作者：藥鏈圈

上篇介紹了溶瘤病毒的發(fā)展歷史，治療原理以及聯(lián)合用藥治療腫瘤時(shí)驚艷的臨床表現(xiàn)，本篇我們將介紹CDE的重要技術(shù)指導(dǎo)原則，以及國(guó)內(nèi)重點(diǎn)研發(fā)企業(yè)。

重磅技術(shù)指導(dǎo)原則公布，產(chǎn)業(yè)發(fā)展駛向快車(chē)道

2020年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《溶瘤病毒類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，指導(dǎo)原則在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)（包括受試人群、給藥方案、療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)和隨訪）和風(fēng)險(xiǎn)控制兩大方面提出意見(jiàn)，這是我國(guó)首次針對(duì)溶瘤病毒類(lèi)藥物發(fā)布臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則。此前不僅國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)指導(dǎo)原則，即便是ICH、EMA和 FDA這些國(guó)際先進(jìn)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也尚未發(fā)布過(guò)相關(guān)內(nèi)容。

這一指導(dǎo)原則的發(fā)布為企業(yè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指明方向，隨著溶瘤病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥越來(lái)越多驚艷的臨床數(shù)據(jù)公布，更多的企業(yè)投身于產(chǎn)品研發(fā)中，溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展步入快車(chē)道。

國(guó)內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)活躍，企業(yè)間的產(chǎn)品授權(quán)交易和并購(gòu)頻繁

目前國(guó)內(nèi)獲得CDE受理的溶瘤病毒產(chǎn)品共有22個(gè)，載體種類(lèi)以腺病毒為主，主要包括腺病毒、皰疹病毒、柯薩奇病毒等。

表：獲得CDE受理的溶瘤病毒產(chǎn)品

下文中我們主要介紹了國(guó)內(nèi)主要的溶瘤病毒研發(fā)企業(yè)，可以發(fā)現(xiàn)多數(shù)企業(yè)近兩年融資或產(chǎn)品授權(quán)交易較為活躍，恒瑞、天士力、上海醫(yī)藥、李氏大藥廠大藥廠、樂(lè)普醫(yī)療、養(yǎng)生堂等產(chǎn)業(yè)資本紛紛出手布局，這其中既有龍頭醫(yī)藥企業(yè)又有醫(yī)藥流通企業(yè)，還有保健品企業(yè)，足以證明溶瘤病毒這一賽道的吸引力和發(fā)展前景。

上海三維生物技術(shù)有限公司

上海醫(yī)藥子公司上海三維生物的核心產(chǎn)品安柯瑞對(duì)國(guó)內(nèi)基因療法有開(kāi)創(chuàng)意義，作為全球首個(gè)上市的溶瘤病毒類(lèi)藥物，安柯瑞于2006年上市，開(kāi)辟了國(guó)內(nèi)病毒藥物的先例。

表：上海三維生物產(chǎn)品管線

武漢濱會(huì)生物科技股份有限公司

武漢濱會(huì)生物成立于2010年，位于武漢光谷生物城。核心技術(shù)專(zhuān)家劉濱磊博士曾在英國(guó)BioVex負(fù)責(zé)溶瘤病毒開(kāi)發(fā)，是FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒藥物T-Vec的原研人員。

武漢濱會(huì)的的核心產(chǎn)品“重組II型單純皰疹病毒注射制劑（OH2）”于2018年8月獲得臨床批件，該產(chǎn)品與FDA批準(zhǔn)的T-Vec在改造方式上一致，但選用殺傷力更強(qiáng)的2型HSV毒株，是國(guó)內(nèi)具有創(chuàng)新性的溶瘤病毒藥物。同時(shí)，武漢濱會(huì)生物宣布完成1.1億元的A輪融資，由樂(lè)普醫(yī)療控股子公司樂(lè)普生物獨(dú)家領(lǐng)投，并與其開(kāi)展溶瘤病毒OH-2與PD-1和PD-L1抗體在不同實(shí)體瘤上進(jìn)行聯(lián)合用藥的臨床研究和推廣。

武漢濱會(huì)研發(fā)創(chuàng)新的溶瘤病毒項(xiàng)目，建立了符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的病毒生產(chǎn)場(chǎng)地，在當(dāng)前的溶瘤病毒臨床項(xiàng)目中有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。公司科研實(shí)力較強(qiáng)，科研產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化能力較高。

表：武漢濱會(huì)生物產(chǎn)品管線

深圳市亦諾微醫(yī)藥科技有限公司

深圳亦諾微成立于2015年，創(chuàng)始人為皰疹病毒國(guó)際知名科學(xué)家Bernard Roizman教授和周?chē)?guó)瑛博士。亦諾微的核心產(chǎn)品T3011皰疹病毒注射液于2019年7月獲得臨床批件，該產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的編碼PD-1抗體的溶瘤病毒產(chǎn)品，該藥通過(guò)瘤內(nèi)注射給藥，在小鼠實(shí)驗(yàn)中顯示出療效，預(yù)期毒性低于單獨(dú)使用免疫調(diào)節(jié)劑全身給藥。2019年4月，亦諾微在AACR大會(huì)上公布了臨床前數(shù)據(jù)，插入IL-12和PD-1抗體的病毒比病毒和抗體聯(lián)合給藥在小鼠內(nèi)效果更好。亦諾微與北京五加和合作實(shí)現(xiàn)了T3011的產(chǎn)業(yè)化。

深圳亦諾微在溶瘤病毒研發(fā)上技術(shù)領(lǐng)先，溶瘤病毒中插入抗體序列的項(xiàng)目在全球處于領(lǐng)先地位。

2020年8月6日，上海醫(yī)藥宣布與深圳市亦諾微醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“亦諾微”）簽訂《授權(quán)許可協(xié)議》，上海醫(yī)藥擬出資不超過(guò)11.5億元取得新一代抗腫瘤藥物T3011（瘤內(nèi)注射）項(xiàng)目在大中華地區(qū)（中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)及臺(tái)灣）開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售等的獨(dú)占權(quán)益，其中包括研發(fā)里程碑款8.5億元、銷(xiāo)售里程碑款3億元。

表：深圳亦諾微產(chǎn)品管線

廣州威溶特醫(yī)藥科技有限公司

廣州威溶特由M1病毒發(fā)現(xiàn)者，中山大學(xué)副校長(zhǎng)顏光美教授創(chuàng)辦，致力于M1病毒治療腫瘤的臨床轉(zhuǎn)化。M1病毒是一種從中國(guó)海南島分離得到的天然病毒，由我國(guó)科學(xué)家顏光美教授首次發(fā)現(xiàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)尾靜脈注射的M1病毒能顯著富集在腫瘤組織并抑制腫瘤生長(zhǎng)，正常器官則不受影響，具有良好的藥物開(kāi)發(fā)前景。

M1病毒是完全意義上我國(guó)自主發(fā)現(xiàn)和研發(fā)的溶瘤病毒藥物，且根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，M1病毒可通過(guò)靜脈注射給藥，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

表：廣州威溶特產(chǎn)品管線

李氏大藥廠

早在2009年，李氏大藥廠就與Jennerex達(dá)成協(xié)議，獲得溶瘤病毒Pexa-Vec（JX-594）在中國(guó)大陸、香港和澳門(mén)針對(duì)肝癌和其他癌種的獨(dú)占許可。

Pexa-Vec已在全球多中心進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)，可以在靜脈和瘤內(nèi)同時(shí)給藥，積累了大量的臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)度較快。

2018年9月，針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的3期PHOCUS臨床試驗(yàn)已在中國(guó)招募了首名患者。

表：李氏大藥廠溶瘤病毒產(chǎn)品管線

阿諾生物醫(yī)藥科技股份有限公司

2017年11月，阿諾醫(yī)藥與加拿大Oncolytics公司達(dá)成協(xié)議，獲得Oncolytics公司旗下一款溶瘤病毒產(chǎn)品Reolysin（Pelareorep）在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)、臺(tái)灣）、新加坡和韓國(guó)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)及銷(xiāo)售權(quán)利。該產(chǎn)品已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的快速通道（Fast track）資格認(rèn)證，并在美國(guó)完成III期臨床試驗(yàn)。

Reolysin是一株呼腸孤病毒，是全球通過(guò)靜脈注射治療腫瘤進(jìn)展最快的溶瘤病毒。2019年3月，Reolysin獲得NMPA頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件，將在中國(guó)開(kāi)展Pelareorep聯(lián)合紫杉醇治療晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的開(kāi)放、隨機(jī)、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

表：阿諾醫(yī)藥溶瘤病毒產(chǎn)品管線

天士力生物醫(yī)藥股份有限公司

2016年12月，天士力以1789萬(wàn)元購(gòu)買(mǎi)法國(guó)TRANSGENE痘病毒溶瘤病毒載體TG6002的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。TG6002是天士力創(chuàng)世杰最初在中國(guó)研發(fā)的四個(gè)品種，屬于二代溶瘤病毒產(chǎn)品，是由Transgene開(kāi)發(fā)的可通過(guò)靜脈注射給藥的敲除了TK和RR并表達(dá)Fcu1基因的牛痘病毒，F(xiàn)cu1可將無(wú)毒性的藥物前體flucytosine (5-FC)轉(zhuǎn)化成有活性的化療藥5-FU (5-fluorouracil)，與5-FC聯(lián)用可使5-FC在腫瘤細(xì)胞中特異性轉(zhuǎn)化成5-FU，達(dá)到特異性殺傷腫瘤的作用。目前Transgene正在法國(guó)進(jìn)行TG6002與5-FC聯(lián)用治療腦膠質(zhì)瘤的臨床I/II期試驗(yàn)。

表：天士力生物溶瘤病毒產(chǎn)品管線

恒瑞醫(yī)藥

2016年11月，恒瑞醫(yī)藥以不超過(guò)1.02億美元（50萬(wàn)美元首付款，不超過(guò)1.015億美元里程碑款）獲得Oncolys BioPharma研發(fā)的溶瘤腺病毒產(chǎn)品Telomelysin（OBP-301）在中國(guó)大陸、香港、和澳門(mén)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家許可權(quán)。

Telomelysin是基因改造的腺病毒，在已經(jīng)完成的針對(duì)多種實(shí)體瘤的I期臨床中表現(xiàn)出良好的安全性和療效，特別在食道癌中有很好的療效。目前Telomelysin針對(duì)肝癌、食管癌和黑色素瘤的I/II期臨床正在招募。

表：恒瑞醫(yī)藥溶瘤病毒產(chǎn)品管線

養(yǎng)生堂藥業(yè)有限公司

2018年6月，萬(wàn)泰生物及其子公司萬(wàn)泰滄海與養(yǎng)生堂簽署了兩份技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，將溶瘤病毒藥物、乙肝病毒治療性藥物等生物醫(yī)藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓予養(yǎng)生堂。今年7月，國(guó)家藥監(jiān)局受理了養(yǎng)生堂關(guān)于治療用生物制品1類(lèi)新藥“注射用重組人PD-1抗體單純皰疹病毒”的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

2019年10月，這款溶瘤病毒已獲臨床默示許可，適應(yīng)癥為頭頸部癌癥、肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、宮頸癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等可進(jìn)行瘤內(nèi)注射、靜脈滴注或胸/腹腔局部給藥的惡性腫瘤。

表：養(yǎng)生堂溶瘤病毒產(chǎn)品管線

北京合生基因科技有限公司

合生基因成立于2014年，首席科學(xué)家謝震是清華大學(xué)信息科學(xué)與技術(shù)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室研究員，合生基因利用microRNA開(kāi)關(guān)方面的科研成果，改造腺病毒治療腫瘤。合生基因的核心技術(shù)是利用microRNA在腫瘤和正常組織中的差異化表達(dá)，控制TALER（一種轉(zhuǎn)錄抑制子）對(duì)基因表達(dá)的抑制作用，從而提高病毒的腫瘤特異性。該技術(shù)用于病毒改造是創(chuàng)新度很高的國(guó)際前沿技術(shù)。

表：北京合生基因產(chǎn)品管線

武漢樞密腦科學(xué)技術(shù)有限公司

武漢樞密腦科學(xué)技術(shù)有限公司成立于2014年，核心團(tuán)隊(duì)成員來(lái)自中科院武漢分院。公司在腺相關(guān)病毒、慢病毒和單純皰疹病毒等多種病毒載體的改造和制備上有豐富的經(jīng)驗(yàn)，而將病毒作為載體用于神經(jīng)系統(tǒng)的研究是其特色技術(shù)。樞密科技也在研發(fā)AAV病毒治療血友病和以HSV、VSV為載體的溶瘤病毒項(xiàng)目，目前仍在臨床前。

表：武漢樞密腦科學(xué)技術(shù)有限公司產(chǎn)品管線