嵌合抗原受體 T 細胞技術(shù)（CAR-T）和基因修改的 T 細胞受體技術(shù) (TCR-T) 作為當前過繼性細胞回輸治療的兩大最新免疫細胞技術(shù)，因其能夠表達特異性受體靶向識別特異性的細胞如腫瘤細胞而受到廣泛的關(guān)注和研究。 

TCR 是 T 細胞表面的特異性受體，與 CD3 結(jié)合形成 TCR-CD3 復(fù)合物，通過識別并結(jié)合 MHC 呈遞的抗原激活 T 細胞，促進 T 細胞的分裂與分化。TCR-T 的作用機制是向普通 T 細胞中引入新的基因，使得改造過的 T 細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的 TCR，從而引導(dǎo) T 細胞殺死腫瘤細胞。

對比 CAR-T 療法，TCR-T 療法在實體瘤領(lǐng)域表現(xiàn)突出，但是 TCR-T 目前還處于試驗階段，國內(nèi)外并沒有產(chǎn)品上市。近年來，中國惡性腫瘤發(fā)病率不斷提升，推動了 TCR-T 療法的快速發(fā)展，新型企業(yè)也不斷涌入。

天科雅是眾多免疫細胞療法公司中專注于實體瘤的公司之一，該公司成立于 2016 年，同時研發(fā) CAR/TCR-T 平臺。據(jù)透露，該公司目前有近十個研發(fā)管線，主要適應(yīng)癥包括晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌、鼻咽癌、肺鱗癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及腦癌等多個腫瘤。天科雅的最新一期融資是在 2019 年 4 月完成的 B 輪融資。 

天科雅的共同創(chuàng)始人、董事長是蘇震波，他身處醫(yī)療行業(yè)近 18 年，曾在強生等知名醫(yī)藥企業(yè)擔任管理人員。蘇震波也是丹麓資本的創(chuàng)始合伙人。關(guān)于天科雅近年來的發(fā)展狀況以及其所預(yù)想的 TCR-T 的市場前景，生輝和蘇震波先生進行了對話。

圖 | 天科雅董事長蘇震波（來源：受訪人提供）

“ 解決實體瘤問題是趨勢 ”

生輝：作為企業(yè)家和投資人，你創(chuàng)建天科雅的契機是什么？

蘇震波：腫瘤免疫領(lǐng)域這個賽道已經(jīng)關(guān)注了好多年，大概是十幾年前，我們感覺到腫瘤創(chuàng)新藥處于要爆發(fā)的階段。

 從我們的研究來看，未來的腫瘤治療在一定程度上是一個綜合的方案，包括靶點、腫瘤微環(huán)境，腫瘤異質(zhì)性和藥物治療長效性等。很多晚期腫瘤病人的免疫系統(tǒng)是比較差的，缺乏特異性的 T 細胞，造成腫瘤的治療效果不好。其實從抗體藥、靶向藥到免疫檢查點，我們認為最后一道防線就是 T 細胞。要做好一個藥，只有好靶點是不夠的，還要有其它條件，包括臨床經(jīng)驗、如何處理免疫副反應(yīng)、毒性等，需要很長時間的探索。而且現(xiàn)在下游的工藝開發(fā)相對比較成熟，靶點開發(fā)的技術(shù)也成熟了，這是我們開始發(fā)起做天科雅的一個主要理由，我們覺得可以真正幫到病人。

生輝：目前有很多腫瘤免疫細胞療法，天科雅為什么選擇從 TCR-T 切入？

蘇震波：雖然 TCR-T 是我們一個優(yōu)勢，但嚴格來說，我們把自己定位為一個腫瘤免疫細胞治療的公司，因為我們也有 CAR-T。

實體瘤的細胞藥物開發(fā)方法有很多。目前 CAR 在實體瘤上面靶點太少，CAR 覆蓋的都是胞膜抗原，大概只有 1600 多個，我們認為真正能成藥的就幾個。但是 TCR 的靶抗原很多，因為它可同時識別胞膜及胞內(nèi)抗原。我們覺得開發(fā)成功血液瘤之后，實體瘤是大家要解決的，也一定是實體瘤，尤其是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的，或者 PD-1 不應(yīng)答的實體瘤，這是我們這一代做藥的人要去克服的問題，這時候 TCR 的優(yōu)勢就會顯示出來。 

生輝：天科雅布局的管線進展以及適應(yīng)癥？

蘇震波：我們目前已經(jīng)注冊的管線，最成熟的是病毒相關(guān)抗原的管線，有兩個 TCR 的管線，一個是 EBV 病毒導(dǎo)致的腫瘤，主要是鼻咽癌和淋巴瘤 ，還有一個是 HPV 陽性導(dǎo)致的宮頸癌和頭頸癌。另外我們在美國在做肺癌的 TCR-T 臨床試驗。我們也有一個 CAR 的管線，針對晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移型卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌。還有其他一些還沒進入人體試驗的管線就不詳細介紹了。

圖 | 天科雅研發(fā)管線（來源：天科雅官網(wǎng)）

“科學基礎(chǔ)和團隊建設(shè)非常重要”

生輝：請你介紹一下天科雅的科學家團隊？

蘇震波：天科雅的科學創(chuàng)始人是王品和李啟靖。李啟靖是免疫學的專家，對 TCR 領(lǐng)域理解也很深，他在美國的時候就參與了幾十個腫瘤細胞治療方面的臨床試驗。王品是全球比較有名的病毒學專家，因為我們需要改造病毒并將細胞做成載藥平臺，還有包括整個工藝開發(fā)，都要求對病毒和細胞生產(chǎn)和改造很深的理解。

我們的科學顧問團隊也是很強的，Mark M. Davis 是我們的科學顧問委員會的主席，他是斯坦福大學免疫研究所的所長，也是美國國家科學院院士和美國國家醫(yī)學院院士。在免疫學方面積累非常深，也是全球第一個發(fā)現(xiàn) TCR 的人。另外一位科學顧問委員是中科院的外籍院士王小凡，他是國際上非常有名的癌生物學專家，我們有一個 CAR 管線就是從杜克大學引進過來的。

我們臨床 PI 的選擇也是比較講究的，美國的臨床 PI 是免疫治療領(lǐng)域非常著名的 Dr.Antonia，PD-L1 著名的 PACIFIC 試驗就是在他科室做的。中國的 PI 選擇基本上是臨床領(lǐng)域經(jīng)驗豐富，同時免疫學功底深厚的臨床醫(yī)生，基本上都是做了幾十個免疫治療的臨床試驗，具有豐富免疫治療經(jīng)驗的 PI。公司團隊目前一共一百多人，美國三十多人，中國七十多人，具有很好的學術(shù)素養(yǎng)和豐富的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗。

生輝：除了科學家團隊帶給天科雅的優(yōu)勢之外，你覺得天科雅發(fā)展如此快的核心競爭力還在哪些方面？

蘇震波：首先，科學基礎(chǔ)很重要，因為這是一個全創(chuàng)新的領(lǐng)域，我們很慶幸有這么優(yōu)秀的科學家團隊，尤其在免疫學領(lǐng)域和病毒與細胞改造領(lǐng)域。

第二，跟我們整個管理團隊的經(jīng)驗有關(guān)系，因為做藥不純粹是科學發(fā)現(xiàn)，需要快速科學發(fā)現(xiàn)，把整個研究做扎實，包括后續(xù)的工藝開發(fā)和滿足藥監(jiān)局的要求。做藥并不是在實驗室做，我們是要生產(chǎn)并推向市場?？梢院茏院赖恼f，我們已經(jīng)解決了這個問題，至少是在一定程度上，我覺得商業(yè)化的條件具備了，這是我們走的比較快的一個原因。我們也是唯一一個中美兩地都有運營能力的公司，在中國有兩個比較完善的、按照美國 FDA 標準建立的病毒和細胞生產(chǎn)的 GMP 車間，是 P2 生物安全實驗室，在美國也有。 

第三，是來自中國的優(yōu)勢，因為中國的臨床入組速度和效率都比美國要高，我們也跟頂級的臨床 PI 關(guān)系密切，互相比較認可我們在科學和腫瘤治療上的看法，大家全力往前推才會有這么快的一個結(jié)果。

生輝：你怎么看全球范圍內(nèi) TCR-T 的進展？

蘇震波 ：我們跟很多藥廠聊過，大的藥廠自己也想做，但是之后發(fā)現(xiàn) TCR 篩選的技術(shù)門檻太高。目前在國際上做的比較好的是 Adaptimmune。它的技術(shù)路線是體外提高 TCR 的親和力，我們的路線是篩選親和力適中的天然 TCR。這個領(lǐng)域最近很火，主要是大家都看到了 TCR 在實體腫瘤治療的潛力，而且技術(shù)已經(jīng)有突破的征兆。

生輝：在全球范圍內(nèi)，你如何定位天科雅？

蘇震波：全球范圍來看，我們是在做 first in class 的。雖然有些靶點大家都在做，但我們報藥監(jiān)局注冊臨床的管線會通過細胞改造，做到跟其它的不一樣，比如和 Kite Pharma 的管線及 Adaptimmune 的管線，我們靶點雖然一樣，但是我們是裝載對抗腫瘤抑制的細胞藥物產(chǎn)品。更值得一提的是，我們目前在 IIT 臨床試驗的一款產(chǎn)品，有望幫助病人克服腫瘤異質(zhì)性問題并展現(xiàn)很強的療效；雖然日本有一家公司也做了一些跟我們類似的東西，但是我們在毒性處理方面做了優(yōu)化方案，而且我們是最快進入人體臨床試驗的。從臨床試驗的角度以及管線和技術(shù)平臺的搭建來說，我們認為自己是處于第一梯隊里面。

圖 | 天科雅發(fā)展歷程（來源：天科雅官網(wǎng)）

“TCR-T 的痛點有三方面”

生輝：親和力提高的話，脫靶率會比較高的，天科雅是怎么去解決這個問題的？

蘇震波：之前有文章已經(jīng)證明了親和力不是越高越好。要找好的 TCR，親和力適中就好，這種情況下，TCR 開發(fā)會產(chǎn)生兩種思路。

第一，拿一個 TCR 合成并且修正，把它修到高親和力。但是從科學上角度來講，親和力太高，長效性就不行。而且最大的問題是改造過的 TCR，它的毒性是很難預(yù)測的，所以在臨床實驗的時候要很小心毒性的問題。

另外一種思路，也是我們采用的路線，因為既然是人體的 TCR，有數(shù)十萬個，只要你有能力能找出來適中的就可以，但問題在于，要從這幾十萬個里面找到一個合適的 TCR，效率太低，基本上是非常困難的，要有能力、工具、方法高效的找到它、驗證它，然后再進入臨床試驗。技術(shù)的話，我們用包括單細胞測序、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，建立了自己的 TRUST 平臺，能夠運用 AI 算法系統(tǒng)高效地開發(fā) TCR，成本也非常低，而且該平臺目前的管線驗證效能是非常好的。

生輝：CAR-T 已有產(chǎn)品上市，但是 TCR-T 現(xiàn)在沒有產(chǎn)品上市，你覺得現(xiàn)在 TCR-T 在研發(fā)上急需攻破的技術(shù)壁壘是什么？

蘇震波： 我覺得 TCR 的痛點有三方面。

第一是剛剛談到的靶點開發(fā)。 

第二個無論是 TCR-T 還是 CAR-T 都會面臨的一個問題。所有的 T 細胞治療，包括 CAR-T，只是解決了打靶的問題，但是腫瘤很狡猾，它有微環(huán)境，所以很多時候，靶向藥到不了腫瘤局部，或者到腫瘤局部的話也會被抑制，這個是實體瘤和血液瘤最大的不同，這也是為什么 TCR-T 和 CAR-T 在實體瘤方面一直沒有大突破的原因之一。

第三，只有免疫檢查點、抑制劑，包括腫瘤微環(huán)境都不夠，因為還有腫瘤的異質(zhì)性。大部分的實體腫瘤，除了靶點之外，也會有一些沒有表達靶點的腫瘤，T 細胞藥對表達這個靶點的腫瘤殺傷的非常有效，但對沒有表達的腫瘤是沒有用，很快又會復(fù)發(fā)，這也是我們需要解決的最大痛點。同時我們還要解決它形成長效記憶的問題。

 這三個問題解決了，實體腫瘤的治療才會有好的效果，否則，不管是 TCR 還是 CAR，其實都只是單打靶，最終是很難徹底解決問題的。

生輝：你對于天科雅 3-5 年內(nèi)的一個發(fā)展計劃？

蘇震波：未來 3-5 年，我們還是迅速要把目前最成熟的這幾個管線推向市場，我們已經(jīng)在報 IND 了，同時也有一些高風險的靶點，需要快速驗證它的毒性和安全性，這幾個管線是非常會有希望出突破性的療法，我們期望未來 3-5 年可以有正式的產(chǎn)品上市，能夠真正造福病人。

目前我們已經(jīng)布局好生產(chǎn)設(shè)施、工藝開發(fā)，有相對完整的團隊，既有靶點開發(fā)和免疫學的，也有工藝開發(fā)和病毒改造的，可以說是一站式的。從商業(yè)上來講，國內(nèi)我們會和我們的伙伴一起努力加速注冊與商業(yè)化進程；而大中華區(qū)以外的市場，包括美國、日本、歐洲，我們主要會和海外的大藥廠合作，去開發(fā)海外市場。

生輝：融資方面，天科雅比較偏好哪種投資人？天科雅近期融資計劃？

蘇震波：我們希望和不僅僅能帶來錢的投資機構(gòu)緊密合作，共同實現(xiàn) T 細胞藥物在實體腫瘤治療上的世界性突破。我們正在考慮新一輪的融資。

-End-