中國微循環(huán)學會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會

通信作者：孫子林　E-mail：sunzilin1963@126.com

【摘要】　微循環(huán)障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的重要病理生理基礎之一，早期對其進行干預有助于防治糖尿病血管并發(fā)癥。為了進一步加深對糖尿病微循環(huán)障礙的認識，規(guī)范臨床醫(yī)生合理選擇改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物，中國微循環(huán)學會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會基于循證醫(yī)學證據(jù)的進展，對《糖尿病微循環(huán)障礙臨床用藥專家共識》進行了更新。

【關鍵詞】　微循環(huán)障礙；糖尿??；合理用藥；共識

糖尿病慢性并發(fā)癥可導致患者腎衰竭、失明、截肢和心腦血管事件，致殘率和致死率高，嚴重威脅患者的健康和生命。微循環(huán)障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的重要病理生理基礎之一，改善微循環(huán)障礙，對于預防、延緩、治療糖尿病各種慢性并發(fā)癥具有十分重要的意義?！短悄虿∥⒀h(huán)障礙臨床用藥專家共識》[1]（以下簡稱2017版共識）從微循環(huán)障礙在糖尿病并發(fā)癥的機制入手，分析其臨床表現(xiàn)，重點闡述了改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物的臨床證據(jù)和使用原則，為臨床醫(yī)生合理選擇改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物提供了一定參考。近年來，改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物涌現(xiàn)了一些新的臨床證據(jù)。鑒于此，中國微循環(huán)學會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會對該專家共識進行了更新。

2.1　微循環(huán)障礙　微循環(huán)是循環(huán)系統(tǒng)的最基本結構和血液與組織間實現(xiàn)物質交換的主要場所。血液微循環(huán)是指微動脈與微靜脈之間的微血管中的血液循環(huán)。一個典型的微循環(huán)由微動脈、后微動脈、毛細血管前括約肌、真毛細血管、動-靜脈吻合支和微靜脈組成。微循環(huán)的血液灌流除了受全身性的神經(jīng)體液因子和心臟、血管功能變化如心輸出量、循環(huán)血量、血壓等的影響外，生理條件下主要受局部微環(huán)境因素的調節(jié)，局部器官組織通過自動調節(jié)機制，使組織可以根據(jù)代謝需要調節(jié)血流，其調節(jié)機制屬于一種局部反饋調節(jié)。

由于微循環(huán)結構和功能的異常，導致其不能與組織和器官代謝水平相適應，影響組織的物質交換和器官功能狀態(tài)，稱之為微循環(huán)障礙[2]。微血管壁細胞如血管內皮細胞、平滑肌細胞、周細胞以及基底膜等的結構和功能異常可導致微循環(huán)障礙；全身神經(jīng)內分泌系統(tǒng)功能變化以及血流動力學改變導致的局部反饋調節(jié)異常等，亦可導致微循環(huán)障礙。微循環(huán)障礙的表現(xiàn)有微血管舒縮功能紊亂、血管壁通透性升高以及血液流變學變化，并可出現(xiàn)微血管結構和毛細血管密度的異常。

2.2　糖尿病微循環(huán)障礙　由糖尿病相關因素導致的微循環(huán)障礙稱為糖尿病微循環(huán)障礙，其不僅在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，而且參與了胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)生發(fā)展[3,4]。糖尿病微循環(huán)障礙的確切發(fā)病機制尚未完全闡明，主要涉及血管內皮受損及一氧化氮合成減少、多元醇通路激活、蛋白質非酶糖化、氧化應激、蛋白激酶C激活等多方面的功能和代謝異常，進而出現(xiàn)微循環(huán)自律運動障礙，微血管血流量增加、壓力增高。持續(xù)的血流動力學異?？蓪е挛⒀芙Y構損傷，血管通透性增加，毛細血管滲出，基底膜增厚，血管腔狹窄甚至閉塞，微血栓形成，引起微循環(huán)缺血、缺氧，進而導致器官功能障礙[5]。微循環(huán)障礙可發(fā)生于糖尿病和糖尿病前期，早期對其進行干預有助于防治糖尿病血管并發(fā)癥[6]。

臨床上，糖尿病微循環(huán)障礙不僅在以微血管病變?yōu)橹鞯奶悄虿∧I病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變，還在由大血管病變和微血管病變共同參與的糖尿病足的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3.1　糖尿病腎病　糖尿病腎病的主要病理改變表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚、腎小球系膜區(qū)細胞外基質沉積，最終腎小球硬化伴或不伴腎小管間質纖維化。腎小球受累臨床主要表現(xiàn)為進行性腎小球濾過率降低和尿白蛋白排泄增多。微量白蛋白尿是糖尿病腎病的早期臨床表現(xiàn)，也是診斷糖尿病腎病的重要依據(jù)。糖尿病腎病自然病程分為5期（具體分期標準參考相關指南[7]）。腎小管損傷在疾病的早期即可出現(xiàn)，且可先于腎小球病變發(fā)生。糖尿病腎病是糖尿病患者腎衰竭的主要原因。

3.2　糖尿病視網(wǎng)膜病變　糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理特征為周細胞丟失、血管內皮細胞凋亡及血-視網(wǎng)膜屏障破壞、神經(jīng)元血管單元破壞、視神經(jīng)異常和血管新生。糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要臨床表現(xiàn)為微動脈瘤、出血斑點、硬性滲出、棉絮斑、靜脈串珠狀、視網(wǎng)膜內微血管異常以及黃斑水腫等。廣泛出血會引起視網(wǎng)膜或視盤的新生血管、視網(wǎng)膜前出血、玻璃體積血及牽拉性視網(wǎng)膜脫離，其中微血管瘤出現(xiàn)最早[8]。糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床表現(xiàn)分為6期（具體分型、分期標準參考相關指南[9]）。糖尿病視網(wǎng)膜病變是導致糖尿病患者失明的主要原因。

3.3　糖尿病神經(jīng)病變　糖尿病神經(jīng)病變主要累及周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)、腦神經(jīng)，腦和脊髓也可受累，早期表現(xiàn)為神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸突變性[10]、施萬細胞增生。隨著病程進展，表現(xiàn)為軸突變性和髓鞘纖維消失。周圍神經(jīng)病變最常見的癥狀為麻木、疼痛等感覺異常或感覺喪失。自主神經(jīng)受累時可表現(xiàn)為心血管、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、排汗等功能障礙或失調。腦神經(jīng)病變以動眼神經(jīng)受損最常見，其次為外展神經(jīng)、滑車神經(jīng)、面神經(jīng)、三叉神經(jīng)等，常單側受累，雙側受累少見。脊髓病變以后索損害為主，主要為變性改變。糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病足重要發(fā)病因素之一。

3.4　糖尿病足　糖尿病足患者通常合并糖尿病周圍神經(jīng)病變和/或外周血管病變，足底過高的機械壓力可導致足部軟組織及骨關節(jié)系統(tǒng)的破壞與畸形形成。如果合并不同程度的感染，可發(fā)展至嚴重壞疽等。如不及時治療，最終可導致截肢。糖尿病足是目前非創(chuàng)傷性截肢的主要原因。糖尿病足預防勝于治療，應重視早期篩查與管理，強調多學科協(xié)作診斷與治療（具體參考相關指南[11]）。

3.5　其他　糖尿病心肌病變是在代謝紊亂及微血管病變的基礎上引發(fā)心肌慢性缺血，表現(xiàn)為不良的結構重塑（包括心臟肥大和纖維化），出現(xiàn)早期舒張功能障礙和晚期收縮功能障礙。加之心臟自主神經(jīng)病變可影響冠狀動脈血管系統(tǒng)的血液循環(huán)，損害心肌功能，最終可進展為心力衰竭、心律失常及心源性休克，重癥患者甚至猝死[12]。

糖尿病皮膚病變也是糖尿病的并發(fā)癥，微血管病變是其重要的發(fā)病機制之一，晚期糖基化終產物蓄積、炎性反應、生長因子改變等因素也參與了其病理過程。臨床可表現(xiàn)為脛前色素斑、類脂質漸進性壞死、糖尿病性水皰病、硬腫病和皮膚感染。

4.1　用藥原則　積極控制血糖、血壓、血脂仍是糖尿病治療的基礎。微循環(huán)障礙貫穿糖尿病病程的始終，改善糖尿病微循環(huán)用藥應遵循“早期、個體化、合理聯(lián)合、重視安全”的原則。

（1）早期：一旦診斷為糖尿病，需盡早篩查并發(fā)癥，早診斷，盡早使用改善微循環(huán)障礙的藥物。

（2）個體化：根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn)特點和藥物作用機制，針對性選擇藥物，并給予適當療程治療（在醫(yī)師指導下用藥和停藥）。

（3）合理聯(lián)合：一般不建議聯(lián)合用藥，如需聯(lián)合，應遵循機制互補的原則，避免作用機制相同的藥物聯(lián)合，同時注意藥物間的相互作用。

（4）重視安全：嚴格掌握藥物的適應證與禁忌證，注意藥物的不良反應，尤其需考慮患者的藥物配伍、肝腎功能和年齡等因素。

4.2　改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物　改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物主要包括血管擴張藥、影響血液流變學的藥物、保護血管內皮的藥物以及部分中藥制劑等（改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物的臨床推薦意見見附表1，常用改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物的簡要說明見附表2和藥品說明書）。

4.2.1　血管擴張藥

（1）胰激肽原酶（pancreatic kallidinogenase，PK）：PK水解激肽原形成緩激肽，通過擴張小動脈增加毛細血管血流量；激活纖溶酶，降低血液黏度，改善血液流變學；改善組織灌注。臨床用于治療糖尿病引起的腎病、視網(wǎng)膜病變等。國外研究提示，PK可以抑制血管增生，有利于控制糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進程[13]。既往進行的系統(tǒng)性評價結果提示，PK對糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病具有一定療效[14,15]。

（2）前列地爾：即前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1），通過其受體可增加血管平滑肌細胞內環(huán)磷酸腺苷含量，舒張血管平滑肌，發(fā)揮強大的擴血管作用，尤其對阻塞部位的血管作用顯著。通過降低血液黏度，改善紅細胞變形能力，從而改善微循環(huán)，臨床上用于治療慢性遠端動脈狹窄及閉塞性疾病。薈萃分析顯示，PGE1可以緩解疼痛，增加無痛行走距離（pain-free walking distance，PFWD）和最大行走距離，促進潰瘍愈合，降低截肢率[16,17]。PGE1聯(lián)合甲鈷胺對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者癥狀和體征改善的總有效率和對平均運動神經(jīng)傳導速度的改善均優(yōu)于單用甲鈷胺[18]。PGE1聯(lián)合常規(guī)治療可顯著降低糖尿病腎病患者的尿白蛋白排泄率[19]。

（3）貝前列素鈉：通過作用于血小板和血管平滑肌的前列環(huán)素受體，發(fā)揮抗血小板和擴張血管作用，從而改善微循環(huán)，臨床上用于改善慢性遠端動脈狹窄與閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛及冷感等癥狀。一項多中心、隨機對照試驗顯示，貝前列素鈉治療3～6個月可以顯著改善間歇性跛行患者的PFWD和最大行走距離[20]。另一項隨機雙盲對照研究證實，慢性糖尿病足潰瘍患者接受貝前列素鈉治療6周后，中位創(chuàng)面愈合率顯著提高[21]。前列地爾-貝前列素鈉序貫治療糖尿病腎病，能顯著降低患者尿微量白蛋白和尿總蛋白水平[22]。

其他血管擴張藥，如己酮可可堿和鈣通道阻滯劑（尼莫地平和桂哌齊特）等，也具有改善微血管痙攣、糾正缺血的作用，但其相關的臨床研究質量較低。

4.2.2　影響血液流變學的藥物

（1）抗血小板藥：具有抗血小板作用的藥物甚多，臨床常用的有阿司匹林、氯吡格雷等，其主要作用為抑制血小板功能，阻止血栓形成。阿司匹林和氯吡格雷用于心腦血管疾病一級預防和二級預防的證據(jù)較為充分，但鮮見其在改善微血管病變的臨床報道。鹽酸沙格雷酯主要抑制5-羥色胺2受體導致的血小板凝聚，可改善包括糖尿病周圍血管病變引起的疼痛、冷感等多種癥狀。薈萃分析顯示，鹽酸沙格雷酯治療下肢血管病變，能減小患者潰瘍面積，增加踝肱指數(shù)、足背動脈血流量及PFWD[23]。另有研究提示鹽酸沙格雷酯可減少早期糖尿病腎病患者蛋白尿[24]。

其他抗血小板藥包括噻氯匹定、雙嘧達莫、西洛他唑等。

（2）抗凝血藥：包括抗凝血因子、抗血小板因子及凝血因子Ⅹa和Ⅱa抑制劑。臨床常用的抗凝血藥為低分子肝素（通常靜脈給藥）、新型口服抗凝血藥Ⅹa因子抑制劑（如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班）和Ⅱa因子抑制劑（如達比加群酯）。偶有低分子肝素單藥或聯(lián)合治療糖尿病腎病的小樣本臨床報道，鮮見新型口服抗凝血藥用于改善糖尿病微循環(huán)障礙的臨床報道。

舒洛地特中含有低分子肝素和硫酸皮膚素兩個主要成分，二者協(xié)同增效，具有抗凝、抗栓和保護血管內皮等作用。臨床用于血栓性疾病和血管內皮損傷引起的糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變。Di.N.A.S研究顯示，口服舒洛地特治療4個月可顯著降低患者的蛋白尿，并存在量效關系[25]。DRESS研究顯示，口服舒洛地特50 mg/d治療12個月可以顯著減少輕-中度非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變硬性滲出[26]。

（3）促纖溶藥：①巴曲酶具有降低纖維蛋白原濃度、血液黏度，抑制血栓形成的作用。臨床可用于治療各種閉塞性血管病和微循環(huán)障礙疾病。小樣本的臨床研究結果提示，巴曲酶聯(lián)合阿司匹林治療糖尿病下肢缺血性病變12個月可提高保肢率，改善踝肱指數(shù)[27]；巴曲酶治療2周可以改善糖尿病神經(jīng)病變患者神經(jīng)傳導速度、麻木和疼痛等癥狀[28]。②蚓激酶是由露天紅赤子愛勝蚓中提取的一種含有纖維蛋白溶酶和纖維蛋白溶酶原激活劑的混合物，可用于治療缺血性心腦血管疾病和糖尿病性周圍血管閉塞癥。

4.2.3　保護血管內皮的藥物

（1）血管保護藥：羥苯磺酸鈣通過抗氧化應激作用，減輕炎癥來改善血管內皮功能紊亂，減輕微血管滲漏；減少血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與受體結合，抑制新生血管生成。臨床用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病。一項多中心、隨機雙盲對照研究顯示，伴有早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者使用羥苯磺酸鈣治療24個月，后玻璃體穿透率較基線進行性降低13.2%，微動脈瘤和出血進展平均值均顯著低于安慰劑組[29]。薈萃分析顯示，羥苯磺酸鈣可顯著改善非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者微動脈瘤、眼底滲出和眼底出血[30]。觀察性研究顯示，羥苯磺酸鈣治療3個月可使90%的糖尿病腎病患者微量白蛋白尿下降至正常水平[31]。

（2）抗血管內皮生長因子藥：①康柏西普是新型的融合蛋白類抗VEGF藥物，臨床上用于治療多種原因引起的黃斑水腫（如糖尿病性黃斑水腫）、視網(wǎng)膜新生血管、脈絡膜新生血管和新生血管性青光眼等疾病。薈萃分析顯示，康柏西普可以顯著提升糖尿病性黃斑水腫患者的視力，降低視網(wǎng)膜中心凹厚度[32]?？蛋匚髌蛰o助全視網(wǎng)膜光凝治療增殖期糖尿視網(wǎng)膜病變，可有效促進視網(wǎng)膜新生血管消退[33]。②阿柏西普是在我國第1個獲批治療糖尿病黃斑水腫適應證的抗VEGF藥物。無論是頭對頭的隨機對照試驗（Protocol T）[34]還是大型網(wǎng)絡薈萃分析[35]，結果均顯示阿柏西普治療第1年的視力獲益顯著優(yōu)于陽性對照藥物組。③雷珠單抗臨床上用于治療各種原因引起的黃斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、新生血管性青光眼等疾病。研究顯示，雷珠單抗可顯著減小糖尿病黃性斑水腫患者硬性滲出區(qū)域[36]。此外，存在黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜內囊腫、玻璃體嚴重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠單抗治療可有效減輕黃斑變性[37]。

4.2.4　中藥制劑　一些具有活血化瘀作用的植物藥及中藥制劑也常被用于治療糖尿病微循環(huán)障礙，如銀杏葉制劑、復方丹參滴丸、渴絡欣膠囊、三七制劑、血塞通、津力達顆粒、木丹顆粒、芪明顆粒和百令膠囊等。

（1）銀杏葉提取物（EGb761）：具有降低血液黏度，抑制細胞膜發(fā)生脂質過氧化，抑制血小板聚集，保護神經(jīng)細胞的作用。臨床上主要用于治療腦動脈硬化導致的腦功能障礙、糖尿病視網(wǎng)膜病變以及周圍血管病變導致的間歇性跛行。研究顯示，銀杏葉提取物能夠有效改善2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜毛細血管血流量[38]。在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合銀杏葉提取物可進一步降低糖尿病腎病患者的空腹血糖和尿白蛋白排泄率[39]。銀杏葉提取物聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，可明顯改善患者的臨床癥狀和神經(jīng)傳導速度，總有效率（顯效率＋有效率）達88.9%[40]。

（2）復方丹參滴丸：由丹參、三七、冰片等藥物組成，具有提高機體抗凝和纖溶活性，抗凝血和抑制血栓形成，阻止脂質過氧化等作用。臨床上用于治療糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病神經(jīng)病變。薈萃分析顯示，在常規(guī)治療基礎上加用復方丹參滴丸，可顯著減少24 h尿蛋白總量，但對血肌酐和血糖無影響[41]。此外，復方丹參滴丸也可以改善血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的血瘀癥狀，提高周圍神經(jīng)傳導速度[42]，有效改善糖尿病視網(wǎng)膜病變[43]。

（3）渴絡欣膠囊：由黃芪、女貞子、水蛭、大黃、太子參、枸杞組成。系統(tǒng)評價顯示，在常規(guī)西藥治療的基礎上使用渴絡欣膠囊，可顯著改善糖尿病腎病患者的糖脂代謝，降低血肌酐水平和尿白蛋白排泄率[44]。

（4）血塞通：由三七、丹參、黃芪、玄參等組成。臨床上用于血瘀兼氣陰兩虛證，能抑制血小板聚集，改善血液流變學，降低血液黏度，發(fā)揮改善微循環(huán)的作用。臨床研究顯示，注射用血塞通可以改善視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞瘀血阻滯證患者的視力[45]。薈萃分析顯示，與單用羥苯磺酸鈣相比，復方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，患者視力、視野灰度、黃斑厚度、血管瘤體積、血管瘤數(shù)量、出血斑點面積、中醫(yī)癥狀積分均明顯改善，臨床療效更佳，臨床復發(fā)率更低[46]。另一項薈萃分析顯示，復方血栓通膠囊聯(lián)合血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）治療早期糖尿病腎病的療效優(yōu)于單用ACEI/ARB[47]。

（5）津力達顆粒：由人參、黃精、蒼術、苦參、麥冬等組成，臨床上用于2型糖尿病氣陰兩虛證。蘇雁等[48]報道，津力達顆粒治療30 d可明顯降低糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率和血肌酐水平。

本共識在2017版共識的基礎上，結合近年來改善糖尿病微循環(huán)障礙藥物一些新的臨床證據(jù)進行了更新，以期幫助臨床醫(yī)生提高對糖尿病患者微循環(huán)障礙的重視程度，在臨床實踐中實現(xiàn)早期識別、早期診斷、早期預防和早期治療，改善糖尿病患者的預后。但改善微循環(huán)障礙的藥物包括本共識引用的最新文獻仍缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，仍需今后開展更多基礎研究和相關大型前瞻性臨床研究來補充和完善臨床循證依據(jù)，以更好地指導臨床應用。