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(+)-Abscisic酸（脫落酸，ABA）以2,6,6-三甲基-4-氧環(huán)己基-2-烯-1-羧酸乙酯(2)為原料，經(jīng)過7步反應(yīng)，總合成收率為41%。
采用無(wú)Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化法立體選擇性引入一個(gè)羥基;然后，在側(cè)鏈上加入二甲基2-(丙烯-2-葉利烯)丙二酸酯(7);隨后，二酸8的選擇性脫羧作用建立了共軛酸(+)-Abscisic酸1的z構(gòu)型今天分享一篇全合成成果，該研究發(fā)表在期刊《ACS OMEGA》第一作者為Dahye Kim，通訊作者為Sangho Koo脫落酸(ABA) 是一種植物激素，它通過下調(diào)代謝途徑來應(yīng)對(duì)各種環(huán)境脅迫因素，如極端溫度、干旱、鹽堿化等。誘導(dǎo)葉片脫落、氣孔關(guān)閉、芽休眠等，從而減緩植物生長(zhǎng)，對(duì)環(huán)境變化作出反應(yīng)和適應(yīng)。自從康弗斯(Cornforth)的開創(chuàng)性工作開始——通過環(huán)己二烯前體與空氣進(jìn)行敏化光氧化組裝羥基環(huán)己酮基團(tuán)以來。有機(jī)化學(xué)家們開始報(bào)道這種高度功能化小分子的全合成。 Roberts報(bào)告了第一次實(shí)際合成外消旋ABA(總收率11%)：α-紫羅蘭酮利用烯丙基氧化與t-丁基鉻酸鹽，然后Wittig烯烴。 Mori在合成過程中，利用光學(xué)拆分獲得了(+)-ABA。 Meyers利用手性雙環(huán)內(nèi)酰胺，從異佛爾酮和(S)-valinol開始，完成了(+)-dehydrovomifoliol的不對(duì)稱合成。 對(duì)于此前對(duì)報(bào)道，作者認(rèn)為(+)-ABA的全合成主要問題有： 1）環(huán)己酮上立體中心的構(gòu)建、羥基的引入 2）在環(huán)上的二烯酸鏈，其雙鍵上為z構(gòu)型。 下圖所示為文獻(xiàn)報(bào)道ABA合成情況：
從上圖可知，除了例子6和7，對(duì)映選擇性優(yōu)秀，達(dá)到97%；其他例子中，立體選擇性都一般或者中下
早期報(bào)道中，Rubinstein等人開發(fā)的方法，最終發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物和副產(chǎn)物的比例為4:1，但是，這兩個(gè)化合物性質(zhì)相近，很難進(jìn)行良好的分離純化作者經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，乙酰乙酸乙酯與底物4在叔丁醇鉀的叔丁醇溶液中進(jìn)行回流，可以優(yōu)秀的反應(yīng)收率，特定的選擇性，獲得所需的關(guān)鍵中間體2，收率達(dá)到86%。隨后，作者對(duì)目標(biāo)化合物ABA1進(jìn)行逆合成分析如下：
ABA可以由丙烯二羧酸選擇性單脫羧，轉(zhuǎn)化得到
二羧酸8則是由關(guān)鍵的手性環(huán)氧化物6和丙烯二羧二甲酯7經(jīng)過乙烯醛縮合生成醛6由丙烯醇5經(jīng)過Sharpless環(huán)氧化構(gòu)建手性的環(huán)氧，再通過Swern氧化轉(zhuǎn)化為醛
丙烯醇5則由前體環(huán)己基烯酮酸酯2經(jīng)過保護(hù)、異構(gòu)化、還原等步驟制備環(huán)己基烯酮酸乙酯2在苯中，對(duì)甲基苯磺酸催化下，與2,2-二甲基丙二醇在回流下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)收率87%，分離收率為58%，形成縮酮保護(hù)同時(shí)，環(huán)己烯雙鍵異構(gòu)化至四取代位置隨后經(jīng)過LAH還原羧酸酯為相應(yīng)的伯醇接著在過氧化氫處理下，氧化得到相應(yīng)的環(huán)氧化物10，進(jìn)一步實(shí)用Swern氧化條件，將伯醇轉(zhuǎn)化為醛，隨后與不飽和二羧酸二甲酯7發(fā)生縮合，制備相應(yīng)的羧酸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單甲酯為主產(chǎn)物，同時(shí)有部分二羧酸產(chǎn)物
另外，底物10經(jīng)過稀鹽酸處理后，脫去保護(hù)，得到酮醛11；該化合物與7無(wú)法進(jìn)行期望的縮合，獲得的產(chǎn)物為三甲基取代的環(huán)己基二酮
經(jīng)過上述研究后，作者開展目標(biāo)化合物ABA的全合成縮酮醇5在Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化條件下，對(duì)映選擇性制備相應(yīng)的環(huán)氧化物10
接下來，在Swern氧化條件下，伯醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛，該化合物經(jīng)過稀鹽酸處理，可以制備得到(S)-11
醛6與化合物7發(fā)生烯醛縮合，再經(jīng)過堿水解作用，制備得到二羧酸8
最后，通過選擇性脫去一個(gè)羧基，即可完成最終目標(biāo)化合物1的合成
這是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的全合成研究成果不過，再簡(jiǎn)單的工作也有值得學(xué)習(xí)的地方
相對(duì)而言，這項(xiàng)工作的研究做得還是很到位，五步反應(yīng)，總收率41%，這就是值得贊揚(yáng)的
并且，從這些反應(yīng)條件來看，產(chǎn)物的分離純化是比較簡(jiǎn)單的，這樣的合成研究很容易進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化和大量生成
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