進展｜“越低越好”，強化降脂策略面臨的機遇與挑戰(zhàn)

jianqqys 2021-04-14

展開全文

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高，可以增加冠心病和卒中的發(fā)病風(fēng)險，2019年底，ESC/EAS更新的血脂異常管理指南中，提倡在“越低越好”的降脂管理模式下，降低高?；颊叩男难懿涣际录l(fā)生率。

近期Heart雜志發(fā)表綜述，總結(jié)目前已有的強化降脂相關(guān)臨床試驗證據(jù)。并針對這一策略如何更好應(yīng)用于臨床實踐，提出參考意見。

LDL是血液中膽固醇的主要載體，大量基礎(chǔ)研究和以LDL-C降低為結(jié)局的臨床研究表明，高水平LDL-C與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險存在穩(wěn)定而可重復(fù)的相關(guān)性。

ACC/AHA膽固醇管理指南建議，在極高風(fēng)險患者中，使用70 mg/dl（1.8 mmol/L）的LDL-C閾值來判斷是否需要在他汀治療中加入其他新型降脂藥物。近期，ESC/EAS更新的血脂異常管理指南，對患者的LDL-C控制水平提出更有挑戰(zhàn)性的細化目標：

ASCVD高風(fēng)險患者，需要將LDL-C控制在 < 1.8 mmol/L(< 70 mg/dL)水平；
極高風(fēng)險或臨床體征明顯提示ASCVD的患者，需要將LDL-C控制在<1.4 mmol/L(< 55 mg/dL)水平；
2年內(nèi)再次發(fā)生血管事件的極高風(fēng)險患者，需要將LDL-C控制在<1.0 mmol/L(< 40 mg/dL)水平；

臨床應(yīng)用中，ASCVD的其他危險因素（如血壓和血糖）常需要考慮，如何在水平過高導(dǎo)致風(fēng)險（促進動脈粥樣硬化）與水平過低相關(guān)問題（低血壓、低血糖）之間取得平衡。但與血壓、血糖等因素不同，LDL-C的極低水平尚未發(fā)現(xiàn)會帶來顯著的安全性問題。

支持LDL-C強化降脂策略的臨床證據(jù)

回顧20世紀80年代以來的降脂策略相關(guān)研究，可以發(fā)現(xiàn)，作為結(jié)局納入指標的LDL-C濃度穩(wěn)步下降：從早期他汀類藥物試驗中大于4.0 mmol/L的納入標準，降至近期藥物聯(lián)用試驗中的大于1.8 mmol/L的標準。

圖1 降脂策略相關(guān)研究中，LDL-C納入閾值的變化

目前，作為一種新型強化降脂干預(yù)策略，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布/PCSK9抑制劑降低LDL-C已被證明具有顯著臨床獲益。薈萃分析結(jié)果顯示：ASCVD風(fēng)險隨LDL-C水平下調(diào)穩(wěn)步降低，LDL-C每降低1.0 mmol/L可以使得相對風(fēng)險降低22%。

通過對比他汀類藥物與安慰劑、大劑量和小劑量他汀強化療法、他汀單藥治療與聯(lián)合治療所帶來的臨床獲益，目前已經(jīng)認識到，臨床中使用降脂策略控制LDL-C水平應(yīng)該是“越低越好”。且目前尚未發(fā)現(xiàn)當LDL-C降低至某特定水平，臨床獲益上升曲線會出現(xiàn)拐點，導(dǎo)致后續(xù)獲益降低。

此外，新近問世的小干擾RNA（siRNA）藥物inclisiran以及單克隆抗體evolocumab和alirocumab，通過與他汀類藥物的聯(lián)用，被證實可以進一步降低了LDL-C水平。FOURIER臨床試驗中，將接受他汀類藥物治療且基線LDL-C水平≥1.8　mmol/L的ASCVD患者，隨機分配至evolocumab組或安慰劑組。隨訪期間（中位數(shù)2.2年），evolocumab干預(yù)組LDL-C水平降幅達59%，并使復(fù)合終點事件風(fēng)險降低15%。ODYSSEY研究同樣發(fā)現(xiàn)，alirocumab相比安慰劑使得LDL-C水平降低63%，主要終點事件風(fēng)險降低15%。

強化降脂導(dǎo)致的低LDL-C水平是否會帶來額外風(fēng)險

正常人群中，目前尚未發(fā)現(xiàn)低水平的LDL-C會導(dǎo)致代謝異常。研究已證實，個體終生的LDL-C水平低于1.3 mmol/L，并不會增加相關(guān)不良事件風(fēng)險。

藥理學(xué)相關(guān)研究顯示，LDL-C降低相關(guān)的風(fēng)險可能來源于（1）多年來一直處于LDL-C高水平的個體，近期LDL-C水平突然降低，（2）長期使用降血脂藥物帶來的不良反應(yīng)。但目前，他汀類藥物依然是降脂藥物療法的基石。臨床上普遍認為其具有良好的藥物安全性，相關(guān)副作用也可以被量化確定。并且，通過整體風(fēng)險-獲益評估發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物降低ASCVD帶來的獲益遠超過相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險。

其他新型降脂藥物方面。FOURIER研究顯示，evolocumab干預(yù)組中，LDL-C水平<0.5 mmol/L患者的心血管事件風(fēng)險最低，且治療后不良事件發(fā)生率相比安慰劑組患者并無顯著差異。IMPROVE-IT研究在7年隨訪中也發(fā)現(xiàn)，與對照組患者相比，他汀聯(lián)用依折麥布組中LDL-C<1.3 mmol/L的患者，包括新發(fā)糖尿病、出血性卒中或認知功能障礙在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率并無顯著差異。

但值得注意的是，遺傳學(xué)研究顯示，PCSK9與HMG-CoA還原酶的基因變異可能會增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險，此外薈萃研究顯示，他汀服用可能會增加出血性卒中風(fēng)險，這一問題依然值得臨床持續(xù)關(guān)注。

另外一個與降脂藥物安全性相關(guān)的重要因素是降脂藥物的作用機制。研究表明：通過上調(diào)LDL受體增加LDL清除率的藥物（如他汀類藥物、PCSK9抑制劑、依折麥布）不良事件風(fēng)險較低，但使用mipomersen和lomitapide等阻斷脂蛋白產(chǎn)生過程的藥物，有可能會增加肝臟脂肪蓄積的風(fēng)險。

總體來說，迄今為止的主流研究表明，即使強化降脂使得LDL-C水平低于ESC/EAS推薦的目標值，極低水平LDL-C并不會明顯增加不良事件風(fēng)險。

強化降脂新時代的目標與應(yīng)用策略

目前，對于絕大多數(shù)患者，可以通過個性化的藥物方案達到最適合的血脂目標值，以控制心血管事件風(fēng)險。但是來自EUROASPIRE V和DA VINCI等研究結(jié)果表明：目前臨床實踐中，即使是實現(xiàn)2016版ESC/EAS血脂管理指南提出的目標值，仍然具有很大挑戰(zhàn)性。這也就意味著，要達到新版指南的LDL-C控制目標，需要將強化降脂聯(lián)合療法常規(guī)應(yīng)用于高危和極高?；颊咧?/span>。

另一方面也需要認識到，絕對風(fēng)險的降幅取決于（1）LDL-C濃度降低、（2）患者的ASCVD風(fēng)險分層。所以，接受他汀治療并達到低水平LDL-C后，應(yīng)當主要在高危患者中，考慮是否需要聯(lián)合使用新型降脂藥物，以進一步增加臨床獲益。

此外，對于LDL-C水平非常低的患者，實驗室檢查值可能存在一定誤差，尤其是當其脂蛋白(a)或血漿甘油三酯水平升高時。在這類患者中，可以考慮結(jié)合非HDL-C或載脂蛋白B指標來判斷是否需要進一步強化降脂。

總的來說，心血管高危人群中，通過一級預(yù)防和二級預(yù)防的協(xié)同配合，可以實現(xiàn)對患者更好地個體化診療管理。作為ASCVD的重要危險因素，通過強化降脂策略降低LDL-C水平，配合適當調(diào)整飲食和生活方式，可以使得ASCVD高風(fēng)險人群得到更大獲益。

來源：

Packard C, Chapman MJ, Sibartie M, Laufs U, Masana L. Intensive low-density lipoprotein cholesterol lowering in cardiovascular disease prevention: opportunities and challenges. Heart. 2021 Apr 1:heartjnl-2020-318760. doi: 10.1136/heartjnl-2020-318760. Epub ahead of print. PMID: 33795379.

作者：李玉昆首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院