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9 月 21 日，杭州啟函生物科技有限公司（以下簡稱為“啟函生物”）聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官楊璐菡博士團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表文章。啟函生物的科學(xué)家將 CRISPR-Cas9 和轉(zhuǎn)座子技術(shù)結(jié)合在一起，培育出了“豬 3.0”。豬 3.0 具有 13 個(gè)獨(dú)立的基因修飾，用以修改豬與人之間免疫和凝血方面的不兼容，并根除了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。這項(xiàng)研究早先在 2019 年 11 月發(fā)表在 bioRxiv 預(yù)印本上。啟函生物的楊璐菡博士談到：“這是啟函的第一例兼?zhèn)鋬煞N功能的可用于臨床的異種器官移植雛形，這個(gè)成果讓我們備受鼓舞，現(xiàn)在我們正在靈長類動(dòng)物身上測試做出來的器官的有效性和安全性?！?/span>全球每天有 17 人在等待器官移植中死去，每 9 分鐘就會(huì)有一個(gè)人添加到移植等待列表中。截至 2020 年 9 月，全球等候器官移植的人數(shù)超過了 10 萬人，而供體數(shù)量緊缺。異種器官移植隨之而生，豬與人的器官大小、生理構(gòu)造相近，生產(chǎn)周期較短，是目前異種器官移植的最理想供體。但是異種移植面臨兩個(gè)重要的問題：（1）豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Porcine Endogenous Retroviruses，以下簡稱“PERVs”）跨物種傳播的風(fēng)險(xiǎn)；（2）豬移植物與人類受體之間的免疫和生理分子不相容性。 PERVs 是嵌在細(xì)胞內(nèi)基因組的病毒，在豬身體里面不會(huì)有毒性。但當(dāng)豬的細(xì)胞和人的細(xì)胞接觸時(shí)，這種病毒會(huì)從豬的基因組 “跳” 到人的基因組中，對人形成毒性。異種病毒傳播最典型的例子就是艾滋病病毒（一種逆轉(zhuǎn)錄病毒）從靈長類動(dòng)物（非洲猩猩 / 猴子）傳播到人類。豬器官和人類免疫系統(tǒng)不兼容是指某些聚糖表位，主要包括豬特有的α-Gal（半乳糖-α-1,3-半乳糖），Neu5Gc（N-糖基神經(jīng)氨酸）和 SDa 表位，人血清中的抗體與這些表位結(jié)合后可以通過激活補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)引發(fā)超急性排斥（HAR）。GGTA1（α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶），CMAH（胞苷單磷酸-N-乙酰神經(jīng)氨酸羥化酶）和 B4GALNT2（β-1,4-N-乙酰-半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶2）的遺傳失活可去除α-Gal，Neu5Gc 和 SDa 表位，減弱這種快速的移植排斥反應(yīng)。2017 年楊璐菡團(tuán)隊(duì)培育出內(nèi)源性病毒失活的小豬 1.0。接下來，研究人員敲除了一些免疫反應(yīng)的基因后插入了一些抗免疫反應(yīng)的基因，同時(shí)也編輯了部分調(diào)節(jié)凝血反應(yīng)的基因，2018 年，豬 2.0 誕生。此次新研究中，啟函生物的研究人員將 CRISPR-Cas9 和轉(zhuǎn)座子技術(shù)結(jié)合在一起，他們在豬的體細(xì)胞中移除了 3 個(gè)基因，這 3 個(gè)基因編碼的酶有助于引發(fā)免疫反應(yīng)。同時(shí)，植入了 9 個(gè)基因，其中 6 個(gè)為抑制人體免疫反應(yīng)的基因，3 個(gè)調(diào)節(jié)凝血的基因，并根除了 PERVs。
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