編委

專業(yè)方向肺癌篩查、晚期肺癌個體化綜合治療和靶向免疫治療、呼吸內(nèi)鏡技術(shù)。

承擔(dān)國家自然科學(xué)基金和上海市自然科學(xué)基金課題

參考資料：

[1] Wakelee et, al. ASCO 2021, Abstract 8500.

[2] OA06.06 -Clinical/Biomarker Data for Neoadjuvant Atezolizumab in Resectable StageIB-IIIB NSCLC: Primary Analysis in the LCMC3 Study.

[3] Yi-Long Wu et al.CTONG1103: Final overall survival analysis of the randomized phase 2 trial oferlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stageIIIA-N2 EGFR-mutant non–smallcell lung cancer. 2021 ASCO

[4] Jonathan Spicer et al. Surgical outcomes fromthe phase 3 CheckMate 816 trial: nivolumab platinum-doublet chemotherapy vschemotherapy alone as neoadjuvant treatment for patients with resectablenon-small cell lung cancer. 2021 ASCO

[5]Mark A. Socinski et al. Pooled analyses ofimmune-related adverse events (irAEs) and efficacy from the phase 3 trialsIMpower130, IMpower132, and IMpower150. 2021 ASCO

[6]Pillai RN, et al. Comparison of the ToxicityProfile of PD-1 Versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: ASystematic Analysis of the Literature. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.

[7]Khunger M, et al. Incidence of Pneumonitis WithUse of Programmed Death 1 and Programmed Death-Ligand 1 Inhibitors in Non-SmallCell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials. Chest. 2017Aug;152(2):271-281.

[8]Su Q, et al. Risk of Pneumonitis and PneumoniaAssociated With Immune Checkpoint Inhibitors for Solid Tumors: A SystematicReview and Meta-Analysis. Front Immunol , 10, 108 2019 Feb 4.

[9]Lu S, Fang J, Wang Z, et al. Primary results fromthe China Cohort of IMpower132: atezolizumab (atezo) carboplatin (carbo) orcisplatin (cis) pemetrexed (pem) as first-line therapy in advancedNSCLC[EB/OL]. ELCC 2021, abstract 102P.

[10]Jessica J.Lin et al. Long-term efficacy andsafety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive lung cancer. 2021ASCO.

[11]Rafal Dziadziuszko et al. Clinico-GenomicReal-World Data Analysis of Patients With KRAS G12C-Mutant Advanced Non-SmallCell Lung Cancer(aNSCLC) From the Natural History Cohort of the Blood FirstAssay Screening Trial(BFAST). 2021 ASCO

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點