摘要：

重癥患者往往會合并感染，但由于延遲診斷、難以確定致病微生物,以及耐藥菌株越來越普遍等原因，治療上存在較大挑戰(zhàn)。在這篇綜述中，我們簡要討論在決定對這些病人應(yīng)用抗生素之前的一些關(guān)鍵細(xì)節(jié)（比如單藥還是聯(lián)合用藥、療程長短以及是否降階梯），早期確定感染診斷的重要性?？股卦谥匕Y患者體內(nèi)的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、尤其是分布容積和清除等會發(fā)生顯著變化，從而影響給藥方案；討論了不同類型的病人（比如肥胖病人）的給藥方案；簡要討論吸入抗生素在治療呼吸機相關(guān)肺炎時的作用；最后提到目前正在開發(fā)、并顯示一定前景的抗生素。

一 背景：

重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）病人更容易合并感染，部分原因是患者由于感染住院，部分原因是患者存在與危重疾病相關(guān)的免疫抑制，以及應(yīng)用了大量的侵入性設(shè)備。對于這些病人來說，正確并且充分的使用抗生素是至關(guān)重要的。但由于對致病微生物診斷的延遲、嚴(yán)重疾病及其治療對抗生素PK和PD產(chǎn)生影響，以及耐藥菌株越來越多等原因，使得抗生素的使用變得十分復(fù)雜。

在這篇綜述中，我們簡要強調(diào)了早期診斷感染的重要性，尤其是應(yīng)用抗生素之前的一些關(guān)鍵細(xì)節(jié)問題（比如用藥時間、療程以及劑量等）。簡要討論呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)、吸入抗生素的使用、以及未來新型抗生素和輔助藥物的治療策略。重點是細(xì)菌感染，而多重耐藥菌不在討論范圍之內(nèi)。

二 診斷：

危重病人感染的診斷，以及確定病原微生物及藥物敏感性可能是一個挑戰(zhàn)，但早期適當(dāng)?shù)目股刂委熍c改善預(yù)后相關(guān)。因此快速、準(zhǔn)確的診斷感染是很重要的。典型的臨床癥狀，比如發(fā)熱、血白細(xì)胞升高等往往不具有特異性，且對于危重癥患者來說在很多情況下均可出現(xiàn)。同樣的，雖然許多生物標(biāo)志物（比如C反應(yīng)蛋白和降鈣素原）建議用來幫助確定和排除感染，但它們對感染沒有一個是特異的，而且會因為其他影響ICU患者的因素而發(fā)生變化。感染的診斷仍然主要依賴于基于培養(yǎng)的技術(shù)，而這可能需要幾天才能得到陽性結(jié)果。此外，在已經(jīng)接受抗生素治療的患者中，培養(yǎng)結(jié)果可能是陰性的。

為了解決這個問題，人們開發(fā)了許多快速識別病原微生物的方法，包括聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和有或無電噴霧電離質(zhì)譜分析。當(dāng)這些檢測方法與抗菌治療小組或接受過感染性疾病培訓(xùn)的藥劑師結(jié)合時，有可能縮短治療起效時間、縮短住院時間、降低住院費用，并可能在不久的將來得到更廣泛的應(yīng)用。

三 抗生素治療

1經(jīng)驗性治療

人們普遍認(rèn)為，一旦發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)盡快使用抗生素。但由于明顯的倫理原因，在人類中缺乏支持這一觀點的隨機數(shù)據(jù)，而且大多數(shù)數(shù)據(jù)來自觀察性研究。

在危重患者的經(jīng)驗性抗感染治療中，聯(lián)合與單藥治療的潛在益處一直存在，且仍有相當(dāng)多的爭議。聯(lián)合用藥有許多的優(yōu)勢和劣勢（表1）。第一個潛在優(yōu)勢是兩種藥物在體外的協(xié)同作用能夠提高殺滅細(xì)菌的能力。比如，體外實驗表明，黏菌素-糖肽類(萬古霉素或替考拉寧)的聯(lián)合對多藥耐藥(MDR)的革蘭陰性菌，特別是鮑曼不動桿菌具有協(xié)同殺滅作用。然而，臨床研究目前無法證明協(xié)同作用對結(jié)果是否會產(chǎn)生影響，因此目前作為單藥治療的強效抗菌藥物是否有必要聯(lián)合用藥尚存在疑問。另一個潛在優(yōu)勢是聯(lián)合療法可能提供范圍更大的抗菌譜。

聯(lián)合用藥的一個最大劣勢是可能會增加藥物毒性，尤其是氨基糖苷類藥物。雖然這種增加的風(fēng)險在多耐藥微生物風(fēng)險較高的危重患者群體中可能是可以接受的，但在更穩(wěn)定的患者群體或β-內(nèi)酰胺耐藥風(fēng)險較低的人群中，這些風(fēng)險就不太能接受了。耐藥細(xì)菌或真菌導(dǎo)致的二重感染風(fēng)險則是另一個潛在劣勢。另一個常被提起的劣勢就是聯(lián)合用藥會增加費用。盡管聯(lián)合用藥的花費幾乎肯定會更高一些，但如果能夠縮短住院時間并改善預(yù)后的話，這些增加的花費是可以接受的。

一項感染性休克的隊列研究發(fā)現(xiàn)，與β-內(nèi)酰胺類抗生素單藥治療相比，β-內(nèi)酰胺類抗生素與其他抗生素聯(lián)合用藥可降低28天的死亡率。歐洲的一項前瞻性、多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在治療使用機械通氣的社區(qū)獲得性肺炎患者時，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合其他抗生素的療效比單用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的療效更好。然而，并不是所有的研究都表明聯(lián)合治療比單藥治療有優(yōu)勢。重要的是，所有這些研究都比較了不同抗生素方案在不同患者群體中的應(yīng)用，因此結(jié)果很難得到推廣。此外，在比較單藥治療和聯(lián)合用藥治療時，疾病的嚴(yán)重程度可能起重要作用。Kumar等人在一篇納入了50項研究的薈萃分析中指出，盡管在總體死亡率/臨床效果方面聯(lián)合治療沒有更多益處，但當(dāng)根據(jù)基線死亡風(fēng)險進(jìn)行分層時,他們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療始終都能夠使病情更嚴(yán)重的病人獲益。此外，無論是聯(lián)合還是單藥治療，抗生素治療的好處都與所選抗生素對病原微生物的活性有關(guān)，在這些研究中很少評估其適用性。

在現(xiàn)有指南中，建議以下幾種情況聯(lián)合用藥：中性粒細(xì)胞減少的膿毒癥患者、由多重耐藥病原菌引起的感染患者、嚴(yán)重呼吸道感染以及感染性休克患者。總之，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、可能的致病微生物、伴隨疾病、局部微生物學(xué)和耐藥機制等個體情況來決定是聯(lián)合還是單藥治療。

2降階梯？

經(jīng)驗性抗感染治療的決定通常取決于以下兩個方面：1）判斷可能的病原體具有“正常的抗生素敏感性”，因此在確定病原微生物后可能需要“升級”為二線藥物。2）根據(jù)局部的微生物學(xué)特點和臨床表現(xiàn)，判定引發(fā)感染的病原微生物可能具有多重耐藥性，并且應(yīng)該這樣治療。當(dāng)確定致病微生物種類后，根據(jù)藥敏結(jié)果，將治療方案降階梯為更簡單的抗生素。后一種方法更常用于ICU，以確保所有可能的病原體最初都被覆蓋。實際上，應(yīng)用抗生素的感染性疾病中，只有30%左右的病原體是明確的。在許多ICU中，分離出的病原體超過50%對至少一種抗生素耐藥。在這些ICU中，需要廣譜、聯(lián)合、經(jīng)驗性抗感染治療以確保能覆蓋這些微生物。盡管有研究表明降階梯對只有不到50%的病例是可行的，但還是建議在藥敏結(jié)果確定后，相應(yīng)縮小抗菌譜范圍。

研究表明，對不同類型的重癥患者，降階梯治療取得的效果是有差異的。一項包含了493項研究的系統(tǒng)綜述說沒有證據(jù)能夠表明抗生素的降階梯治療對成年膿毒癥患者是有效且安全的。然而，在一個專門的“抗生素管理方案”背景下，只要可能就應(yīng)該鼓勵降階梯，以優(yōu)化抗生素的使用。

3何時停藥？

抗生素療程過長與MDR病原體選擇和傳播有關(guān)，并可能增加中毒風(fēng)險和治療花費。但療程過短可能導(dǎo)致細(xì)菌清除不徹底或者疾病復(fù)發(fā)。目前指南建議7-10天療程，除非存在預(yù)后不良的預(yù)測因素（比如初始治療失敗、無法引流的感染灶）。金黃色葡萄球菌或銅綠假單胞菌引起的感染可能需要更長的抗生素療程，以避免治療失敗、早期復(fù)發(fā)或感染播散。對于治療有效的患者來說，除軍團(tuán)菌肺炎之外的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）療程不應(yīng)超過8天，而侵襲性腹腔感染經(jīng)過7天的治療應(yīng)該能夠得到有效控制，甚至4天時間就能夠控制住感染灶。一項納入了24項研究的系統(tǒng)綜述將較短（5-7天）和較長（7-21天）的抗生素療程對不同感染的重癥患者進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)在臨床治愈、微生物根除和生存率方面并沒有顯著差異。關(guān)于抗生素治療療程的決定需要個體化，考慮到個體因素不同（比如疾病嚴(yán)重程度、治療效果等）、感染類型（如感染灶的控制、深部感染[如骨感染]，MDR病原體感染）、及可用診斷工具（比如臨床/實驗室評分、生物標(biāo)志物等）。8天療程對大多數(shù)ICU患者是足夠的，如果感染灶已經(jīng)控制的情況下可以考慮更短療程。

生物標(biāo)志物能夠幫助確定何時停用抗生素。降鈣素原（PCT）是一種由116個氨基酸組成的多肽，它的濃度在感染和膿毒癥的時候升高，并且與炎癥反應(yīng)的等級以及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。然而，降鈣素原的濃度在一些非感染性疾病情況下也會升高，而在一些微生物學(xué)已經(jīng)證實的細(xì)菌感染中不會升高，尤其是感染比較局限的時候。盡管如此，當(dāng)感染得到控制時，PCT濃度迅速下降，因此其在疾病過程中的動力學(xué)可能有助于決定是否停止使用抗生素。目前沒有一個PCT的臨界值能夠決定是否停用抗生素，但較高的PCT水平（＞1ng/ml）強烈提示細(xì)菌感染處于活動期。對于病情穩(wěn)定的病人來說，PCT＜0.5ng/ml或者比初始值下降超過80%往往提示可以停用抗生素。已經(jīng)有好幾個RCT研究對這種方法進(jìn)行了評估， PRORATA研究納入了621名ICU病人，一半病人有感染性休克，部分病人根據(jù)PCT濃度決定開始和停止使用抗生素，發(fā)現(xiàn)不用抗生素的時間明顯多于對照組（14.3 vs 11.6，P＜0.001），且沒有造成明顯傷害。

4劑量問題

（1）藥代動力學(xué)/藥效學(xué)

很多藥物代謝動力學(xué)指標(biāo)會在危重患者中發(fā)生變化，顯著影響能否達(dá)到足夠劑量：

靶點組織穿透性 因為大多數(shù)感染發(fā)生在組織間液，血漿中測定的抗生素濃度實際上往往只是感染部位真實濃度的替代，可能會高估或低估組織間液的實際濃度。在危重患者中，微血管衰竭可能影響靶點組織穿透性。

清除 幾個變量可以影響親水抗生素的腎臟清除率。在低白蛋白血癥情況下，對高蛋白結(jié)合藥物的清除增強。對于高排低阻的患者，如膿毒癥，腎臟對藥物的清除率可因腎臟灌注增加而增加，達(dá)到正常水平的3倍，盡管患者對抗生素敏感，但仍可能導(dǎo)致治療失敗。

分布容積 已證明多種因素會增加抗生素分布容積(Vd)，超過傳統(tǒng)認(rèn)為的液體滲漏水平，對親水性抗生素有影響。這包括與液體復(fù)蘇相關(guān)的分布容積增加或隨著疾病嚴(yán)重程度增加而發(fā)生的生理紊亂。

近年來，人們對抗生素藥代動力學(xué)的認(rèn)識有所加深，這主要是基于藥物的親水性。親水性物質(zhì)(如β-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類、糖肽類、脂肽類)的組織分布局限于細(xì)胞外間隙，其清除主要通過腎臟機制。相比之下，親脂物質(zhì)(如氟喹諾酮類、甘草環(huán)素類、林可酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲硝唑類、鏈霉素類、四環(huán)素類等)的組織分布包括細(xì)胞內(nèi)滲透，其清除大多通過肝臟。這些因素在膿毒癥患者中變得很重要，因為在膿毒癥患者中，親水抗生素需要增加負(fù)荷劑量，以確保早期達(dá)到治療濃度。對于親脂性藥物，膿毒癥患者不需要增加負(fù)荷劑量，一般只需要在嚴(yán)重肝衰竭時調(diào)整劑量即可。

抗生素的殺菌特性主要表現(xiàn)為時間依賴性和濃度依賴性。對于β-內(nèi)酰胺和糖肽類等時間依賴性抗生素，當(dāng)藥物濃度持續(xù)超過病原體的最低抑菌濃度(MIC)時，會最大程度殺滅細(xì)菌。相比之下，對于氨基糖苷類和氟喹諾酮類等濃度依賴的抗生素，只有當(dāng)峰值藥物濃度超過MIC的幾倍(> 8-10)時，才會最大程度的殺滅細(xì)菌。

 在一項針對361名患者的前瞻多國哨點流行病學(xué)研究中，248名患者接受了抗感染治療，16%沒有達(dá)到MIC以上的非目標(biāo)抗生素濃度，32%的患者不太可能有陽性臨床結(jié)果。這些數(shù)據(jù)為PK / PD與重癥患者管理的相關(guān)性提供了重要參考，嘗試讓ICU病人的管理模式從傳統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)的“一刀切”，轉(zhuǎn)向根據(jù)病人生理狀況的個體化策略。同樣重要的是，這些變化是不可預(yù)測的，將越來越多應(yīng)用藥物濃度檢測來確保足夠劑量。

（2）β-內(nèi)酰胺類劑量

β-內(nèi)酰胺類是時間依賴性抗生素。多項研究表明，在給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的用藥方案時，與非危重癥患者相比，膿毒癥患者體內(nèi)β-內(nèi)酰胺濃度往往是不足的，特別是在治療像銅綠假單胞菌這樣難對付的菌株時。為了改善藥效學(xué)目標(biāo)，可以增加β-內(nèi)酰胺類藥物劑量，增加使用頻率，或者延長輸注時間，甚至持續(xù)輸注。在這些方法中，持續(xù)輸注常用于危重患者，并已反復(fù)證明能夠達(dá)到比標(biāo)準(zhǔn)間歇給藥方案更高的穩(wěn)定濃度，盡管結(jié)果并未被證實確實有益 。有趣的是，即便是持續(xù)輸注，β內(nèi)酰胺類藥物的血藥濃度始終低于一些難治病原菌的MIC，尤其是當(dāng)病人肌酐清除率高導(dǎo)致藥物清除率高的時候。重要的是，β-內(nèi)酰胺與神經(jīng)毒性有關(guān)，β-內(nèi)酰胺濃度過高可能導(dǎo)致臨床神經(jīng)功能惡化。因此，確保濃度保持在治療范圍內(nèi)非常重要。

（3）氨基糖苷類藥物的劑量

為了達(dá)到治療效果，氨基糖苷若要達(dá)峰值濃度，至少高于該菌株MIC的8倍，同時需要較低谷濃度(高濃度與毒性有關(guān))。由于分布容積和腎臟清除率的變化，氨基糖苷類藥物的藥代動力學(xué)可能在膿毒癥尤其是在膿毒癥休克患者中發(fā)生改變，從而導(dǎo)致峰濃度不足。因此，已重新研究了氨基糖苷劑量。例如阿米卡星的推薦負(fù)荷劑量已從15mg/kg增加到25mg/kg，即使如此，這些劑量對某些患者來說可能也不夠。在一項包含80名患者的多中心試驗中，給予25 mg/kg的阿米卡星，只能使70%的患者達(dá)到足夠峰濃度。在一項146例患者的試驗中也得到類似的結(jié)果，其中液體平衡越高，達(dá)到足夠濃度的機會越低，這突出了氨基糖苷類分布容積變化的關(guān)鍵作用。重要的是，在兩個試驗中毒性谷濃度都很少見。

當(dāng)患者感染對氨基糖甙類中度敏感的MDR菌時，需要達(dá)到非常高的峰濃度。將非常大劑量的氨基甙類抗生素與高流量 (50 ml / kg / min)V-V CRRT相結(jié)合，可以幫助實現(xiàn)足夠的峰濃度，同時降低毒性，更重要的是使每日用藥(從而更頻繁地暴露其殺菌作用)成為可能。

（4）肥胖患者的藥物劑量

肥胖患者蛋白質(zhì)、水基組織(如肌肉)和脂基組織(如脂肪)的生理分布與非肥胖患者不同。與非肥胖患者相比，這些患者往往血容量和心排血量更高，但外周組織灌注會下降。這些因素會導(dǎo)致分布容積和藥物清除的改變，因此需要不同的藥物劑量才能達(dá)到與非肥胖患者相同的濃度。許多指標(biāo)用來幫助描述肥胖患者的藥物行為。一般來說，對于主要由腎臟清除的抗生素，準(zhǔn)確描述腎小球濾過率或肌酐清除率，足以預(yù)測肥胖患者的藥物清除率。Cockroft-Gault公式和腎臟病膳食改善公式（MDRD）等在肥胖患者中往往不夠?qū)嵱茫藭r應(yīng)該使用一些非常用公式，比如Salazar Corcoran公式，在無法測量收集尿液的情況下使用。

對于氨基糖苷類來說，校正體重被認(rèn)為是分布容積的最佳描述，其清除率變化程度相似，肥胖和非肥胖患者的半衰期通常相同。對于糖肽類藥物來說，總體重(total body weight, TBW)是描述分布容積和清除變化的最準(zhǔn)確的指標(biāo)。對于β-內(nèi)酰胺類藥物來說，在零散發(fā)表的論文中缺乏共識，但去脂體重(lean body weight，LBW)是分布容積變化的可靠描述，藥物清除率可以通過肌酐清除率來反映。對于氟喹諾酮類藥物來說，數(shù)據(jù)尚不完全清楚，但去脂體重似乎是描述左氧氟沙星或任何一種藥物分布容積變化的合適指標(biāo)。去脂體重或總體重似乎適合環(huán)丙沙星。對于利奈唑胺，沒有足夠數(shù)據(jù)強烈建議在肥胖患者中改變劑量，盡管藥代動力學(xué)可能存在差異。對達(dá)托霉素來說，總體重與分布容積和藥物清除率的變化相關(guān)。

（5）體外治療期間的劑量

腎替代治療(RRT)可以通過彌散(血液透析)、對流(血液濾過)或兩者結(jié)合(血液透析濾過)的方式來實現(xiàn)?？梢赃B續(xù)進(jìn)行（CRRT）也可以間斷進(jìn)行。目前已有多篇關(guān)于CRRT用藥的論文，但對危重患者間歇RRT的用藥研究較少。間歇性RRT的一個具體問題是在24小時內(nèi)可能出現(xiàn)藥物清除不一致的情況。清除率不一致對于時間依賴性抗生素來說存在嚴(yán)重問題，未經(jīng)劑量調(diào)整的藥物會交替出現(xiàn)藥物清除率過高和過低的情況，從而使藥物的濃度過高或過低，這樣病人就會面臨治療失敗或者藥物中毒的危險。

親水的藥物通常需要腎臟清除，可以通過透析來清除。大分子(> 1000da)物質(zhì)，如萬古霉素，在血液透析中的清除效果很差，盡管高通量過濾器的應(yīng)用增加了這些藥物的清除率。更小的分子，如β-內(nèi)酰胺和氨基糖苷類抗生素，可以通過血液透析被大量清除，盡管這種清除要比腎功能正常的時候要低。與蛋白相結(jié)合對高蛋白結(jié)合藥物的清除有重要作用，如考拉寧、苯唑西林、頭孢曲松等，因為蛋白結(jié)合組分不能被清除，所以透析清除的效果較差。最后，對于分布容積大的抗生素來說，在血管腔內(nèi)分布較少，能被清除的也少。這一現(xiàn)象可以在喹諾酮類藥物中見到，它的分布容積比β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素的分布容積要大。

在缺乏危重患者血液透析期間臨床PK和給藥數(shù)據(jù)的情況下，可以從體外RRT模型中獲得有價值的機制見解。這些實驗表明，透析液流速是影響血液透析藥物清除率的最重要因素。需要更多的數(shù)據(jù)來改善血液透析劑量，因為接受CRRT的危重患者在治療早期無法達(dá)到最佳目標(biāo)濃度，間歇性治療也可能存在問題。

ECMO通常需要抗生素，然而關(guān)于ECMO期間抗生素藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)很少。ECMO的主要變化是分布容積增加和藥物清除率降低，盡管變化程度尚不明確。在 ECMO過程中，由于回路本身(伴隨藥物離體)和/或相關(guān)全身炎癥(伴隨血管舒張和毛細(xì)血管滲漏)，抗生素濃度可能會進(jìn)一步改變。在接受ECMO的成人患者中，美羅培南、哌拉西林和萬古霉素的分布容積和清除率，和對照組相似，提示ECMO可能對抗生素藥代動力學(xué)影響不大。

四 一種特殊情況：呼吸機相關(guān)肺炎（VAP）

盡管VAP的發(fā)生率因人群和使用標(biāo)準(zhǔn)不同而有很大差異，但它是ICU醫(yī)院感染的主要原因，也是死亡率增加的危險因素。

1 VAP的診斷

VAP的診斷仍是一個困難的臨床問題，有兩種基本診斷策略：臨床和微生物學(xué)(圖1)。一項最新的Cochrane系統(tǒng)綜述對5項研究進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，這些策略的臨床結(jié)果之間沒有任何差異，盡管早期薈萃分析指出有創(chuàng)性檢查與更多的抗生素調(diào)整相關(guān)。最近一項研究提出改進(jìn)的臨床肺部感染評分(Clinical Pulmonary Infection Score, CPIS)，包括肺超聲和血清PCT濃度，可以增加經(jīng)典CPIS的敏感性和特異性，但這需要進(jìn)一步驗證?？焖貾CR技術(shù)可能有助于增加臨床疑診VAP的敏感性和特異性。

2 VAP是否考慮搶先治療?

在幾乎所有病例中，呼吸道定植要先于VAP的發(fā)生。VAP危險因素包括抗生素用藥史、院外氣管插管、存在氣管插管裝置以及氣管插管持續(xù)時間。氣管內(nèi)壁上細(xì)菌生物膜的形成可能在細(xì)菌定植中起關(guān)鍵作用。醫(yī)院環(huán)境中的微生物往往會在48小時內(nèi)定植在住院病人身上。因此，病人從入住ICU到確診，VAP發(fā)病是依賴毒力因子從定殖到致病的一個連續(xù)過程。

只有很少幾篇文章研究了VAP搶先使用抗生素的效果。在經(jīng)過合理抗感染治療的呼吸機相關(guān)支氣管炎（VAT）患者中，VAP的發(fā)生率有所下降。盡管存在爭議，但VAT仍然被認(rèn)為是定植和VAP之間的一個中間過程。Bouza等人報道說在心臟術(shù)之后有VAT/VAP風(fēng)險的病人，提前3天使用利奈唑胺和美羅培南，比對照組VAT/VAP的發(fā)病率下降，但利奈唑胺耐藥率升高。另一項研究表明，在給昏迷病人氣管插管前4小時使用1治療量的頭孢曲松、厄他培南或者左氧氟沙星，能夠降低VAP早期發(fā)生率，且不增加耐藥菌感染的風(fēng)險。顯然，在對VAP搶先治療提出任何建議之前，還需要進(jìn)一步的研究。

3 吸入抗生素治療VAP的地位？

對于接受機械通氣的患者來說，將抗生素霧化后并通過有效的系統(tǒng)傳送到呼吸道，可使呼吸道的藥物濃度達(dá)到多數(shù)MIC的100-300倍以上，包括多MDR，同時可降低全身毒性反應(yīng)，降低選擇耐藥抗生素的壓力。一項雙盲、安慰劑對照研究對42名接受長期機械通氣的ICU患者進(jìn)行了研究，它們都被潛在的難治性感染病原體(例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和非發(fā)酵的革蘭陰性細(xì)菌)所定植和/或感染。使用霧化抗生素成功根除了現(xiàn)有的MDR生物，并降低了產(chǎn)生新耐藥性的壓力。

然而，還有許多技術(shù)問題需要解決。在機械通氣過程中，大液滴(>5 μm)更容易被截留在呼吸回路中，而較小顆粒(<0.5 μm)在呼氣過程中更容易被排出，因此產(chǎn)生的顆粒尺寸最好在1 ~ 3 μm之間。微粒大小取決于氣溶膠發(fā)生器和呼吸機設(shè)置。在超聲霧化器中，氣溶膠微粒大小與壓電晶體振動頻率成反比，藥物輸出與壓電晶體振幅成正比。振動網(wǎng)孔式霧化器（vibrating mesh nebulizers），霧滴大小均勻，易于標(biāo)定。為了增加藥物在肺內(nèi)的沉積，成人潮氣量需要設(shè)置在500ml以上，并且吸氣時間要長一些（可以通過延長I：E來實現(xiàn)），并且降低吸氣流速。當(dāng)使用熱/濕交換器時，必須在霧化過程中將其移除(并在氣溶膠處理結(jié)束時更換)。使用加溫加濕器時，霧化時應(yīng)將其關(guān)閉或者增加藥物劑量。有多種抗生素曾被研究過霧化劑型，然而如何調(diào)整它們的劑量以達(dá)到最佳療效和安全性仍不清楚。研究表明，氨基糖苷類藥物霧化給藥優(yōu)于靜脈給藥，因為霧化給藥能提供高組織濃度，從而快速有效地殺滅細(xì)菌，但應(yīng)該考慮腎臟毒性問題。40例VAP患者被隨機分為阿米卡星和頭孢他啶霧化治療組和靜脈滴注組，只有靜脈滴注組出現(xiàn)過用藥耐藥性。在一項包含12項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，霧化抗生素可以提高VAP臨床治愈率，雖然效果并不持久，并且對微生物治愈率、住院時間以及死亡率并無影響。

近年來，人們對吸入黏菌素(以多粘菌素E甲磺酸鈉的形式)治療VAP產(chǎn)生了興趣，因為我們都知道黏菌素對多耐藥的革蘭陰性菌是有活性的，并且靜脈注射黏菌素在肺部滲透性較差。霧化吸入多粘菌素E甲磺酸鈉作為靜脈多粘菌素E甲磺酸鈉治療VAP的輔助治療的研究，產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。最近一項薈萃分析研究表明，治療VAP時添加氣溶膠黏菌素與改善臨床和微生物反應(yīng)率相關(guān)，但對死亡率無影響，但是證據(jù)等級很低。

4正在研發(fā)的新型抗生素

過去10年開發(fā)出的抗生素不多，但有幾種十分有前途的抗生素正在研發(fā)之中（表2） 。索利霉素是一種新的大環(huán)內(nèi)酯(氟酮內(nèi)酯)類抗生素，可有效殺死大環(huán)內(nèi)酯敏感的病原體，如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和非典型病原體等，對大環(huán)內(nèi)酯耐藥的細(xì)菌也有效。目前還沒有發(fā)現(xiàn)對索利霉素耐藥的情況。一項針對132例中重度CAP患者的II期研究中，接受索利霉素(第1天800 mg，第2天400 mg)或左氧氟沙星(每天750 mg)治療的患者，臨床和微生物學(xué)成功率相似。不良反應(yīng)特別是腹瀉，在左氧氟沙星組更常見(45.6 vs 29.7%)。

Omadacyline (一種新型氨甲基環(huán)素)和Eeravacycline (含氟四環(huán)素類衍生物)是由四環(huán)素發(fā)展而來的，現(xiàn)在已進(jìn)入II期臨床試驗。Omadacyline有靜脈和口服兩種劑型，對很多敏感以及耐藥的革蘭陽性病原體(包括耐萬古霉素腸球菌和MRSA)，和一些革蘭陰性病原體（如流感嗜血桿菌，克雷伯菌和大腸桿菌）等是有效的。Eeravacycline對耐藥革蘭陰性病原體也有活性，但對銅綠假單胞菌和伯克霍爾德菌無效。

具有抗MRSA活性的第五代頭孢菌素（不具有抗銅綠假單胞菌活性的頭孢洛林以及具有抗銅綠假單胞菌活性的頭孢吡普）在某些國家已用于臨床。但由于缺乏數(shù)據(jù)，尚未用于治療危重癥患者。一項最新的臨床對照研究對781名醫(yī)院獲得性肺炎患者(其中210名患者患有VAP）應(yīng)用頭孢吡普（3×500mg）治療，與頭孢他啶（3×2g）聯(lián)合利奈唑胺（2×600mg）進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組臨床治愈率都是50%左右，但是頭孢吡普對VAP的療效稍差（治愈率分別為23.1%和36.8%）。Ceftolozane/tazobactam是一種與頭孢他啶不同的新型頭孢菌素類抗生素，通過對位于頭孢烯母核第三位的側(cè)鏈進(jìn)行修改，使得其對銅綠假單胞菌和某些產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶菌株的抗菌活性增強。在一項最新的針對復(fù)雜腹腔感染的研究中，ceftolozane/tazobactam（3×1.5g）聯(lián)合甲硝唑的療效不遜于美羅培南（3×1g）。在另外一項針對下泌尿系感染或腎盂腎炎的大型研究中，ceftolozane/tazobactam也比大劑量左氧氟沙星反應(yīng)更好。

特地唑胺是一種新型惡唑烷酮類抗生素，比目前應(yīng)用的利奈唑胺抗菌效果更好。盡管臨床有效率之間并無顯著差異，但特地唑胺的不良反應(yīng)似乎更少一些。

阿維巴坦（Avibactam）是一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對大量廣譜β-內(nèi)酰胺酶具有活性，包括A類、某些C類和某些D類β-內(nèi)酰胺酶。它對金屬β內(nèi)酰胺酶無效，但對肺炎克雷伯菌的碳青霉烯酶有效。有兩項隨機對照試驗將頭孢他啶/阿維巴坦聯(lián)合甲硝唑和美羅培南（或亞胺培南）在治療腹腔內(nèi)感染和泌尿生殖系統(tǒng)感染中的療效進(jìn)行了對比。在這兩項研究中，這種新型聯(lián)合用藥效果也不遜色。一項比較頭孢他啶/阿維巴坦與美羅培南治療院內(nèi)肺炎療效的研究正在進(jìn)行中(Clincial Trials.gov identifier NCT01808092)。

另外兩種新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑目前正在進(jìn)行III期臨床試驗，用于研究其對MDR腸桿菌科(包括碳青霉烯耐藥菌株)的療效。硼酸鹽β-內(nèi)酰胺抑制劑RPX7007與新型碳青霉烯類抗生素比阿培南(RPX2003)聯(lián)合使用，對耐碳青霉烯的腸桿菌具有較高的殺菌活性。MK-7655（relebactam）與亞胺培南/西司他丁聯(lián)合使用，覆蓋了MDR腸桿菌科（產(chǎn)生金屬碳青霉烯酶的除外），但除此之外，relebactam還增強了亞胺培南對銅綠假單胞菌的活性，尤其是對這種病原體的OprD突變株的活性。

五 非抗生素的輔助治療

在社區(qū)和醫(yī)院感染中，我們正面臨著越來越多的細(xì)菌耐藥情況，因此有必要尋找替代的、非抗生素輔助治療方案來降低抗生素壓力。在ICU造成問題最大的病原菌依舊是銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌（因為它們耐藥的特性）以及難辨梭狀芽胞桿菌（因為其導(dǎo)致復(fù)發(fā)的特性）。

艱難梭菌感染唯一有效的輔助治療似乎是針對毒素A和B的毒素中和抗體。通過糞便移植進(jìn)行糞便菌群重建也證明可以防止感染在1年以內(nèi)復(fù)發(fā)。此外，在標(biāo)準(zhǔn)抗生素中添加寡聚果糖益生元或中和毒素抗體后，艱難梭菌感染的復(fù)發(fā)率降低了三倍。最近，口服艱難梭菌孢子證明可以有效地阻止艱難梭菌反復(fù)感染，這種情況發(fā)生在25 - 30%的初發(fā)腹瀉或結(jié)腸炎的患者中。

單克隆抗體或許是治療銅綠假單胞菌感染最有希望的一種輔助治療方法。在用抗生素治療醫(yī)院獲得性和呼吸機相關(guān)銅綠假單胞菌肺炎時，用重復(fù)劑量（repeated doses）的以銅綠假單胞菌O11血清型為靶點的單克隆抗體進(jìn)行輔助，可以顯著提高緩解率，并且沒有明顯的免疫原性。

人類單克隆抗體用于結(jié)合和中和金黃色葡萄球菌α毒素，從而輔助VAP治療。在一個小鼠膿毒癥模型中，經(jīng)過治療的動物死亡率顯著下降。在一個小鼠肺炎模型中，無論對甲氧西林敏感還是耐藥的金黃色葡萄球菌感染，該治療方法都有保護(hù)作用（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。目前正在進(jìn)行人類VAP的臨床研究。

一些非常創(chuàng)新的輔助方法也可能對ICU嚴(yán)重感染有益。porereforming毒素(PFTs)通過形成擾亂血漿的小孔，誘導(dǎo)宿主靶細(xì)胞裂解，并可引起與高死亡率相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。約有30%左右的細(xì)菌毒性蛋白是PFTs，這使得它們成為最大種類的毒力因子。因此，通過模擬膜結(jié)構(gòu)域用脂質(zhì)體捕獲細(xì)菌PFTs似乎是一種很有前途的方法，盡管它仍處于臨床預(yù)開發(fā)階段。

結(jié)論

危重病人感染的治療是一個不斷變化的挑戰(zhàn)，部分原因是MDR菌株的威脅始終存在。危重患者PK/PD參數(shù)的改變可能會使劑量問題復(fù)雜化，但適當(dāng)?shù)目股刂委煂?yōu)化生存率至關(guān)重要。治療性藥物的監(jiān)測可能在未來得到更廣泛的應(yīng)用?？股氐倪x擇和療程需要根據(jù)每個患者的具體特點、疾病嚴(yán)重程度、可能感染的微生物和局部耐藥情況進(jìn)行個體化。 

盡管更負(fù)責(zé)任的抗生素處方可能有助于減少抗生素壓力和抗生素耐藥性的發(fā)展，但仍需要繼續(xù)嘗試和確定新的抗生素和輔助療法。