注：因水平有限，錯(cuò)誤不可避免，歡迎留言指出。目前全球疫情有2個(gè)特點(diǎn)，一方面，中美歐等國家地區(qū)積極進(jìn)行新冠疫苗的接種，另一方面，印度以及巴西，疫情依然嚴(yán)重，據(jù)統(tǒng)計(jì)，連續(xù)多日，印度單日新增確診感染超過30萬人。如何預(yù)防新冠病毒、積極治療感染患者，對(duì)全球公共衛(wèi)生依然是重大挑戰(zhàn)。
來源：APE圖庫 當(dāng)前對(duì)新冠病毒的結(jié)構(gòu)已經(jīng)了解，對(duì)病毒傳染機(jī)制也有了了解，基于病毒結(jié)構(gòu)和傳染機(jī)制，全球都在積極開展藥物研發(fā)。本文對(duì)國外文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)行編譯，介紹下病毒結(jié)構(gòu)、感染機(jī)制以及藥物靶點(diǎn)等。
Subramanian Boopathi等撰文介紹了新冠病毒結(jié)構(gòu)，與其他冠狀病毒結(jié)構(gòu)類似，新冠病毒也主要包括2部分：外層包膜和內(nèi)層核衣殼。圖：新冠病毒結(jié)構(gòu)示意圖 來源：J Biomol Struct Dyn. 2020 Apr 30;1-10.
doi: 10.1080/07391102.2020.1758788Carmen Gil等撰文總結(jié)了新冠病毒感染過程，第一步：病毒刺突糖蛋白（S蛋白）與宿主血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體的結(jié)合；第二步，宿主跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）對(duì)病毒刺突糖蛋白的切割融合；第三步，病毒融合進(jìn)宿主細(xì)胞膜。來源：J. Med. Chem. 2020, 63, 12359?12386.除了與質(zhì)膜直接融合之外，Wang及其同事根據(jù)對(duì)SARS-CoV的觀察，將胞吞途徑確立為另一種進(jìn)入宿主途徑。Ou, X等研究表明胞吞途徑是SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞的首選途徑。S蛋白的蛋白酶激活對(duì)于冠狀病毒的進(jìn)入宿主細(xì)胞至關(guān)重要。溶酶體組織蛋白酶對(duì)于SARS和MERS-CoV通過胞吞途徑進(jìn)入宿主是必需的。 一旦病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，它就會(huì)被分解以釋放核衣殼和病毒基因組。原則上，在尋找SARS-CoV-2的治療方案時(shí)，與病毒復(fù)制和宿主細(xì)胞控制有關(guān)的所有病毒酶和蛋白質(zhì)都是潛在的成藥靶點(diǎn)。結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)Structural Proteins.刺突糖蛋白spike (S) glycoprotein、包膜蛋白envelope (E) protein、膜蛋白membrane (M) protein和核衣殼蛋白nucleocapsid (N) protein。刺突糖蛋白（S蛋白）在病毒的發(fā)病機(jī)理和器官嗜性中起重要作用，通過受體識(shí)別和膜融合作用引起病毒感染；包膜蛋白（E蛋白）是結(jié)構(gòu)蛋白中最小的，但在病毒的組裝、出芽、包膜形成和致病性方面起關(guān)鍵作用 ；膜蛋白（M蛋白）的主要功能是由于其膜彎曲特性而促進(jìn)病毒裝配；核衣殼蛋白（N蛋白）是組裝病毒RNA基因組的多功能蛋白。非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)Non-structural Proteins (nsps).與其他冠狀病毒一樣，SARS-CoV-2具有16中高度保守的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，并表現(xiàn)出不同的功能，包括上述4種蛋白的形成。瑞德西韋的可能靶點(diǎn)就是非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)(nsps)中RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）。血管緊張素 | 轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體
Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) Receptor冠狀病毒的感染主要是由于病毒與宿主細(xì)胞表面的不同受體結(jié)合而產(chǎn)生的。在SARS-CoV-2中，最近已確認(rèn)ACE2是主要的病毒受體。因此，抑制或調(diào)節(jié)ACE2代表了基于宿主的SARS-CoV-2治療策略之一。跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）
Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2)不同的宿主蛋白酶可以激活病毒，便于病毒與宿主細(xì)胞膜融合。宿主細(xì)胞表面跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）激活高致病性人冠狀病毒SARS-CoV和MERS-CoV的S蛋白。TMPRSS2在人體的胃腸道，泌尿生殖道和呼吸道上皮中高表達(dá)。其他蛋白酶（例如內(nèi)體組織蛋白酶）相比，TMPRSS2切割S蛋白更適合于冠狀病毒感染。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的S蛋白中有一個(gè)“弗林蛋白酶樣切割位點(diǎn)”（FCS），可以解釋該病毒的高致病性。通過裂解蛋白酶激活SARS-CoV-2的S蛋白是病毒感染的關(guān)鍵步驟。不同的溶酶體組織蛋白酶與通過胞吞作用進(jìn)入人類冠狀病毒有關(guān)。有研究表明僅組織蛋白酶L參與了SARS-CoV-2內(nèi)吞作用。銜接蛋白相關(guān)激酶1（AAK1）和細(xì)胞周期蛋白G相關(guān)激酶（GAK）
Adaptor-Associated Kinase 1 (AAK1) and Cyclin G-Associated Kinase (GAK)SARS-CoVs的主要進(jìn)入途徑是受體介導(dǎo)的胞吞作用。AAK1和GAK是宿主絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，可調(diào)節(jié)多種無關(guān)RNA病毒（例如狂犬病，埃博拉病毒，登革熱或丙型肝炎病毒）的進(jìn)入，組裝和釋放過程中的細(xì)胞內(nèi)病毒運(yùn)輸。磷酸肌醇3-磷酸5-激酶（PIKfyve）
Phosphatidylinositol 3-Phosphate 5-Kinase(PIKfyve)在胞吞作用中，調(diào)節(jié)內(nèi)體成熟動(dòng)態(tài)過程的分子之一是磷脂酰肌醇-3,5-雙磷酸酯（PI（3,5）P2）。這種磷脂是由PIKfyve在核內(nèi)體晚期合成的，PIKfyve是一種具有脂類和蛋白激酶活性的酶。PIKfyve在胞吞途徑相關(guān)的幾個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)過程起著關(guān)鍵作用。
雙孔通道（TPC2）/Two-Pore Channel (TPC2)在溶酶體系統(tǒng)的不同通道之間，雙孔通道（TPC1-3）調(diào)節(jié)跨細(xì)胞膜的鈉離子和鈣離子的電導(dǎo)。它們是電位-門控通道，TPC2由PI（3,5）P2這種磷酸肌醇激活。這些參與溶酶體運(yùn)輸和埃博拉進(jìn)入宿主細(xì)胞的調(diào)節(jié)。
基于上述靶點(diǎn)可以開展各種抗病毒藥物的開發(fā)。期待有特效藥被開發(fā)出來--Subramanian Boopathi, Adolfo B Poma, Ponmalai Kolandaivel, Novel 2019 coronavirus structure, mechanism of action, antiviral drug promises and rule out against its treatment. J Biomol Struct Dyn. 2020 Apr 30;1-10. doi: 10.1080/07391102.2020.1758788.--Carmen Gil, Tiziana Ginex, Ines Maestro, etc. COVID-19: Drug Targets and Potential Treatments. J. Med. Chem. 2020, 63, 12359?12386.
--Wang, H.; Yang, P.; Liu, K.; Guo, F.; Zhang, Y.; Zhang, G.;
Jiang, C. SARS coronavirus entry into host cells through a novel
clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway. Cell Res. 2008,
18 (2), 290?301.--Ou, X.; Liu, Y.; Lei, X.; Li, P.; Mi, D.; Ren, L.; Guo, L.; Guo, R.;
Chen, T.; Hu, J.; Xiang, Z.; Mu, Z.; Chen, X.; Chen, J.; Hu, K.; Jin,
Q.; Wang, J.; Qian, Z. Characterization of spike glycoprotein of SARSCoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV.
Nat. Commun. 2020, 11 (1), 1620.
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