原文作者： Kara J. Mould & William J. Janssen

COVID-19最危險(xiǎn)的并發(fā)癥是會(huì)嚴(yán)重?fù)p害肺泡的重癥肺炎。炎癥在這個(gè)過程中起著關(guān)鍵作用。在人體控制感染的免疫防御機(jī)制中，炎癥是很重要的一部分，但它也會(huì)對(duì)組織造成附帶損害。由于COVID-19肺炎的死亡率高、病程長，因此有觀點(diǎn)認(rèn)為感染新冠病毒（SARS-CoV-2）產(chǎn)生的炎癥，不同于其他呼吸道感染引起的炎癥。不過，這方面一直缺乏全面數(shù)據(jù)的支持。Grant等人[1]在《自然》發(fā)表論文稱，為了彌補(bǔ)這塊知識(shí)空白，他們直接比較了從兩類肺炎患者肺部分離的免疫細(xì)胞：一類是COVID-19肺炎患者，另一類是其他原因的肺炎患者。

與大多數(shù)能感染呼吸系統(tǒng)的病毒一樣，SARS-CoV-2可以通過鼻子或口腔進(jìn)入機(jī)體，感染咽喉和肺部呼吸道表面的上皮細(xì)胞。受感染的細(xì)胞釋放分子信號(hào)，號(hào)召血液中的免疫細(xì)胞遷移到肺部，增強(qiáng)抗病毒反應(yīng)[2]。雖然研究血液中的這些免疫細(xì)胞也可以收集到重要的信息，但要真正了解肺部炎癥，需要將這些細(xì)胞從肺泡中分離。

分離肺部免疫細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)方法是支氣管肺泡灌洗術(shù)（bronchoalveolar lavage）：將生理鹽水導(dǎo)入小氣道和肺泡，再輕輕吸出，從中提取想要的細(xì)胞。Grant和同事用這種方法獲得了88名COVID-19肺炎患者和211名因其他感染罹患肺炎的患者的免疫細(xì)胞（圖1）。所有樣本均來自重癥監(jiān)護(hù)室需要使用呼吸機(jī)通氣的人。大部分樣本是在患者病程中固定間隔期重復(fù)采集的，這樣就能對(duì)COVID-19重癥肺炎患者的肺部炎癥反應(yīng)按時(shí)間順序開展全面分析（縱向分析）。

圖 1 | COVID-19肺炎過程中招募免疫細(xì)胞到肺部的可能炎癥回路。Grant等人[1]分析了由COVID-19或其他疾病引起的肺炎患者肺部的免疫細(xì)胞。相較于其他類型肺炎患者，COVID-19肺炎患者的免疫細(xì)胞中T細(xì)胞和單核細(xì)胞占比更高。a，作者證實(shí)了此前的報(bào)道[4,5]，即在肺部，被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞感染了會(huì)導(dǎo)致COVID-19的SARS-CoV-2病毒。Grant等人發(fā)現(xiàn)，這些被感染細(xì)胞表達(dá)的基因所編碼的趨化物分子，可以從血液中招募T細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)入肺部。b，進(jìn)入肺部的T細(xì)胞表達(dá)編碼炎癥分子干擾素-γ（IFN-γ）的基因。IFN-γ驅(qū)動(dòng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)趨化物和其他炎癥分子的產(chǎn)生（圖中未顯示）。c，單核細(xì)胞如果感染了SARS-CoV-2，可以成熟變成巨噬細(xì)胞并重新啟動(dòng)上述回路。這里提出的炎癥和免疫細(xì)胞招募回路或能解釋為何COVID-19肺炎具有持續(xù)時(shí)間長的特征。

作者在研究的第一步就分析了從肺泡中分離出的不同類別的炎癥細(xì)胞。值得注意的是，作者發(fā)現(xiàn)與其他原因肺炎患者的免疫細(xì)胞相比，COVID-19肺炎患者的免疫細(xì)胞中含有更大比例的T細(xì)胞和單核細(xì)胞。T細(xì)胞和單核細(xì)胞在健康肺中相對(duì)罕見[3]，因此假設(shè)這些免疫細(xì)胞是由局部產(chǎn)生的趨化物蛋白招募進(jìn)入肺泡的。重要的是，COVID-19患者的這些炎癥細(xì)胞類型差異無法用其他臨床因素來解釋，例如不同的病程階段或是與其他病原體的共感染。

為了弄清楚T細(xì)胞和單核細(xì)胞被招募到肺部的潛在機(jī)制，Grant等人檢測(cè)了免疫細(xì)胞是否感染了SARS-CoV-2。他們證實(shí)了先前的報(bào)道[4,5]，即SARS-CoV-2的RNA被發(fā)現(xiàn)存在于肺巨噬細(xì)胞中——已知這種免疫細(xì)胞會(huì)吞噬死掉的細(xì)胞和碎片。有意思的是，作者檢測(cè)到了與病毒的“正”鏈（編碼病毒蛋白）以及該鏈的鏡像拷貝（“負(fù)”鏈）對(duì)應(yīng)的病毒RNA。負(fù)鏈的存在充分提示了病毒在巨噬細(xì)胞中的活躍復(fù)制。在這些巨噬細(xì)胞中，編碼趨化蛋白（如CCL4和CXCL10）的基因表達(dá)水平較高，這些趨化蛋白可以招募T細(xì)胞和單核細(xì)胞。因此，作者認(rèn)為SARS-CoV-2感染巨噬細(xì)胞會(huì)觸發(fā)被感染的細(xì)胞釋放這些趨化物。

為了確定被招募到肺部的T細(xì)胞的可能作用，作者分析了單細(xì)胞水平上的基因表達(dá)。Grant和同事發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表達(dá)的RNA編碼蛋白質(zhì)干擾素-γ（IFN-γ），已知IFN-γ會(huì)刺激巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥分子[6]。事實(shí)上，作者發(fā)現(xiàn)COVID-19患者的巨噬細(xì)胞表達(dá)的干擾素應(yīng)答基因水平高于非COVID-19患者的巨噬細(xì)胞。

相較于因其他病毒感染引起的肺炎，COVID-19重癥肺炎的一個(gè)獨(dú)有特征是病程特別長。即使已經(jīng)檢測(cè)不到病毒感染的跡象，嚴(yán)重的肺部炎癥和長期呼吸衰竭仍會(huì)在COVID-19患者中持續(xù)存在[7]。然而，驅(qū)動(dòng)這種持續(xù)性炎癥反應(yīng)的機(jī)制尚未完全確定。一種可能性是正反饋回路——這也是Grant和同事提出的一種假設(shè)，即SARS-CoV-2感染巨噬細(xì)胞導(dǎo)致趨化物的產(chǎn)生，這些趨化物將單核細(xì)胞和T細(xì)胞招募到肺部（圖1）。新招募的單核細(xì)胞可能在成熟后形成巨噬細(xì)胞，如果T細(xì)胞產(chǎn)生了能刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多趨化物的IFN-γ，炎癥回路就會(huì)持續(xù)下去。

雖然支持作者模型的數(shù)據(jù)幾乎完全基于免疫細(xì)胞的基因表達(dá)分析，但該方案提供了一個(gè)統(tǒng)一且合理的解釋框架。為了證明此模型是正確的，需要在功能研究中驗(yàn)證作者提出的每一個(gè)步驟，并檢驗(yàn)此通路中每一個(gè)可能關(guān)聯(lián)的因果關(guān)系。此外，應(yīng)仔細(xì)考慮這些相關(guān)免疫細(xì)胞的功能會(huì)如何與其他類型的肺細(xì)胞的作用相結(jié)合——這類肺細(xì)胞包括上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞也是SARS-CoV-2感染的主要細(xì)胞類型。之前曾有研究[4]提出上皮細(xì)胞可能是COVID-19炎癥的主要誘因。

需要注意的是，構(gòu)成上述所提的COVID-19自持續(xù)炎癥回路的細(xì)胞和分子類型，在某種程度上也存在于因其他類型細(xì)菌或病毒感染引起肺炎的患者的分離的細(xì)胞中[8]。這就引出了一個(gè)問題：作者發(fā)現(xiàn)的炎癥回路是COVID-19特有的，還是也作用于其他重癥肺炎？證實(shí)其中任意一種可能性，都將是一項(xiàng)重大進(jìn)展。因?yàn)檫@方面的發(fā)現(xiàn)或能推動(dòng)通過在治療中靶向受感染的巨噬細(xì)胞、炎癥T細(xì)胞或特異性炎癥分子，阻斷自持續(xù)炎癥回路，從而提供一種預(yù)防持續(xù)性肺損傷的方法。

參考文獻(xiàn)：

1. Grant, R. A. et al. Nature 590, 635–641 (2021).

2. Yoo, J.- K., Kim, T. S., Hufford, M. M. & Braciale, T. J. J. Allergy Clin. Immunol. 132, 1263–1276 (2013).

3. Mould, K. J. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. https:///10.1164/rccm.202005-1989OC (2020).

4. Chu, H. et al. Clin. Infect. Dis. 71, 1400–1409 (2020).

5. Bost, P. et al. Cell 181, 1475–1488 (2020).

6. Ivashkiv, L. B. Nature Rev. Immunol. 18, 545–558 (2018).

7. Dorward, D. A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 203, 192–201 (2021).

8. Lee, J. S. et al. Sci. Immunol. 5, eabd1554 (2020).

原文以Signs of self-sustained inflammatory circuits in severe COVID pneumonia為標(biāo)題發(fā)表在2021年2月8日的《自然》的新聞與觀點(diǎn)版塊上

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