NK細(xì)胞是腫瘤免疫治療中的重要靶點(diǎn)，其免疫活性取決于激活和抑制信號(hào)之間的平衡，對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用。目前NK細(xì)胞已在幾種惡性腫瘤的臨床治療中顯示一定療效，但其治療實(shí)體瘤的療效遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期效果。限制NK活性的主要原因是TME中的免疫抑制作用。TME中腫瘤和腫瘤相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生并分泌直接或間接抑制NK細(xì)胞激活的因子，包括白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-b（TGF-β）、前列腺素E2（PGE2）和吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO），下調(diào)NK細(xì)胞激活受體，如NKp30，NKp44或NKG2D和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）。NK細(xì)胞接收TME中抑制性受體（如CD94/NKG2A）的信號(hào)，這些受體與暴露在實(shí)體腫瘤（肺、胰腺、胃、結(jié)腸、頭頸部和肝臟腫瘤組織）表面的HLA-E結(jié)合，打破NK細(xì)胞激活和抑制信號(hào)之間的平衡，從而抑制NK細(xì)胞的激活。此外，TME也參與調(diào)控NK細(xì)胞代謝，影響其免疫活性。

腫瘤衍生代謝物

除免疫抑制因子外，TME中還積累了大量腫瘤來源代謝物，如腺苷和乳酸。缺氧的TME導(dǎo)致腺苷濃度明顯增加，在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。缺氧同時(shí)促進(jìn)ATP和AMP的釋放，胞外核苷酸酶CD39和CD73催化細(xì)胞外ATP轉(zhuǎn)化為AMP，AMP轉(zhuǎn)化為腺苷。通過腺苷A2A受體（A2AR）抑制NK細(xì)胞免疫效應(yīng)。最近的一篇文章表明，腺苷可通過抑制人NK細(xì)胞的氧化磷酸化和糖酵解能力來損害IL-12/15刺激的人NK細(xì)胞的代謝活性。在腺苷的存在下，干擾素γ（IFNγ）產(chǎn)量增加，同時(shí)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性降低，這表明這兩種NK細(xì)胞效應(yīng)功能的代謝需求不同；IL-15刺激的NK細(xì)胞對(duì)A549腫瘤細(xì)胞的殺傷能力下降。IFNγ產(chǎn)生增加可能是由于暴露于腺苷的IL-12/15刺激的NK細(xì)胞中磷酸甘油醛脫氫酶下調(diào)導(dǎo)致。雖然有研究發(fā)現(xiàn)：磷酸甘油醛脫氫酶可以與IFNγ mRNA結(jié)合并阻止其翻譯，然而這種轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制尚未在NK細(xì)胞中驗(yàn)證，必須考慮參與IFNγ產(chǎn)生調(diào)控的其他機(jī)制。

另一方面，乳酸和低pH可降低NK細(xì)胞的免疫活性。NK細(xì)胞暴露于乳酸可阻斷其在刺激后的IFNγ產(chǎn)生?；罨疶細(xì)胞核因子（NFAT）參與IFNγ的轉(zhuǎn)錄，乳酸可抑制NFAT的上調(diào)。小鼠NK細(xì)胞攝取乳酸導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸化和能量代謝受損。在用乳酸處理的肝臟內(nèi)的NK細(xì)胞中也得到了類似的結(jié)果：細(xì)胞內(nèi)pH和ATP降低，促進(jìn)凋亡。腫瘤的代謝重編程導(dǎo)致TME中乳酸積累，主要使用葡萄糖進(jìn)行糖酵解代謝，而不是通過氧化磷酸化代謝。這種由多種因素如缺氧和癌基因誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的加速糖酵解可能是抑制NK細(xì)胞活性的罪魁禍?zhǔn)?，因?yàn)樗粌H導(dǎo)致乳酸積累，而且還降低了TME中的葡萄糖可利用性。由于NK細(xì)胞強(qiáng)烈依賴葡萄糖代謝來發(fā)揮其效應(yīng)功能，限制葡萄糖來源可能會(huì)嚴(yán)重抑制其抗腫瘤活性。

影響NK細(xì)胞代謝的其他因素

如前所述，NK細(xì)胞代謝可受到多種因素調(diào)節(jié)，其中一些可能對(duì)抗腫瘤治療產(chǎn)生影響。最近研究顯示，肥胖可抑制mTORC1激活，限制NK細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)；來自肥胖個(gè)體的NK細(xì)胞在細(xì)胞因子刺激后代謝反應(yīng)降低。因此基于白細(xì)胞介素管理的治療可能會(huì)降低這些患者的療效。相反，NK細(xì)胞代謝在成人和兒童中存在差異調(diào)節(jié)，肥胖兒童的NK細(xì)胞在基礎(chǔ)水平和細(xì)胞因子刺激下表現(xiàn)出更高水平的糖酵解和mTORC1激活。慢性感染與效應(yīng)淋巴細(xì)胞耗盡有關(guān)，并且耗盡的T細(xì)胞表現(xiàn)出不同的代謝模式。已經(jīng)描述了NK細(xì)胞也可以在腫瘤進(jìn)展或慢性感染期間耗盡。因此，深入研究NK細(xì)胞的代謝需求，并進(jìn)一步測試病毒感染和腫瘤誘導(dǎo)的代謝重編程是否可以驅(qū)動(dòng)NK細(xì)胞耗竭，有助于尋找新的NK細(xì)胞相關(guān)的治療靶點(diǎn)和策略。