糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）是臨床常用的血糖監(jiān)測指標，可反映近期（8~12周）的平均血糖水平。隨著對HbA1c在糖尿病診斷和治療監(jiān)測中應用的不斷研究，美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）先后在2010和2011年將HbA1c≥6.5%納入糖尿病的診斷指標。近年來，隨著我國HbA1c檢測的標準化和一致化不斷提高，《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》也將HbA1c≥6.5%納入糖尿病診斷標準。需要注意的是，HbA1c濃度除了和患者的平均血糖水平相關以外，另外一個重要的影響因素就是紅細胞壽命。紅細胞壽命延長，會增加葡萄糖與血紅蛋白的接觸時間，引起HbA1c水平升高；相反，紅細胞壽命縮短，會減少葡萄糖與血紅蛋白的接觸時間，引起HbA1c水平降低。當紅細胞壽命為120 d時，HbA1c水平為7.0%，如果紅細胞壽命縮短或者延長10 d，對應的HbA1c水平分別為6.4%和7.6%。另外，血紅蛋白的糖基化速率和檢測中的干擾因素也會影響到HbA1c水平。以上這些因素均獨立于血糖而影響HbA1c水平。HbA1c不僅是診斷的重要指標，也是糖代謝控制情況和糖尿病并發(fā)癥風險評判的金標準，為使臨床醫(yī)師更好地使用HbA1c，我們就能夠通過改變紅細胞壽命和血紅蛋白糖基化速率從而影響HbA1c的因素進行闡述。

一、貧血

       1.缺鐵性貧血：缺鐵性貧血是最常見的貧血，其高危人群是育齡期女性、嬰幼兒和兒童。2004年，Coban等的一項病例對照研究結果顯示，未經鐵劑治療的缺鐵性貧血患者組的HbA1c水平顯著高于健康組，兩組人群的HbA1c水平分別為（7.4±0.8）%和（5.9±0.5）%（P<0.01）；缺鐵性貧血患者經鐵劑治療后，HbA1c水平均值顯著降低，由治療前的（7.4±0.8）%降低至（6.2±0.8）%（P<0.01）。2010年美國國家健康與營養(yǎng)調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）的一項研究結果顯示，缺鐵可導致HbA1c水平從<5.5%升高至5.5%~6.0%。缺鐵導致HbA1c水平升高的原因還未完全明確，缺鐵性貧血時紅細胞壽命延長會增加血液中葡萄糖與血紅蛋白的作用時間。另一方面，有研究顯示，缺鐵性貧血患者體內丙二醛升高，丙二醛是脂質過氧化的終產物，能穩(wěn)固血紅蛋白糖基化產物，有可能是導致HbA1c水平升高的另一個重要因素。缺鐵性貧血患者在補充鐵劑、維生素B12或應用促紅細胞生成素后，HbA1c水平可較前顯著降低。2010年，Ng等的一項前瞻性病例對照研究顯示，分別經靜脈鐵劑治療（A組）和促紅細胞生成素治療（B組）的合并ⅢB或Ⅳ期慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）的糖尿病患者，HbA1c水平較治療前顯著降低。但是持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）和每日7個時間點的血糖監(jiān)測結果在治療前后并無顯著變化。因此，對于鐵缺乏患者或缺鐵性貧血患者，在使用HbA1c診斷糖尿病或糖尿病前期時需謹慎，尤其是當HbA1c檢測結果位于6.5%附近時。對于使用鐵劑或促紅細胞生成素治療的貧血患者，監(jiān)測血糖控制情況時，需更加謹慎分析HbA1c結果，最好聯合使用CGM或其他血糖監(jiān)測指標如糖化白蛋白等。

       2.溶血性貧血：溶血性貧血是由于紅細胞破壞增多、增速，超過造血代償能力時所發(fā)生的一組貧血，是造成紅細胞壽命縮短最為常見的疾病，導致HbA1c水平降低。溶血性貧血按病因分類可分為遺傳性溶血性疾病和獲得性溶血性貧血，前者包括葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、遺傳性口形細胞增多癥、遺傳性球形紅細胞增多癥等；后者包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、冷凝集素綜合征等。當患者存在溶血性貧血的表現，如紅細胞計數和血紅蛋白下降、游離膽紅素升高時，HbA1c水平將顯著降低，與平均血糖水平嚴重不符。但是紅細胞破壞過多不一定會引起紅細胞數量和血紅蛋白的降低，這是因為骨髓具有產生紅細胞6~8倍的代償能力，當紅細胞破壞加速、壽命縮短時，如果骨髓造血能夠代償，可不出現貧血，此時稱為溶血性疾患或溶血狀態(tài)。此外，游離膽紅素是否升高一方面取決于溶血程度，另一方面和肝臟處理膽紅素的能力有關。因此，患者處在溶血狀態(tài)時，并不一定出現紅細胞計數和血紅蛋白下降、膽紅素升高的常見表現，但紅細胞壽命縮短仍然會造成HbA1c水平的下降，此時在解讀HbA1c結果時，應更加謹慎。2020年，Song等報道了一例HbA1c水平持續(xù)偏低、紅細胞計數以及血紅蛋白濃度正常的2型糖尿病患者，該患者自發(fā)病以來多次檢測HbA1c水平結果均低于3.5%，與糖化白蛋白和血糖水平嚴重不符。在完善其他檢查的情況下，發(fā)現患者血清膽紅素升高并且以未結合膽紅素增高為主，故懷疑該患者存在溶血現象。經全外顯子測序，發(fā)現該患者攜帶PIEZO1突變基因，與遺傳性口型紅細胞增多癥相關。因此，懷疑溶血造成患者的HbA1c水平與血糖水平不符時，需要結合紅細胞計數、血紅蛋白水平和有無黃疸來判斷患者是否存在溶血，如這些指標正常也不能排除存在溶血狀態(tài)，需要進一步檢測反映骨髓代償能力的網織紅細胞計數進行綜合判斷。

       3.血紅蛋白病：血紅蛋白病是一組遺傳性血液病，包括異常血紅蛋白病和珠蛋白生成障礙性貧血。異常血紅蛋白病是指血紅蛋白一級分子結構異常，也稱為血紅蛋白變異體或不穩(wěn)定血紅蛋白病，主要是由于血紅蛋白的α、β、γ鏈上的點突變而引起的血紅蛋白氨基酸序列的改變?，F已發(fā)現的血紅蛋白變異體種類超過1 000種，但僅不到1/3會出現臨床癥狀。血紅蛋白變異體對HbA1c水平的影響可分為兩個方面，一方面，血紅蛋白變異體的存在有可能引起紅細胞壽命或者血紅蛋白糖基化速率的改變，從而使HbA1c不能正確反映平均血糖水平；另一方面，血紅蛋白變異體對HbA1c檢測方法造成干擾，導致檢測結果錯誤。HbA1c檢測方法中可以識別血紅蛋白變異體的方法為離子交換高壓液相色譜法和毛細管電泳法，首次檢測HbA1c的患者，建議選擇以上兩種方法。識別出血紅蛋白變異體時，應在檢驗報告中進行適當的解釋和說明，以便讓醫(yī)師和患者知曉血紅蛋白變異體的存在，必要時使用CGM、糖化白蛋白等來評估患者血糖水平。如果未檢測到變異體，則該患者在之后的檢測中，可以使用任何方法包括床旁實驗（point-of-care testing，POCT）檢測HbA1c

       4.急性失血后貧血：急性失血后貧血是因外傷或疾?。ㄏ莱鲅е卵芷屏鸦蚰⒅寡系K等原因使大量血液在短期內丟失，引起血容量降低和貧血。急性失血3~6 d后幼紅細胞開始增生，7~14 d達高峰。如果體內貯存鐵充沛，造血功能正常，則紅細胞在出血停止后4~6周恢復正常，血紅蛋白的恢復要落后2周。因此，對于近期發(fā)生過急性失血的患者，由于紅細胞較年輕，與血液中葡萄糖接觸時間短，HbA1c水平可能會偏低，應避免在急性失血后的2個月內檢測HbA。

二、CRF

       在評估CRF患者的血糖控制情況時，需要注意HbA1c結果不能正確反映血糖平均水平的問題。Ly等利用放射性鉻酸鈉標記紅細胞，用于研究終末期腎病患者的紅細胞壽命，發(fā)現每周3次透析、夜間透析、短期每日透析患者和健康對照組的紅細胞半衰期分別為（14.5±1.6）、（17.1±4.7）、（15.9±2.2）和23.5 d（P<0.05）。Sany等對糖化白蛋白和HbA1c作為糖尿病透析患者血糖控制監(jiān)測指標時的影響因素進行了分析，發(fā)現糖尿病透析患者的HbA1c水平顯著低于腎功能正常的糖尿病患者，分別為（5.9±0.5）%和（6.8±0.8）%（P<0.01）。Peacock等比較了307例糖尿病患者中糖尿病腎病透析患者和無糖尿病腎病患者的糖化白蛋白和HbA1c水平，發(fā)現糖尿病腎病透析患者的血清葡萄糖水平和糖化白蛋白水平均顯著高于無糖尿病腎病患者組，但是HbA1c水平卻低于無糖尿病腎病患者組。CRF患者的尿毒癥狀態(tài)是導致紅細胞表面脂質丟失、干擾細胞內葡萄糖代謝的關鍵因素，其次治療過程中的失血、頻繁的靜脈切開術都會導致紅細胞壽命的縮短。

三、妊娠

       妊娠早期（12周內）由于促紅細胞生成素分泌增多，造成紅細胞代謝旺盛，壽命縮短、年輕紅細胞增多，可導致HbA1c水平下降。而中期妊娠（13~27周）和晚期妊娠（28周后）時HbA1c水平常升高。Hashimoto等對47名無糖尿病的妊娠女性的HbA1c、糖化白蛋白、紅細胞以及鐵代謝參數進行了橫向和縱向分析，研究結果顯示，在糖化白蛋白無顯著差異的情況下，中期和晚期妊娠女性的HbA1c水平高于早期妊娠女性。研究者對其中的17名妊娠女性進行了小型的前瞻性研究，發(fā)現HbA1c水平從中期妊娠（20~23周）的（4.4±0.2）%升高到了晚期妊娠（32~33周）的（4.8±0.2）%（P<0.01），但是糖化白蛋白水平沒有變化，分別為（13.9±1.2）%和（13.9±1.0）%。兩個階段中的紅細胞計數沒有變化，但是晚期妊娠階段的鐵蛋白、血清鐵濃度和平均紅細胞血紅蛋白含量顯著低于中期妊娠水平。因此，研究者認為，鐵缺乏可能是導致中期和晚期妊娠女性HbA1c升高的原因。鑒于HbA1c不能正確反映妊娠期女性的血糖控制水平，因此，HbA1c不能作為妊娠期糖尿病的診斷指標，也不能用于監(jiān)測糖尿病妊娠女性的平均血糖水平。

四、年齡

       年齡是影響HbA1c水平的獨立因素，30歲以后，每增加10年，HbA1c水平增長0.1%。Wu等的一項基于社區(qū)人群的前瞻性研究顯示，HbA1c診斷糖尿病的效能隨年齡的增長而降低，在年齡≥45歲的中老年人群中，HbA1c≥6.5%診斷糖尿病的靈敏度較低（35.6%），特異性很高（98.9%）；受試者工作特征曲線分析得出，HbA1c在≥75歲的老年人群中診斷糖尿病效能顯著低于其在45~54歲人群中的診斷效能，曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.755和0.878（P<0.01）；Pearson相關性分析顯示，HbA1c的AUC與年齡呈負相關（r=-0.557，P=0.001）。年齡增長影響HbA1c的原因還未明確，目前有兩種假設，第一種假設是隨年齡的增長，骨髓增生能力降低，腎功能降低導致促紅細胞生成素的分泌減少，最終引起紅細胞生命周期延長或代謝降低，從而引起HbA1c的水平升高；第二種假設是隨著年齡的增長，血紅蛋白糖基化速率升高，從而導致HbA1c水平增加。另外，目前HbA1c≥6.5%的糖尿病診斷標準是基于成人研究隊列得出的。雖然ADA指南中指出，HbA1c可以用于兒童和青少年人群的糖尿病前期和2型糖尿病的診斷，但由于HbA1c識別血糖代謝異常的靈敏度較低以及存在低估糖尿病前期和糖尿病發(fā)病率的缺陷，有研究者對于HbA1c在診斷兒科群體中糖尿病的有效性提出質疑。

五、種族和民族

       種族和民族是獨立于血糖濃度影響HbA1c水平的因素。研究顯示，在相同空腹血糖、餐后血糖、CGM平均血糖條件下，非裔美國人的HbA1c水平高于非西班牙裔白人。Cavagnolli等的一項系統(tǒng)綜述和Meta分析結果顯示，在非糖尿病人群中，黑人、亞洲人和拉丁美洲人的HbA1c水平顯著高于白種人HbA1c水平，加權后的HbA1c差異分別為0.26%、0.24%和0.08%。引起種族間HbA1c差異的生理因素尚不明確，包括一些生物學因素（如紅細胞壽命的差異、血紅蛋白糖基化水平的差異、紅細胞跨膜葡萄糖濃度梯度等）的不均一性、經GLUT1受體介導葡萄糖運輸的差異等。另外，中國是一個多民族國家，不同民族所生活的海拔也不盡相同，目前關于中國不同民族之間、不同海拔之間HbA1c差異的研究還不充分，因此，種族和民族對的HbA1c影響有待進一步研究。

六、藥物影響

       維生素C的攝入是否會影響HbA1c水平，目前研究結論不一。但是有研究表明，維生素C≥50 mg/dl會對某些HbA1c檢測系統(tǒng)產生干擾，但是這一濃度遠遠高于口服維生素C所能達到的血藥濃度（<0.4 mg/dl）。因此，常規(guī)劑量服用維生素C可能不會對HbA1c水平產生顯著影響。利巴韋林和α干擾素可引起可逆性溶血性貧血，導致HbA1c降低。阿片類藥物和鉛中毒會引起HbA1c假性升高，影響機制尚不明確。

七、其他

       由于溶血是HbA1c檢測過程中的一個步驟，因此標本溶血不會干擾HbA1c檢測結果。黃疸（膽紅素<20 mg/dl）對絕大多數HbA1c檢測方法不會產生影響。長期大劑量服用乙酰水楊酸鹽、酗酒會導致血紅蛋白乙酰化，后者會引起高效液相色譜法和電泳法檢測結果偏高，親和層析色譜法則不受影響。甘油三酯>15 mmol/L、膽固醇>8.5 mmol/L會干擾毛細管電泳法的HbA1c檢測，導致結果假性降低。綜上所述，在使用HbA1c時，必須了解獨立于血糖濃度影響HbA1c水平的因素，包括紅細胞壽命和血紅蛋白糖基化速率的變化、檢測干擾等。但是，這些影響因素在臨床中的發(fā)生頻率較低，相對常見并影響顯著的因素是貧血，可以通過血常規(guī)的結果予以確認。當HbA1c與平均血糖明顯不符時，應全面了解患者病史和家族史，需要特別關注血常規(guī)的結果，必要時結合網織紅細胞、游離膽紅素（間接膽紅素）、腎功能、鐵代謝等實驗室檢查，對患者的HbA1c結果做出正確解讀。