國內(nèi)許多中心已積累了肝癌轉(zhuǎn)化治療經(jīng)驗(yàn)，初步結(jié)果顯示轉(zhuǎn)化治療是提高中晚期肝癌病人生存的重要途徑。但轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域仍存在許多亟待解決的臨床和科學(xué)問題。為了總結(jié)既往經(jīng)驗(yàn)、梳理問題，由中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)轉(zhuǎn)化治療協(xié)作組發(fā)起，基于國內(nèi)外本領(lǐng)域研究獲得的初步經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)果，結(jié)合符合我國國情的臨床實(shí)踐，制訂《肝癌轉(zhuǎn)換治療中國專家共識(shí)（2021版）》。

一、肝癌治療現(xiàn)狀和問題

原發(fā)性肝癌是全世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一^［1?2］，在2018年全世界范圍惡性腫瘤的發(fā)病率中排名第6位，是第4位腫瘤致死原因^［3］。在中國，原發(fā)性肝癌發(fā)病率在2015年惡性腫瘤中排名第4位，是第3位腫瘤致死原因^［4］。原發(fā)性肝癌中75%~85%的病例為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（以下簡稱肝癌）^［1］。

早期肝癌［主要是中國肝癌分期（CNLC）?Ⅰa期、Ⅰb期和部分Ⅱa期］適合于手術(shù)切除、局部消融、肝移植等根治性治療，其中位生存期可>5年^［2，5］。不幸的是，大多數(shù)中國肝癌病人在初診時(shí)已屬于中晚期（CNLC?Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期）。根據(jù)BRIDGE研究的調(diào)查結(jié)果，我國64%的肝癌病人在初診時(shí)為CNLC?Ⅱ和Ⅲ期（巴塞羅那肝癌臨床分期［BCLC］? B期和C期）^［6］，中位生存期為2年左右^{［2，5，7］}。絕大多數(shù)中晚期病人已不宜首選手術(shù)切除，而應(yīng)接受以非手術(shù)局部治療和系統(tǒng)治療為主的治療。即使經(jīng)過嚴(yán)格選擇的少數(shù)中晚期病人接受手術(shù)切除，其療效可能超過非手術(shù)治療^［8］。但總體而言，術(shù)后短期復(fù)發(fā)率較高，多數(shù)病人術(shù)后生存不理想。

近年來，肝癌的非手術(shù)治療取得顯著進(jìn)展。藥物治療，特別是抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療用于晚期或不可切除肝癌的治療可獲得30%左右的客觀緩解率，病人中位生存期也提高到20個(gè)月左右^［9?12］。國內(nèi)有多種藥物可供選擇，治療費(fèi)用較前大幅度下降，部分藥物已納入醫(yī)保支付，預(yù)期這類治療將很快在中晚期肝癌中得以廣泛使用。另一方面，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）^［13?14］和放射治療^［15］等局部治療手段也通過技術(shù)和藥物的改進(jìn)、與其他治療方式的聯(lián)合^{［14，16?17］}，不僅在縮小腫瘤、控制癌栓方面獲得較以往更好的效果，病人生存也得以改善。

二、肝癌轉(zhuǎn)化治療的歷史、人群和定義

肝癌轉(zhuǎn)化治療的歷史可以追溯到20世紀(jì)70年代，國外研究者曾報(bào)道巨大肝母細(xì)胞瘤經(jīng)化學(xué)治療和放射治療縮小后再切除的病例^［18］。20世紀(jì)90年代，國內(nèi)外多家醫(yī)學(xué)中心報(bào)道了HCC經(jīng)TACE或核素內(nèi)放射治療、外放射治療后腫瘤縮小、降期，繼而獲得切除的系列研究^［19?23］；更為重要的是，這類研究結(jié)果顯示：經(jīng)過轉(zhuǎn)化切除的病人，其術(shù)后5年生存率可達(dá)50%~60%，與早期肝癌切除后的生存相當(dāng)^{［21，24?25］}。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）》將轉(zhuǎn)化治療列為不可切除肝癌的治療方式之一^［26］。

轉(zhuǎn)化治療是將不可切除肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌，然后切除腫瘤。其中，如何界定“不可切除肝癌”是核心。肝癌不可切除的原因可分為兩個(gè)層次。一個(gè)層次是外科學(xué)意義上的不可切除，包括病人全身情況不能承受手術(shù)創(chuàng)傷、肝功能不能耐受、剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）不足等（簡稱為外科學(xué)不可切除）。另一個(gè)層次是技術(shù)可切除，但切除以后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效（簡稱為腫瘤學(xué)/生物學(xué)不可切除）。前者幾乎沒有爭議，標(biāo)準(zhǔn)也基本固定；而后者是個(gè)動(dòng)態(tài)的、較有爭議的標(biāo)準(zhǔn)。

既往缺乏有效的非手術(shù)局部治療和藥物治療時(shí)，即使是中晚期肝癌，如果技術(shù)可切除，術(shù)后生存也優(yōu)于非手術(shù)治療^{［8，27?28］}。如今，不可切除肝癌則定義為外科學(xué)不可切除，相應(yīng)地，轉(zhuǎn)化治療的主要目標(biāo)就是消除影響外科學(xué)不可切除的因素。需要指出的是，轉(zhuǎn)化治療與新輔助治療在內(nèi)涵上存在交叉。轉(zhuǎn)化治療包括將外科學(xué)意義上的不可切除轉(zhuǎn)化為外科學(xué)意義上的可切除，也包括將切除后療效較差的病人（CNLC?Ⅱb和Ⅲa期）轉(zhuǎn)化為切除后療效更好的病人（即腫瘤學(xué)意義上的轉(zhuǎn)化）。一般而言，新輔助治療是對于可切除病人的術(shù)前治療，其目的是改善病人的腫瘤學(xué)效果（包括生命質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存預(yù)后）。因此，對于外科學(xué)意義上可切除的部分中晚期肝癌病人，轉(zhuǎn)化治療和新輔助治療的最終目標(biāo)是相同的。

當(dāng)前，不可切除的中晚期肝癌病人接受藥物治療后的中位總生存期已延長到20個(gè)月左右^［9?10］。而在肝內(nèi)病灶可切除且同時(shí)合并血管侵犯的肝癌（即技術(shù)上可切除的CNLC?Ⅲa），若首選手術(shù)治療，術(shù)后中位生存期12~15個(gè)月^［29］，低于首選系統(tǒng)藥物治療者。顯然，對于此類病人（CNLC?Ⅲa期）來說，手術(shù)切除可能不應(yīng)是首選的治療方式。對于CNLC?Ⅱb期肝癌，介入治療的中位生存期已達(dá)30個(gè)月左右^［30］。雖然有隨機(jī)對照研究證明接受外科切除的多結(jié)節(jié)肝癌病人的生存優(yōu)于TACE治療，但該結(jié)論主要適用于Bolondi分期的B1和B2^{［27，31?32］}。此外，有研究報(bào)道，對于超出up?to?seven標(biāo)準(zhǔn)的多結(jié)節(jié)肝癌（多為CNLC?Ⅱb期），侖伐替尼治療已可達(dá)到37個(gè)月的中位生存期^［33］。因此，對于CNLC? Ⅱb期肝癌，手術(shù)治療的長期生存與TACE、甚至系統(tǒng)治療差別不大。在《2019版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中，對于Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，首選TACE和系統(tǒng)治療，手術(shù)切除分別是第2、第3位的治療選擇^［26］。如能減少腫瘤負(fù)荷以提高R₀切除率并降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，或使腫瘤降期后切除，從而使病人獲得比其他治療更好的生存獲益，即為轉(zhuǎn)化治療。

在上述兩個(gè)不可切除因素中，如果存在一個(gè)不可切除因素，消除不可切除因素的難度應(yīng)低于同時(shí)存在兩個(gè)不可切除因素，這類肝癌可視為“潛在可切除肝癌”，即：肝內(nèi)病灶屬于外科學(xué)可切除的Ⅱb、Ⅲa期肝癌（即腫瘤范圍較局限），或外科學(xué)不可切除的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌（主要是剩余肝臟體積不夠，或者切緣不夠）。這類肝癌相對于其他不可切除肝癌具有更多轉(zhuǎn)化為可切除的可能性。因此，對于潛在可切除肝癌，可采用較為積極的轉(zhuǎn)化策略，包括高強(qiáng)度、多種治療模式聯(lián)合等，以爭取在短期內(nèi)獲得腫瘤縮小和降期，或使剩余肝臟體積增大，最終獲得根治性治療機(jī)會(huì)。而對于其他不可切除肝癌，則應(yīng)該兼顧病人的生命質(zhì)量和生存期、治療費(fèi)用等，選擇合適的抗腫瘤治療方式。

轉(zhuǎn)化切除是中晚期肝癌治療的階段性目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)長期生存才是最終的目標(biāo)。轉(zhuǎn)化后切除的預(yù)期價(jià)值是基于早期肝癌切除后療效的推論和既往回顧性研究的結(jié)果，實(shí)際上，這個(gè)推論是需要被證明的，或者深入研究的。我們也應(yīng)在轉(zhuǎn)化成功后病人中探索其他治療方式的價(jià)值。

共識(shí)1：肝癌不可切除的原因可分為外科學(xué)原因和腫瘤學(xué)原因。外科學(xué)原因是指不能實(shí)施安全的手術(shù)切除；而腫瘤學(xué)原因是指切除后的療效未能超越其他治療方式。轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)就是消除這兩個(gè)原因，從而實(shí)現(xiàn)從不可切除肝癌向可切除肝癌的轉(zhuǎn)化。外科學(xué)不可切除的CNLC?Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科學(xué)可切除的CNLC?Ⅱb期和Ⅲa期肝癌是潛在可切除肝癌，可探索采用多模式、高強(qiáng)度的治療策略促其轉(zhuǎn)化的治療策略；對于外科學(xué)意義上的不可切除的CNLC?Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，建議遵循現(xiàn)行治療規(guī)范采用循序漸進(jìn)的治療策略，兼顧治療強(qiáng)度和治療的安全性，如時(shí)機(jī)成熟也可切除（圖1）。

共識(shí)2：肝癌獲得縮小或降期后的切除是肝癌病人獲得根治和長期生存的重要方式之一。其他治療方式，比如直接手術(shù)切除、繼續(xù)藥物治療，或結(jié)合其他局部治療方法，也可能使病人獲得長期生存。需要通過對照研究去驗(yàn)證不同治療措施之間的優(yōu)劣。延長病人的生存期是轉(zhuǎn)化治療的終極目標(biāo)。

三、制訂轉(zhuǎn)化治療專家共識(shí)的意義

許多研究者已在轉(zhuǎn)化治療領(lǐng)域進(jìn)行探索，成功的案例不少，可見小樣本的回顧性隊(duì)列研究^{［13?14，34?37］}，但其中的爭議或問題仍較多。例如腫瘤緩解后是否需要手術(shù)切除？如何確定最佳手術(shù)切除的時(shí)機(jī)？如何預(yù)測轉(zhuǎn)化治療的療效？不同治療方式組合的適應(yīng)人群是什么？如何聯(lián)合治療提高轉(zhuǎn)化成功率？切除術(shù)后是否需要輔助治療？術(shù)前評估和準(zhǔn)備的方案是什么？轉(zhuǎn)化成功的病人接受手術(shù)切除是否安全？對于轉(zhuǎn)化未能成功的病人，如何治療等等。凝聚共識(shí)，回答問題、解決爭議不僅需要專家們的智慧和經(jīng)驗(yàn)，更需要厘清問題、集中力量、合作探索。凝聚共識(shí)是第一步，也是未來研究的基礎(chǔ)。

四、轉(zhuǎn)化治療的方法

（一）針對腫瘤的轉(zhuǎn)化治療

1. 系統(tǒng)（藥物）治療：目前有關(guān)系統(tǒng)治療后轉(zhuǎn)化治療的研究多見于小樣本回顧性臨床報(bào)道。張雯雯等^［36］報(bào)道35例CNLC Ⅲa期病人轉(zhuǎn)換治療臨床療效：采用程序性死亡受體1（（programmed death 1，PD?1）抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療，轉(zhuǎn)化切除率為42.4%；Zhu等^［35］報(bào)道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD?1抑制劑聯(lián)合TKI治療，轉(zhuǎn)化切除率為15.9%。臨床實(shí)踐中，針對潛在可切除的肝癌病人究竟選擇何種系統(tǒng)治療方案尚無定論。從目前肝癌一線系統(tǒng)治療的臨床研究數(shù)據(jù)分析，侖伐替尼較索拉非尼具有更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR）^［38］；而以侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗為代表的靶免組合^{［9?11， 39］}，治療不可切除肝癌時(shí)ORR>20%，較單藥治療具有更強(qiáng)大的轉(zhuǎn)化潛力。目前缺乏不同藥物組合之間的比較研究。在挑選藥物時(shí)，一方面需要考慮藥物抗腫瘤的效果，另一方面也要考慮其在安全性和可及性上的特點(diǎn)（表1）。

從轉(zhuǎn)化切除的角度考察系統(tǒng)性治療方案，除外基礎(chǔ)肝病和病人意愿，最重要的考量因素是ORR和緩解方式，包括腫瘤進(jìn)展率、到達(dá)緩解時(shí)間、病灶緩解持續(xù)時(shí)間和緩解的深度。較低的腫瘤進(jìn)展率提示更少病人在轉(zhuǎn)化治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展；快速起效有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時(shí)間從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率；較深的緩解程度意味著腫瘤縮小和降期的概率更高，無疑更利于后期治療；較長的病灶緩解持續(xù)時(shí)間提示腫瘤緩解的持續(xù)時(shí)間比較長，給后續(xù)治療提供較長的窗口期。

藥物治療也可能使部分病人獲得長時(shí)間的腫瘤控制從而獲得長期生存。Keynote524研究結(jié)果顯示：在接受治療的104例病人中，36例病人獲得緩解（ORR為36%，RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)），其中73%的病人獲得長期緩解（緩解時(shí)間≥6個(gè)月）^［10］。GO30140研究結(jié)果顯示：在接受治療的104例病人中，37例病人獲得緩解（ORR為36%，RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)）；62%的緩解病人獲得深度緩解（靶病灶總和縮小≥65%），65%的病人獲得長期緩解（緩解時(shí)間≥6個(gè)月），54%的病人緩解具有兼項(xiàng)特征^［51］。手術(shù)切除在獲得深度緩解的人群中是否仍有價(jià)值，還需要對比研究才能確認(rèn)，而長期緩解的比例和病人的生存期則是切除治療價(jià)值的對比標(biāo)準(zhǔn)之一。

在中晚期肝癌病人接受系統(tǒng)治療時(shí)，不同器官/部位病灶的反應(yīng)有較大的異質(zhì)性。Huang等^［52］的研究結(jié)果顯示：侖伐替尼聯(lián)合PD?1抑制劑治療肝癌時(shí)，癌栓的緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間都高于肝內(nèi)病灶，提示肝內(nèi)病灶的切除/控制對于CNLC?Ⅲa期肝癌特別重要，也意味著潛在可切除的CNLC?Ⅲa期肝癌接受系統(tǒng)治療更可能獲得腫瘤學(xué)意義上的轉(zhuǎn)化。

共識(shí)3：抗血管生成藥物、或靶向治療藥物聯(lián)合免疫治療已成為不可切除或中晚期肝癌的重要治療方式，也是潛在可切除肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一。肝癌緩解的深度、速度和持續(xù)時(shí)間以及器官特異性的腫瘤反應(yīng)，是影響后續(xù)治療決策的重要因素。藥物治療安全性及對后續(xù)手術(shù)安全性的影響，需要更多的評估。

2. 局部治療

（1）TACE：在缺少強(qiáng)效系統(tǒng)治療的年代，TACE是肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要手段。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果顯示：在73例接受肝移植的病人中有21例在初診時(shí)為超米蘭標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過TACE治療降期后接受肝移植，隨訪發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療后肝移植病人的總生存期與米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的肝移植病人相似^［53］。其他幾項(xiàng)RCT的研究結(jié)果顯示：TACE為初始不可切除肝癌病人創(chuàng)造潛在手術(shù)切除機(jī)會(huì)，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益^［54?56］。2016年一項(xiàng)納入831例中國肝癌病人的回顧性研究結(jié)果顯示：對于其中82例經(jīng)TACE治療后獲得緩解部分的病人，手術(shù)切除組較繼續(xù)保守治療組有更長的總生存期（49個(gè)月比31個(gè)月，P=0.027），且顯著提高5年生存率（26%比10%）^［23］。最近，Li等^［57］分析TACE聯(lián)合HAIC方案對初始不可手術(shù)的HCC病人療效，納入的病人中，腫瘤長徑≥10 cm的病人占56.1%；其結(jié)果顯示：TACE聯(lián)合HAIC方案的轉(zhuǎn)化率高于單純TACE治療（48.8%比9.5%，P<0.001）。

共識(shí)4：TACE在轉(zhuǎn)化治療中作用已有許多探索，并獲廣泛認(rèn)可。但需注意多次TACE可能導(dǎo)致肝損害，從而影響轉(zhuǎn)化后的肝切除手術(shù)的安全性。未來可通過改進(jìn)TACE治療方式或聯(lián)合治療來提高轉(zhuǎn)化成功率。

（2）HAIC：近年來中國研究者在HAIC治療中晚期肝癌領(lǐng)域取得許多進(jìn)展。一項(xiàng)多中心RCT的研究結(jié)果顯示：HAIC治療合并門脈癌栓的肝癌病人，其ORR明顯高于索拉非尼（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，27.6%比3.4%，P=0.001）^［58］。Lyu等^［59］的研究結(jié)果顯示：HAIC治療的ORR較索拉非尼具有明顯優(yōu)勢（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，47.8%比9.1%，P<0.01），HAIC治療組中26.1%的病人實(shí)現(xiàn)了降期，有機(jī)會(huì)接受局部治療。另一項(xiàng)針對合并門靜脈侵犯的HCC病人的RCT研究比較了HAIC聯(lián)合索拉非尼治療與索拉非尼單藥治療，其結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的總有效率顯著優(yōu)于索拉非尼單藥治療，而且聯(lián)合治療組有12.8%的病人在治療后降期，并接受根治性手術(shù)切除，其中3例病人獲得了病理學(xué)完全緩解^［14］。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：與侖伐替尼單藥治療相比，侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗和HAIC治療可以獲得更高的ORR和更高的轉(zhuǎn)化切除率（12.7%比0）^［60］。這類研究結(jié)果提示：系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療可獲得更高的抗腫瘤活性，更多的病人能夠獲得轉(zhuǎn)化切除機(jī)會(huì)。一項(xiàng)納入腫瘤長徑>7 cm的BCLC?B期肝癌病人研究比較HAIC與TACE療效，其結(jié)果顯示：HAIC組接受后續(xù)手術(shù)切除的病人比例顯著高于TACE組（23.9%比11.5%，P=0.004）。但是，該結(jié)果或許應(yīng)限定于巨大肝癌、彌漫性肝癌和合并門靜脈癌栓肝癌的病人，在其他腫瘤負(fù)荷更輕的肝癌中，TACE仍可能有更好的療效^［61］。

共識(shí)5：對于腫瘤負(fù)荷集中在肝內(nèi)或合并門靜脈癌栓的肝癌病人，多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)HAIC治療有著更高的腫瘤緩解率，部分病人經(jīng)HAIC治療后腫瘤負(fù)荷明顯降低或大血管癌栓明顯退縮，從而獲得轉(zhuǎn)化切除或消融治療的機(jī)會(huì)。HAIC治療適用于腫瘤負(fù)荷位于肝內(nèi)、肝功能較好（Child?Pugh A/B期）的病人，化療藥物建議選擇FOLFOX方案，一般需要連續(xù)完成4次或以上的灌注療程，才能達(dá)到轉(zhuǎn)化的機(jī)會(huì)。靶向和免疫治療聯(lián)合HAIC可獲更高的轉(zhuǎn)化率。

（3）選擇性內(nèi)放療術(shù)（selective internal radiation therapy，SIRT）：SIRT也被稱經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)放療栓塞術(shù)（transcatheter arterial redioembolization，TARE）。SIRT用于肝癌轉(zhuǎn)化治療尚缺乏大規(guī)模前瞻性RCT研究。香港中文大學(xué)發(fā)表的一項(xiàng)納入71例不可切除HCC病人的研究，顯示26.7%的病人在SIRT治療后腫瘤縮小>50%，其中4例獲得根治性切除，2例獲得病理學(xué)完全緩解^［62］。該團(tuán)隊(duì)后續(xù)隨訪49例經(jīng)化療或SIRT治療后成功降期獲得手術(shù)切除的晚期HCC病人，其結(jié)果提示：病人5年生存率高達(dá)57%^［22］。另一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示：SIRT治療合并門靜脈癌栓的Child?Pugh A級HCC病人部分緩解率為40%，在Child?Pugh B級病人中部分緩解率為25%^［63］。一項(xiàng)對比TACE與SIRT治療不可切除HCC療效的RCT研究結(jié)果顯示：SIRT較TACE治療具有更高的客觀反應(yīng)率（30.8%比13.3%，P<0.05），SIRT組有15.4%的病人降期接受肝移植或RFA^［34］。此外，有一項(xiàng)207例接受SIRT治療進(jìn)行15年隨訪的回顧性研究結(jié)果顯示：SIRT接受肝移植的160例病人的生存期顯著地優(yōu)于沒移植的病人^［64］。

共識(shí)6：已有部分研究結(jié)果提示SIRT縮瘤的療效及在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的作用，對于合并門靜脈癌栓的病人SIRT較外照射放療局部劑量更高，位置更精準(zhǔn)，還減少了對正常肝組織的放射損傷，對肝儲(chǔ)備功能影響較小^［65］。但目前SIRT在國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)仍相對較少，需要更多的證據(jù)驗(yàn)證其作用。

（4）放療：日本研究者在一組門靜脈主干或一級分支癌栓的病人中，比較了放療序貫手術(shù)治療和直接手術(shù)治療的療效，放療僅是針對癌栓，放療劑量30~36 Gy/10~12次，手術(shù)在放療后2周內(nèi)進(jìn)行。手術(shù)后病理學(xué)結(jié)果顯示：放療序貫手術(shù)組5/6（83.3%）病人門脈主干癌栓達(dá)到病理完全壞死。放療序貫手術(shù)組的5年生存率為34.8%，單純手術(shù)組為13.1%（P=0.035 9）^［66］。對于技術(shù)上可切除的CNLC Ⅲa期的肝癌病人，Wei等^［67］通過RCT比較了術(shù)前放療序貫手術(shù)切除和單純手術(shù)切除的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療組中20.7%的病人的門靜脈癌栓從程氏Ⅲ型降級到Ⅱ型或從Ⅱ型降級到Ⅰ型，術(shù)前放療序貫手術(shù)切除較單純手術(shù)切除明顯提高了病人生存。

放療聯(lián)合HAIC治療可能會(huì)獲得更高的轉(zhuǎn)化切除率。一項(xiàng)回顧性研究納入放療聯(lián)合HAIC治療局部晚期且初始不可切除HCC病人的資料，其結(jié)果顯示：41例（16.9%）病人腫瘤降期后接受手術(shù)治療，手術(shù)組與未手術(shù)組5年總體生存率分別為49.6%和9.8%（P<0.001）^［68］。另一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：BCLC?C期病人采用放療聯(lián)合HAIC的方法，切除轉(zhuǎn)化率為10.7%（68/637），肝移植轉(zhuǎn)化率2.5%（16/637），手術(shù)與非手術(shù)的病人的中位生存期分別為103.8個(gè)月對比11.4個(gè)月（P<0.001），放療劑量>72 Gy組的病人轉(zhuǎn)化率更高^［69］。

共識(shí)7：合并門靜脈癌栓的肝癌可以考慮放療聯(lián)合HAIC降期后手術(shù)，放療聯(lián)合HAIC治療有可能會(huì)獲得更高的轉(zhuǎn)化率。

（二）針對肝臟組織的治療

1. 增加剩余肝臟體積：目前國內(nèi)外各中心對于術(shù)前肝臟功能安全標(biāo)準(zhǔn)基本相同，即肝功能正常［Child?Pugh A級，吲哚氰綠15 min滯留率（ICG R15）<10%］，無肝硬化病人需FLR/標(biāo)準(zhǔn)肝體積（standard liver volume，SLV）>20%~30%；伴有慢性肝病或肝實(shí)質(zhì)損傷者（包括肝硬化、重度脂肪肝和化療相關(guān)肝損傷），需FLR/SLV>40%^{［5，70?74］}。肝功能損害者，則需保留更多的FLR（如ICG R15=10%~20%，慢性肝病和肝硬化病人須FLR/SLV>50%）^［75?76］。FLR不足屬于不可切除肝癌的重要標(biāo)準(zhǔn)，對于這類病人，轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)就是由FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)镕LR足夠。

門靜脈栓塞術(shù)已在臨床長期使用，其轉(zhuǎn)化成功率為60%~80%，并發(fā)癥發(fā)生率約10%~20%^［77?79］。門靜脈栓塞術(shù)后剩余肝臟增生耗時(shí)相對較長（通常需4~6周，在此期間腫瘤有進(jìn)展可能）。此外，>20%病人因腫瘤進(jìn)展或剩余肝臟增生體積不足而失去手術(shù)機(jī)會(huì)^{［70，78，80?81］}。對于這部分病人，目前的治療策略有聯(lián)合TACE^［82］、肝靜脈栓塞^{［78，83］}、動(dòng)脈結(jié)扎^［84］，以進(jìn)一步促進(jìn)FLR增生并控制腫瘤進(jìn)展，以及行拯救性聯(lián)合肝實(shí)質(zhì)分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）切除腫瘤^{［82，85］}。

門靜脈栓塞術(shù)的禁忌證包括Vp3?Vp4型癌栓，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移，合并嚴(yán)重的門靜脈高壓癥和凝血功能障礙^［86］。對于預(yù)期FLR增生時(shí)間較長（例如較嚴(yán)重肝硬化、年齡較大的病人），腫瘤進(jìn)展可能較快的病人需要謹(jǐn)慎使用。

ALPPS通常可在1~2周左右誘導(dǎo)高達(dá)47%~192%的剩余肝臟增生率，遠(yuǎn)高于門靜脈栓塞術(shù)。因兩期手術(shù)間隔短，故能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除率達(dá)95%~100%^［87?91］。Li等^［92］的RCT研究顯示，與門靜脈栓塞術(shù)聯(lián)合TACE相比，ALPPS具有更高的轉(zhuǎn)化切除效率和長期生存率，但同時(shí)具有更高的圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。ALPPS快速誘導(dǎo)剩余肝臟增生的能力即使對門靜脈栓塞術(shù)失敗者依然^［93?96］。

采用增加剩余肝臟體積策略治療的病人，應(yīng)嚴(yán)格限制于以下病人：年齡<65歲，肝功能正常（Child?Pugh A級，ICG R15<10%），F(xiàn)LR不足（正常肝臟者，F(xiàn)LR/SLV<30%；伴有慢性肝病和肝損傷者，F(xiàn)LR/SLV<40%），一般狀態(tài)良好，手術(shù)耐受力良好，無嚴(yán)重肝硬化，無嚴(yán)重脂肪肝，無嚴(yán)重門靜脈高壓癥^{［72，80，88，97?99］}。二期術(shù)前終末期肝病模型評分>10分者建議推遲第二步手術(shù)^［72］。

FLR不足人群行二次手術(shù)或轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)，其圍術(shù)期管理及術(shù)后隨訪非常重要。除遵循普通肝切除術(shù)后管理的一般原則外^［100］，需要針對治療后/二期切除后剩余肝臟功能處于臨界狀態(tài)的特點(diǎn)，注意加強(qiáng)肝功能的支持治療，維持各臟器功能處于良好狀態(tài)，以幫助術(shù)后剩余肝臟平穩(wěn)恢復(fù)，進(jìn)一步增生至更加充沛耐受的功能體積水平。同時(shí)需要特別注意積極防治感染等可能導(dǎo)致肝功能負(fù)荷加重的并發(fā)癥。

共識(shí)8：對于剩余肝臟體積不足的肝癌病人，建議在合適人群采用ALPPS和門靜脈栓塞術(shù)，以增加剩余肝臟體積；ALPPS具有更高的轉(zhuǎn)化切除效率，但圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率也較高。

2. 改善肝臟功能和抗病毒治療：肝功能異常也是導(dǎo)致無法行手術(shù)切除的常見原因之一。在我國，肝癌的主要致病因素包括HBV感染、HCV感染、酒精或非酒精性脂肪性肝病、肝硬化，以及黃曲霉毒素、馬兜鈴酸等致癌物質(zhì)長期暴露。肝功能異常的治療首先是病因治療，同時(shí)輔以保肝、降酶、抗炎、修復(fù)肝細(xì)胞膜以及膽管損傷等治療。肝功能損害嚴(yán)重，甚至有肝衰竭傾向者，往往無法耐受抗腫瘤治療，則需要接受補(bǔ)充Alb提高血漿膠體滲透壓，予以血漿、維生素K1以及凝血因子等對癥支持治療。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：肝癌切除術(shù)前2 h及術(shù)后5~7 d靜脈給藥腺苷蛋氨酸，可以減少肝切除術(shù)中的缺血再灌注損傷，并有效促進(jìn)術(shù)后肝酶恢復(fù)^{［101?103］}。減輕黃疸治療及根治手術(shù)后聯(lián)合腺苷蛋氨酸藥物治療，可加速肝功能恢復(fù)，縮短術(shù)前及其他相關(guān)治療的等待時(shí)間，減少術(shù)后并發(fā)癥^{［104?108］}。包含化療藥物的抗腫瘤治療聯(lián)合腺苷蛋氨酸藥物治療可顯著改善病人肝功能并在后續(xù)化療中起到肝保護(hù)作用，減少化療減量、中斷的發(fā)生率^{［109?110］}。慢性肝病病人常常伴隨PLT降低，是影響手術(shù)安全性的重要指標(biāo)，經(jīng)過血小板生成素受體激動(dòng)劑短期治療后提升PLT水平^［111］，有助于提高肝癌的可切除性。

HBV感染是我國肝癌的首要病因，也是導(dǎo)致肝功能異常的主要原因。HBV相關(guān)肝癌病人術(shù)前若HBV?DNA陽性，無論血清轉(zhuǎn)氨酶水平是否升高，建議先予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后方可手術(shù)切除，以提高手術(shù)安全性并減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率^{［112?114］}。由于免疫治療可能存在誘導(dǎo)乙肝病毒激活的風(fēng)險(xiǎn)，對于HBV?DNA較高（即>2 000 IU/mL）的病人，建議謹(jǐn)慎使用包含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的轉(zhuǎn)化治療方案并應(yīng)納入臨床試驗(yàn)的管理，以探索病毒高載量病人接受這類治療的安全性；對于HBV?DNA<2 000 IU/mL的病人，也應(yīng)全程接受抗病毒藥物治療，并監(jiān)控HBV?DNA水平。HBV相關(guān)HCC確診后，即使HBV?DNA陰性，在接受抗腫瘤治療前，特別是接受包含化療藥物的抗腫瘤治療（如TACE和HAIC）期間也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。對于已確證的HCV相關(guān)HCC，應(yīng)檢測HCV RNA，如HCV RNA陽性，應(yīng)根據(jù)2019年中國慢性丙型肝炎防治指南進(jìn)行DAA抗病毒治療。HCV RNA若為陰性，在行肝癌轉(zhuǎn)化過程中密切檢測HCV RNA。所有HCC病人，若與病毒性肝炎關(guān)系不明，在行肝癌轉(zhuǎn)化治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗?HBc及抗?HCV抗體。若HBsAg陽性，應(yīng)盡早使用強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物恩替卡韋、替諾福韋或丙酚替諾福韋治療，且應(yīng)在化學(xué)治療的1周前，或與化學(xué)治療同時(shí)進(jìn)行；若HBsAg陰性，抗?HBc陽性，HBV?DNA陰性也應(yīng)在使用腫瘤化學(xué)治療前預(yù)防性抗病毒治療，密切監(jiān)測肝功能。若HBV?DNA陰性，每1~3個(gè)月監(jiān)測HBsAg、HBV DNA和ALT水平，若前兩項(xiàng)之一為陽性應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療^［115］。

肝毒性是肝癌病人免疫檢查點(diǎn)抑制劑和聯(lián)合靶向的常見不良反應(yīng)之一。在接受治療期間，如果病人出現(xiàn)肝功能異常，在排除其他導(dǎo)致肝功能異常的原因之后，需要考慮免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致藥物性肝損傷。根據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)藥物性肝損傷診療指南推薦的免疫檢查點(diǎn)抑制劑肝損傷分級標(biāo)準(zhǔn)及對應(yīng)處理^［116］，在處理免疫檢查點(diǎn)抑制劑過程中，還應(yīng)根據(jù)肝臟損傷程度采取其他的綜合保肝方案包括：炎癥相對較輕者，可予水飛薊素或多烯磷脂酰膽堿；炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；膽汁淤積型病人，可選用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸進(jìn)行治療。

對于HBV相關(guān)的HCC病人，肝癌轉(zhuǎn)化術(shù)后建議長期口服抗病毒藥物。HCV相關(guān)的HCC病人，轉(zhuǎn)化術(shù)后常規(guī)監(jiān)測HCV?RNA。整個(gè)治療過程中，嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，根據(jù)肝功能異常程度，合理使用保肝藥物。

共識(shí)9：肝功能不佳是肝癌不能切除的重要原因。應(yīng)予以積極抗病毒治療和護(hù)肝治療改善肝功能?？鼓[瘤轉(zhuǎn)化治療也有損害肝功能的可能，因此，在前期治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)控肝功能和乙肝病毒復(fù)制情況，并建議全程接受強(qiáng)效抗病毒治療。

五、切除的必要性和時(shí)機(jī)

（一）轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除的必要性

轉(zhuǎn)化治療的意義在于使病人獲得根治性治療的機(jī)會(huì)，繼而讓病人獲得較長的無瘤生存期及總生存期。目前的轉(zhuǎn)化治療研究多數(shù)以短期獲益如手術(shù)切除率、術(shù)后復(fù)發(fā)率等作為主要的觀察指標(biāo)，以長期生存作為主要研究終點(diǎn)的研究不多。部分回顧性研究結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長期獲益更多。例如，F(xiàn)an等^［21］的研究結(jié)果顯示：肝癌病人經(jīng)TACE轉(zhuǎn)化切除后1、3、5年的總體生存率分別為80%、65%及56%。Kulik等^［117］發(fā)現(xiàn)經(jīng)TARE的轉(zhuǎn)化切除后1、2、3年總體生存率分別為84%、54%、27%。Lewandowski等^［118］對比TACE及TARE兩種治療手段，其結(jié)果顯示：術(shù)后無瘤生存期分別為7.1個(gè)月和17.7個(gè)月。Zhu等^［35］的研究結(jié)果顯示：經(jīng)TKI類藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑轉(zhuǎn)化切除后，在中位隨訪時(shí)間達(dá)到11個(gè)月時(shí)，8例病人無瘤生存，而且4例病人已停藥。這類回顧性研究可能存在選擇偏倚，而且對于不能切除肝癌的定義、手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)也未統(tǒng)一，從而影響生存數(shù)據(jù)的可比性。

在接受轉(zhuǎn)化治療的病人中，已發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效的系統(tǒng)治療會(huì)導(dǎo)致肝癌出現(xiàn)病理學(xué)完全緩解^{［35?36，119?120］}。目前尚無證據(jù)支持獲得病理學(xué)完全緩解的肝癌病人繼續(xù)采用非手術(shù)治療并獲長期生存的數(shù)據(jù)。但如未行手術(shù)治療，切除全部原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，也無法保證病人達(dá)到了病理學(xué)完全緩解。

對于經(jīng)過治療達(dá)到影像學(xué)緩解的病人，是否需要手術(shù)亦無定論。目前的研究結(jié)果顯示：大多數(shù)出現(xiàn)緩解的病例，即使持續(xù)用藥，也會(huì)在1~1.5年出現(xiàn)進(jìn)展，例如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月^［10］，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的中位病灶緩解持續(xù)時(shí)間為18.1個(gè)月。此外，從腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)看，即使是化療后影像上消失（影像學(xué)完全緩解）的病灶，在持續(xù)隨訪過程中，也有>50%的病灶會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)^［121］。因此，預(yù)期手術(shù)切除可以使病人獲得更長的無瘤生存期和總生存期。此外，轉(zhuǎn)化切除對減少藥物暴露和相關(guān)的不良反應(yīng)同樣具有重要意義。但與化療相比，靶向聯(lián)合免疫治療的緩解深度可能更高，治療后影像學(xué)上消失或?qū)Ρ葎┨畛湎У姆腔钚圆≡钍欠袢孕枰中g(shù)切除，最終需要前瞻性的對照研究予以回答。（可參考四（一）1節(jié)內(nèi)容）

共識(shí)10：切除是轉(zhuǎn)化成功后病人獲得長期生存的重要手段，但仍需對照研究的證據(jù)支持。轉(zhuǎn)化切除后的生存與切除腫瘤中存活腫瘤細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)。手術(shù)切除不僅可消滅潛在殘余的腫瘤細(xì)胞，而且術(shù)后病理學(xué)檢查可為輔助治療提供指導(dǎo)意見。

（二）切除的時(shí)機(jī)

1. 基于腫瘤反應(yīng)選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)：許多研究者認(rèn)為針對因技術(shù)原因無法切除的病人一旦達(dá)到外科學(xué)可切除的標(biāo)準(zhǔn)，就應(yīng)盡早切除。而有研究結(jié)果顯示肝癌轉(zhuǎn)化切除后病人的無瘤生存期與病理緩解程度相關(guān)，病理學(xué)緩解病人術(shù)后無瘤生存期更長^{［119，122］}。因此，轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)志不僅在于手術(shù)切除是否可行，還應(yīng)評估腫瘤緩解程度，后者與病人術(shù)后復(fù)發(fā)和長期生存更為相關(guān)。對于技術(shù)上可切除的CNLC?Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，轉(zhuǎn)化治療使腫瘤達(dá)到客觀緩解（縮瘤或者降期）或者在接受前期轉(zhuǎn)化治療的情況下維持穩(wěn)定一段時(shí)間（比如3~4個(gè)月），可能是病人在切除后會(huì)獲得較好的腫瘤學(xué)效果的前提條件。

主要病理學(xué)反應(yīng)（major pathologic responses，MPR）是指存活腫瘤的比例減少到具有顯著臨床意義的界值以下。在肺癌及惡性黑色素瘤的相關(guān)研究中，MPR定義為≤10%的存活腫瘤。雖然該界值在臨床研究中較為常用，但部分研究結(jié)果顯示：在接受新輔助化療的病人中，MPR界值在不同組織學(xué)類型中有差異^［123］。肝原發(fā)灶很少或沒有存活腫瘤細(xì)胞，而淋巴結(jié)/癌栓中有存活轉(zhuǎn)移灶（ypT0、N1、2或3），也可以被歸類為MPR，但其預(yù)后和治療意義尚不清楚^［124］。如果在審核組織學(xué)切片后，存活腫瘤的百分比接近MPR的界值，則應(yīng)再評估額外的組織學(xué)切片。病理學(xué)報(bào)告應(yīng)記錄被檢查的腫瘤床蠟塊總數(shù)，累計(jì)各蠟塊中殘留腫瘤細(xì)胞比例。

病理學(xué)完全緩解是指在完整評估切除的標(biāo)本，包括所有取樣的區(qū)域淋巴結(jié)、癌栓和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，并審核所有切片后，沒有發(fā)現(xiàn)任何存活腫瘤細(xì)胞。如果在腫瘤床的初次取材切片和組織中都沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，則應(yīng)做額外的組織學(xué)切片。附加切片數(shù)量根據(jù)腫瘤床大小和病理科能力合理設(shè)置。如果原始切片的組織學(xué)改變與影像評估療效不符，則應(yīng)考慮取樣位置偏差的可能性，這種情況下，可能需要利用病理學(xué)?影像學(xué)的對應(yīng)關(guān)系對大體標(biāo)本進(jìn)行重新評估，如果發(fā)現(xiàn)了其他病變應(yīng)該重新取樣。病理報(bào)道應(yīng)記錄腫瘤床取材蠟塊的總數(shù)。初步的臨床證據(jù)顯示獲得MPR或病理學(xué)完全緩解的病人，術(shù)后生存好于未獲得MPR或病理學(xué)完全緩解^{［35，119，122］}，但還需要積累更多證據(jù)。此外，如何通過影像學(xué)或其他臨床指標(biāo)預(yù)測MPR或病理學(xué)完全緩解也是亟待解決的問題。

影像學(xué)評估方面，相比較傳統(tǒng)的RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，肝癌更適合使用修改版RECIST（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)來評估肝臟病灶對治療的反應(yīng)。Edeline等^［125］報(bào)道一組經(jīng)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估為SD的42例肝癌病人，再經(jīng)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估為11例為完全緩解或部分緩解，29例為疾病穩(wěn)定，2例為疾病進(jìn)展；其中位總體生存期分別為17個(gè)月，10個(gè)月，4個(gè)月。這提示mRECIST標(biāo)準(zhǔn)可以進(jìn)一步區(qū)分病灶的客觀緩解情況，其結(jié)果與病人生存相關(guān)。RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)可提供腫瘤長徑和范圍信息，對于判斷技術(shù)上是否可切除有較大幫助，而mRECIST標(biāo)準(zhǔn)雖然增加了判斷存活腫瘤范圍的主觀因素，在判斷病理緩解程度更具優(yōu)勢。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和多模態(tài)MRI檢查具有很高的圖像分辨率和檢測肝癌病灶的能力，尤其是MRI檢查對于小肝癌檢出率更高^［126］。因此，優(yōu)先推薦MRI檢查作為肝癌藥物治療后療效評估方法。在評價(jià)同一個(gè)病灶時(shí)，基線和后續(xù)的檢查最好使用相同的影像學(xué)檢查方法，甚至相同的設(shè)備以減少系統(tǒng)誤差。由于檢查費(fèi)用高昂，PET?CT或PET?MR檢查難以作為常規(guī)的肝癌影像學(xué)評估方法，但其作為代謝功能成像方法，在評價(jià)非細(xì)胞毒性藥物治療效果中仍可發(fā)揮很好的作用。

共識(shí)11：肝癌轉(zhuǎn)化切除的療效與腫瘤組織中殘留的存活腫瘤細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。因此，轉(zhuǎn)化切除的重要條件是獲得腫瘤緩解，或者至少保持病灶穩(wěn)定一段時(shí)間（3~4個(gè)月）。mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)腫瘤緩解可能與病理學(xué)改變更為相關(guān)。采用影像學(xué)檢測方法預(yù)測腫瘤的病理學(xué)緩解程度是需進(jìn)一步研究的課題。

2. 基于安全性考量選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)：轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時(shí)機(jī)還應(yīng)考慮手術(shù)的安全性。術(shù)前治療手段不同，轉(zhuǎn)化手術(shù)的時(shí)機(jī)也各不相同。針對系統(tǒng)性治療，少有研究明確術(shù)前需停藥的時(shí)間。小分子靶向藥物為持續(xù)性用藥，目前無明確的術(shù)前停藥時(shí)間。根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前的持續(xù)用藥不會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的增加^{［127?128］}，有部分病案報(bào)道的結(jié)果顯示術(shù)前停藥1周后進(jìn)行手術(shù)^［129］。貝伐珠單抗的半衰期有20 d左右，且其抗血管生成作用有導(dǎo)致手術(shù)出血增加和影響傷口愈合的可能^［130］，從腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝切除的經(jīng)驗(yàn)來看，貝伐珠單抗術(shù)前一般需要停藥4~6周以上，以保證肝切除的安全性。免疫治療常為周期性用藥方案，有研究者建議肝癌轉(zhuǎn)化手術(shù)在最后用藥周期結(jié)束后的4周內(nèi)進(jìn)行^{［131?132］}。若在靶向治療或免疫治療用藥期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，則應(yīng)在停藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至Ⅰ級或正常后進(jìn)行手術(shù)。另外，經(jīng)PD?1單抗轉(zhuǎn)化治療病人手術(shù)安全性評估時(shí)需要重點(diǎn)考慮是否存在免疫性肝炎，因?yàn)槊庖咝愿窝缀芸赡軐?dǎo)致手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。對于免疫性肝炎的評估，除了常規(guī)的ALT和AST等肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)之外，還可以行肝臟穿刺活組織檢查，觀察炎癥細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤情況以及肝細(xì)胞壞死情況。目前對于抗血管生成藥物聯(lián)合PD?1抑制劑治療對于術(shù)后肝臟功能以及手術(shù)安全性影響的研究結(jié)果較少，仍需要積累更多數(shù)據(jù)以確定合理的術(shù)前評估策略。

TACE是中晚期肝癌治療的主要手段，被認(rèn)為是肝移植術(shù)前橋接療法的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，其在肝癌轉(zhuǎn)化治療及新輔助治療中的作用也被充分認(rèn)識(shí)。既往研究結(jié)果顯示：術(shù)前TACE可導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，增加術(shù)中出血量及手術(shù)操作難度^［133］，但更多研究者指出，在末次TACE與手術(shù)間隔時(shí)間足夠長時(shí)，TACE對手術(shù)的影響微乎其微，并建議術(shù)前末次TACE與手術(shù)間隔至少為4周（中位時(shí)間間隔為6周），對圍術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率等無明顯影響^{［134?135］}。盡管TACE之后數(shù)周內(nèi)部分病人存在肝周炎性粘連，但其對手術(shù)操作及手術(shù)短期預(yù)后無明顯負(fù)面影響。在部分TACE聯(lián)合門靜脈栓塞術(shù)作為轉(zhuǎn)化治療的病人中，研究者建議：在門靜脈栓塞術(shù)結(jié)束后每2周評估剩余肝臟體積，當(dāng)剩余肝臟體積及ICG R15達(dá)到手術(shù)指征時(shí)可采取手術(shù)治療^［136］。在介入治療期間易出現(xiàn)肝功能受損的情況，應(yīng)在肝功能穩(wěn)定后手術(shù)。

放療是肝癌新輔助治療的重要手段之一，尤其在門靜脈及肝靜脈癌栓的控制中療效確切。在我國的一項(xiàng)伴有門靜脈癌栓的外科學(xué)可切除肝癌的術(shù)前放療研究中，術(shù)前立體定位放射治療結(jié)束后5周內(nèi)行手術(shù)治療，可取得良好的手術(shù)效果，并且可改善病人長期預(yù)后^［67］。在門靜脈主干癌栓的放療與半肝切除手術(shù)之間的最佳時(shí)間間隔為4周，可以最大程度地減少肝功能受損、術(shù)中出血量及術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率^［137］。

共識(shí)12：手術(shù)安全性是轉(zhuǎn)化切除前需評估的重要內(nèi)容。這些評估不僅需要評估一般肝切除手術(shù)必備的安全性檢查項(xiàng)目，還需要重點(diǎn)評估前期轉(zhuǎn)化治療對肝臟造成的潛在影響。手術(shù)前，小分子靶向藥物（侖伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等）應(yīng)停藥1~2周以上，PD?1抑制劑應(yīng)停藥2~4周以上，貝伐珠單抗應(yīng)停藥>6周；如果行TACE或放療，手術(shù)需在末次治療4周后進(jìn)行。

六、MDT是保證轉(zhuǎn)化治療質(zhì)量的重要方法

目前用于肝癌轉(zhuǎn)化治療的手段包括局部治療（血管性介入、放療等）及系統(tǒng)性藥物。不同治療方法存在各自的優(yōu)勢和缺陷，適應(yīng)證有重疊，治療手段的實(shí)施涉及多個(gè)學(xué)科。同時(shí)，肝癌生物學(xué)行為異質(zhì)性高，不同個(gè)體肝臟疾病背景以及預(yù)后影響因素均存在較大差異；并且由于肝癌轉(zhuǎn)化治療實(shí)施的時(shí)間尚短，目前關(guān)于其適用人群、具體方式和手段、轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的把握、治療過程中不良反應(yīng)的管理等尚缺乏明確的指引和規(guī)范，需要在實(shí)踐中逐步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，不同學(xué)科間反復(fù)溝通討論，求同存異形成共識(shí)。因此，開展肝癌轉(zhuǎn)化治療過程中多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作及溝通十分重要，必須建立相對固定的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，形成通暢便捷的溝通渠道，以保證可根據(jù)病人的病情變化及時(shí)對治療方案進(jìn)行調(diào)整，使病人最大程度獲益。

肝癌轉(zhuǎn)化治療的短期目標(biāo)是創(chuàng)造根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，最終目標(biāo)是使病人獲得高質(zhì)量的長期生存。在轉(zhuǎn)化治療過程中，各學(xué)科醫(yī)務(wù)人員應(yīng)謹(jǐn)記切除并不是轉(zhuǎn)化的唯一目的，遵循肝癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的“三要三不要”原則（要以病人為中心、要以療效為目的、要以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)；不要以自己一技之長決定病人的治療方案、不要過多的單一治療、不要以經(jīng)濟(jì)利益來決定治療方案），通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)為肝癌病人提供個(gè)體化的優(yōu)化決策。

共識(shí)13：盡管切除是轉(zhuǎn)化治療的主要目標(biāo)，但并不是唯一目標(biāo)。轉(zhuǎn)化治療、以及轉(zhuǎn)化治療后的治療策略，都需要多學(xué)科討論，以病人最大獲益為終極目標(biāo)進(jìn)行團(tuán)隊(duì)協(xié)作。

七、其他需要探索的問題

（一）轉(zhuǎn)化手術(shù)后的輔助治療

轉(zhuǎn)化成功病例，接受R₀切除術(shù)后輔助治療方案的選擇，仍缺乏充足的數(shù)據(jù)和高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是轉(zhuǎn)化治療成功，不但使初始不可切除的肝癌獲得根治性切除的機(jī)會(huì)，也確切證實(shí)了腫瘤對轉(zhuǎn)化治療方案敏感，術(shù)后使用原轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行輔助治療是合理的。術(shù)后治療方案的選擇應(yīng)本著有效性和安全性并重的原則慎重考慮，若轉(zhuǎn)化治療方案為藥物聯(lián)合其他局部治療，如放療、HAIC等，因術(shù)后靶病灶消失，輔助治療僅用原方案中藥物治療即可。若轉(zhuǎn)化治療方案為多種藥物的聯(lián)合，如靶向聯(lián)合免疫，雙免疫聯(lián)合等，應(yīng)根據(jù)病人的體力狀況、不良反應(yīng)及治療耐受情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物。

輔助治療應(yīng)持續(xù)的時(shí)間亦缺乏充足的數(shù)據(jù)，結(jié)合既往輔助治療經(jīng)驗(yàn)及目前普遍應(yīng)用的轉(zhuǎn)化治療方案的無進(jìn)展生存數(shù)據(jù)，建議術(shù)后輔助治療應(yīng)持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月。輔助治療期間應(yīng)每3個(gè)月隨訪1次，如果連續(xù)兩次影像學(xué)檢查無腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤標(biāo)志物（AFP，PIVKA?Ⅱ）連續(xù)3個(gè)月正常且無上升趨勢，可考慮停藥。輔助治療過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不能耐受，應(yīng)減藥或停藥。而對于切除腫瘤標(biāo)本達(dá)到病理學(xué)完全緩解的病人，可以采用更簡短的術(shù)后輔助治療。

共識(shí)14：肝癌轉(zhuǎn)化成功行R0切除后，應(yīng)根據(jù)病人的體力狀況、不良反應(yīng)及治療耐受情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物輔助治療>6個(gè)月。連續(xù)兩次影像學(xué)檢查無腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤標(biāo)志物保持正常持續(xù)3個(gè)月可考慮停藥。

（二）未獲轉(zhuǎn)化病例的后續(xù)治療

轉(zhuǎn)化治療失敗的原因包括腫瘤未獲得緩解或繼續(xù)進(jìn)展、剩余肝臟體積增長不足和基礎(chǔ)肝病惡化等。針對基礎(chǔ)肝病惡化的因素（包括系統(tǒng)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件），可能的后續(xù)治療選擇為積極的支持對癥治療和舒緩治療；而主要的轉(zhuǎn)化治療失敗原因在于系統(tǒng)治療或者局部治療未使腫瘤獲得緩解，需根據(jù)前期的治療方式和疾病進(jìn)展的特征制定個(gè)體化的后續(xù)治療策略^［138］。

部分病人在一線系統(tǒng)治療后可能會(huì)出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展。針對這類病人，需要轉(zhuǎn)換治療方案。既往應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合TKI方案者可考慮選擇系統(tǒng)化療；既往應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療者可考慮聯(lián)合兼有抗增殖作用的其他藥物（如TKI^［139］或系統(tǒng)化療）。而針對緩慢進(jìn)展的病例，建議根據(jù)治療后進(jìn)展的方式區(qū)別對待：（1）肝外病灶穩(wěn)定，僅肝內(nèi)原靶病灶進(jìn)展，建議針對肝內(nèi)病灶進(jìn)行局部處理，如TACE或HAIC等；如肝內(nèi)出現(xiàn)新病灶，但其余病灶穩(wěn)定者，可以針對新病灶行局部處理，如RFA等。（2）肝內(nèi)和肝外病灶均進(jìn)展，建議調(diào)整為二線系統(tǒng)治療方案，可以序貫選擇作用機(jī)制不同的組合或單藥方案。（3）新出現(xiàn)門靜脈癌栓或原有門靜脈癌栓進(jìn)展，而其他靶病灶穩(wěn)定，建議針對門靜脈癌栓進(jìn)行放療。值得重視的是，中晚期HCC疾病演進(jìn)過程復(fù)雜，在布局轉(zhuǎn)化治療策略的同時(shí)需要密切隨訪，必要時(shí)縮短評估間隔（4~6周），同時(shí)兼顧病人癥狀和相應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物變化。

共識(shí)15：未能成功轉(zhuǎn)化病人的后續(xù)治療，需要兼顧基礎(chǔ)肝病、前期治療方式、腫瘤進(jìn)展特征和病人意愿等因素綜合考量，根據(jù)疾病進(jìn)展的方式，選擇二線治療策略或系統(tǒng)聯(lián)合局部治療策略。

（三）轉(zhuǎn)化治療在肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移的病人中的應(yīng)用

肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移指淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肺、骨、腦、膈肌、腎上腺、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。肺是肝外轉(zhuǎn)移最常見的器官，約占肝外轉(zhuǎn)移的67.3%，其次是腹腔淋巴結(jié)（37.5%）骨（18.3%）腎上腺（7.6%）^［140］。針對肝外轉(zhuǎn)移的病人，姑息性系統(tǒng)性治療是目前首選的治療方案。近年來，多項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示：多數(shù)（70%~80%）肝癌合并肝外轉(zhuǎn)移病人死于肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展所導(dǎo)致的肝衰竭，而非肝外轉(zhuǎn)移^{［140?143］}。根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2019》版對于肝癌切除的適應(yīng)證的建議，存在肝外轉(zhuǎn)移的肝癌病人，在特定情況下也可接受手術(shù)切除。近年來，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：肺轉(zhuǎn)移灶切除對改善肝癌肺轉(zhuǎn)移病人預(yù)后具有一定的作用，尤其是對于肝內(nèi)原發(fā)灶已手術(shù)切除、已行肝移植手術(shù)或原發(fā)灶控制良好、肝外轉(zhuǎn)移僅累及肺且轉(zhuǎn)移灶<3個(gè)的病人，肺轉(zhuǎn)移灶切除后中位無瘤生存期為7~38個(gè)月，中位總生存期為16~52個(gè)月^{［144?150］}。另外也有關(guān)于肝癌合并局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腎上腺轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道，其結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)切除后，中位生存期分別為29個(gè)月及21個(gè)月^{［151?152］}。但是目前針對肝癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人肝外病灶切除的研究大多為小樣本研究，并且缺乏專門針對合并肝外轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療的相關(guān)研究證據(jù)。因此，對于合并肝外轉(zhuǎn)移病人，是否適合轉(zhuǎn)化治療，有待進(jìn)一步研究探索。

共識(shí)16：針對肝外轉(zhuǎn)移的病人，姑息性系統(tǒng)性治療是目前首選的治療方案。部分肝外轉(zhuǎn)移的病人可能通過轉(zhuǎn)化治療后肝臟原發(fā)灶切除同時(shí)控制肝外轉(zhuǎn)移灶獲得更多的生存獲益，但是仍需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

八、結(jié)語

轉(zhuǎn)化治療方興未艾，相信在匯聚共識(shí)的基礎(chǔ)上，中國專家的探索將改善中晚期肝癌的療效，從而提高中國肝癌的總體生存率。