貓爪草為毛茛科植物小毛茛Ranunculus ternatus Thunb.的干燥塊根，又稱三散草、貓爪子、小毛茛、鴨腳板、金花草等，始記于《中藥材手冊(cè)》，性溫，味微甘、辛，入肝、肺經(jīng)，具有消腫解毒、散結(jié)化痰等功效。《中國(guó)藥典》1977年版將其收錄，臨床上可用于治療肺結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、惡性腫瘤、咽喉腫痛、瘧疾、蛇蟲(chóng)咬傷等病癥^［1］。

藥理研究表明貓爪草具有抗腫瘤^［2］、抗結(jié)核^［3］、調(diào)節(jié)免疫功能^［4］、減少氧化損傷^［5］、保護(hù)肝臟^［6］等作用。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道^［7-8］，貓爪草在治療肝癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤及子宮肌瘤等多種惡性腫瘤疾病中發(fā)揮著重要作用，具有多成分、多途徑、多效應(yīng)、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)。目前相關(guān)產(chǎn)品和復(fù)方有貓爪草膠囊、益肺止咳膠囊、仙魚(yú)湯、養(yǎng)金護(hù)肺湯等包含貓爪草在內(nèi)的抗腫瘤臨床驗(yàn)方。但國(guó)內(nèi)目前僅有貓爪草膠囊一種成藥獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)，且臨床推廣與應(yīng)用不足?，F(xiàn)就貓爪草抗腫瘤活性成分及抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為貓爪草的后續(xù)研究、新藥開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

1　主要抗腫瘤活性成分

國(guó)內(nèi)外研究表明貓爪草中含有皂苷類、脂肪酸類、多糖類、醇及酯類、揮發(fā)油類、黃酮類、生物堿及微量元素等成分^［9-10］，而其抗腫瘤活性成分主要為皂苷類、多糖類、脂肪酸類、醇及酯類中的某些化合物。

1.1　皂苷類

皂苷類化合物是植物界中廣泛分布的一類化合物，是貓爪草發(fā)揮抗癌藥效的重要活性成分之一，在對(duì)多種惡性腫瘤的防治中發(fā)揮著巨大作用。孟祥虎等^［11］通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株經(jīng)100 mg/mL貓爪草皂苷作用2 d后，mfn2抑癌基因表達(dá)水平明顯升高且呈時(shí)間相關(guān)，對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖產(chǎn)生顯著地抑制作用。童曄玲等^［12］通過(guò)比較貓爪草皂苷與水分別處理對(duì)人非小細(xì)胞肺癌A549裸鼠的作用，發(fā)現(xiàn)貓爪草總皂苷組對(duì)人非小細(xì)胞肺癌A549裸鼠移植瘤的殺傷作用更強(qiáng)，與后者相比，其瘤體增長(zhǎng)速度更加遲緩。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，貓爪草總皂苷可明顯下調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的陽(yáng)性表達(dá)水平，表明其抑制腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制可能是通過(guò)降低瘤體EGFR與（或）MMP-9基因活化水平，從而達(dá)到減慢瘤組織細(xì)胞生長(zhǎng)速度，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，提高抑瘤率的目的。

1.2　多糖類

多糖類化合物是貓爪草中含量較高的活性成分之一，具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化等作用。研究者發(fā)現(xiàn)在一定范圍內(nèi)，貓爪草多糖可呈劑量相關(guān)方式增強(qiáng)小鼠B、T細(xì)胞、脾臟淋巴細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，激活多種免疫細(xì)胞增殖活性，對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；除此之外，貓爪草可有效減少體內(nèi)活性氧自由基的積聚，維持自由基生成代謝的動(dòng)態(tài)平衡，降低惡性腫瘤疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^［13］。貓爪草多糖可通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞ANA-1增殖能力，提升機(jī)體免疫功能，并調(diào)動(dòng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞活性，誘導(dǎo)其產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）細(xì)胞因子在殺傷腫瘤細(xì)胞方面有其獨(dú)特作用^［14］。

1.3　脂肪酸類

王愛(ài)武等^［15］通過(guò)使用超臨界流體萃取法對(duì)貓爪草脂肪酸中的化學(xué)成分進(jìn)行了鑒定，發(fā)現(xiàn)其包含多種脂肪酸類成分，包括十六烷酸、癸酸、十六烷酸正丁醇、十八烷酸等，其中十六烷酸含量最高，達(dá)56.98%，為貓爪草脂肪酸的主要活性成分。十六烷酸在體內(nèi)外對(duì)腫瘤壞死因子（TNF-α）有較強(qiáng)的誘生作用，對(duì)肺癌細(xì)胞株A549、宮頸癌細(xì)胞株HeLa均有一定的殺傷效果，是貓爪草抗腫瘤的重要活性成分之一^［16］。

1.4　醇及酯類

在腫瘤抑制方面，醇、酯類化合物也有著巨大開(kāi)發(fā)潛力。王愛(ài)武等^［17］通過(guò)對(duì)貓爪草中5種不同提取物對(duì)移植性肝癌H₂₂小鼠抗腫瘤作用的療效對(duì)比，發(fā)現(xiàn)氯仿、醋酸乙酯、正丁醇提取物對(duì)癌株存在較好的抑制作用，抑瘤率＞30%；水、石油醚提取物抗腫瘤作用則不明顯。同時(shí)發(fā)現(xiàn)正丁醇、氯仿提取物能顯著延長(zhǎng)H₂₂腹水瘤小鼠的生存時(shí)間，延長(zhǎng)率＞50%。此外，貓爪草醋酸乙酯提取物對(duì)人T細(xì)胞淋巴瘤有較強(qiáng)的殺傷作用，還可通過(guò)激活多個(gè)caspases誘導(dǎo)caspase-3缺失的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞死亡，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展^［18］。

2　抗腫瘤機(jī)制

2.1　調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

機(jī)體免疫系統(tǒng)是抵御腫瘤侵襲的重要防線。在生理?xiàng)l件下，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有監(jiān)視作用，使惡變細(xì)胞在萌芽狀態(tài)即被識(shí)別、攻擊、甚至消除；當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能異常時(shí)，腫瘤細(xì)胞可逃脫機(jī)體對(duì)突變細(xì)胞的有效識(shí)別和特異性殺傷，從而獲得免疫逃逸的能力，促進(jìn)瘤體的發(fā)生增殖^［19］。腫瘤免疫療法是通過(guò)活化機(jī)體各種免疫細(xì)胞，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，加強(qiáng)人體自身防御疾病屏障，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視殺傷，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤應(yīng)答反應(yīng)，以達(dá)到抑制與消滅瘤組織的目的^［20］。鑒于免疫療法在多種惡性腫瘤治療中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)與良好的臨床效果，近來(lái)年受到了越來(lái)越多臨床工作者的重視。

研究發(fā)現(xiàn)，貓爪草多糖能顯著提高巨噬細(xì)胞吞噬功能^［21］，自然殺傷細(xì)胞功能^［22］以及外周血中T淋巴細(xì)胞數(shù)量^［23］，有效增加機(jī)體抗癌應(yīng)答活性，增強(qiáng)抑制腫瘤的能力。除此之外，貓爪草多糖對(duì)環(huán)磷酰胺所導(dǎo)致的免疫力抑制小鼠有改善作用，其機(jī)制可能是加速溶血素、溶血空斑的形成以及淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而興奮免疫作用^［24］。楊牧之等^［25］實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道貓爪草多糖可激活小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞免疫活力。在100～400 μg/mL濃度內(nèi)細(xì)胞活力顯著增強(qiáng)（P＜0.01），對(duì)機(jī)體免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視功能有明顯的地促進(jìn)作用?？梢?jiàn)，貓爪草可通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫功能等途徑發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的作用。

2.2　抑制腫瘤生長(zhǎng)增殖

正常情況下，細(xì)胞的增殖和死亡始終保持在一個(gè)相對(duì)平衡的水平；但在致瘤因素的影響下，細(xì)胞基因脫離正常生長(zhǎng)調(diào)控系統(tǒng)的控制，在結(jié)構(gòu)上發(fā)生突變，持續(xù)分裂、異常增生，破壞原有穩(wěn)定狀態(tài)，積聚而成瘤體。因此，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性與增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化是治療腫瘤的重要舉措。

陳璇等^［26］研究表明，貓爪草總皂苷在12.5 μg/mL濃度時(shí)即對(duì)人肝癌HepG₂癌株的生長(zhǎng)和集落有顯著抑制作用，并呈劑量相關(guān)關(guān)系，其機(jī)制可能是通過(guò)降低HepG₂細(xì)胞株獨(dú)立生存能力來(lái)抑制癌細(xì)胞增殖。此外，倒置顯微鏡下觀察到貓爪草皂苷能使得肝癌HCCLM3及MHCC97-H細(xì)胞株大片脫離、破碎，甚至消亡，進(jìn)一步證明貓爪草皂苷對(duì)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有重要的殺傷作用^［27］。陳松海^［28］將48只H₂₂實(shí)體瘤在體小鼠隨機(jī)分為4組，每組12只，Ⅰ組為模型組，ig等體積生理鹽水；Ⅱ組為環(huán)磷酰胺陽(yáng)性對(duì)照組，ip環(huán)磷酰胺30 mg/（kg·d）；Ⅲ、Ⅳ組小鼠分別ig劑量為10、20 mg/（kg·d）的貓爪草總皂苷，給藥干預(yù)3周后處死所有小鼠，發(fā)現(xiàn)貓爪草總皂苷組小鼠腫瘤組織出現(xiàn)空洞，排列更加疏松，實(shí)體瘤質(zhì)量顯著降低，抑瘤率達(dá)38.6%。究其原因可能與貓爪草總皂苷誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬，抑制瘤體生長(zhǎng)增殖有關(guān)。該實(shí)驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)貓爪草總皂苷可下調(diào)抑凋亡基因Bcl-2表達(dá)、上調(diào)促凋亡基因Bax表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)復(fù)制?？梢?jiàn)，貓爪草在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖方面有重要的臨床意義，其可通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。

2.3　誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡即機(jī)體為維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，自主有序地清除由基因控制下的細(xì)胞，是細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中一種正常的生理性死亡現(xiàn)象。腫瘤既是細(xì)胞增殖變異的疾病，也是細(xì)胞凋亡異常的疾病，其發(fā)生機(jī)制為細(xì)胞凋亡受到機(jī)體控制，導(dǎo)致瘤體細(xì)胞生存時(shí)間延長(zhǎng)、死亡率降低、數(shù)目無(wú)限增長(zhǎng)聚集而成腫瘤^［29］。

研究表明^［30］，不同濃度的貓爪草皂苷處理結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞后，與單純對(duì)照組相比，鏡下觀察到LoVo細(xì)胞形態(tài)變圓，核固縮，體積縮小；流式細(xì)胞儀（FCM）分析顯示LoVo細(xì)胞發(fā)生周期阻滯，且隨著藥物用量的加大，細(xì)胞凋亡峰越來(lái)越明顯（P＜0.001），有良好的量效正相關(guān)。此外，線粒體功能失常是導(dǎo)致細(xì)胞不可逆死亡的重要環(huán)節(jié)，貓爪草皂苷能破壞甚至中斷LoVo細(xì)胞內(nèi)線粒體的呼吸鏈，損壞線粒體膜形態(tài)完整性和功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。尹春萍等^［31］通過(guò)測(cè)定貓爪草皂苷對(duì)MCF-7細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率，發(fā)現(xiàn)其可顯著誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡，總凋亡率為9.78%。童曄玲等^［32-33］發(fā)現(xiàn)貓爪草總皂苷通過(guò)將非小細(xì)胞肺癌A549和NCI-H460細(xì)胞阻滯于G₀/G₁期，改變細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)人非小細(xì)胞肺癌A549和NCI-H460細(xì)胞有較好的殺傷作用，說(shuō)明其體外抗腫瘤作用可能是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖促使其發(fā)生典型的凋亡變化。

2.4　減少氧化應(yīng)激損傷

自由基是人體內(nèi)的正常代謝產(chǎn)物，具有抗炎、殺菌、抗腫瘤等作用。在正常機(jī)體中，自由基的生成和清除始終保持動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)活性氧自由基聚積過(guò)多，或抗氧化物質(zhì)活性降低時(shí)，這種平衡狀態(tài)即被破壞并趨向氧化，這個(gè)過(guò)程稱為氧化應(yīng)激。細(xì)胞，組織，器官等在氧化應(yīng)激的作用下產(chǎn)生損傷，被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病（包括腫瘤）的一個(gè)重要因素^［34］。高活性的含氧分子通過(guò)癌基因的激活或抑癌基因的失活在一定程度上推動(dòng)著腫瘤的發(fā)生。另外，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致癌細(xì)胞失去正常的接觸抑制力而不斷增殖，促進(jìn)腫瘤新生血管的產(chǎn)生，進(jìn)而加速癌塊的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移^［35］。因此，提高抗氧化能力，減少氧化應(yīng)激損傷是預(yù)防和治療腫瘤的一種重要方法。

韓紅霞^［36］研究報(bào)道顯示貓爪草多糖可提高D-半乳糖（D-gal）衰老小鼠肝、腎、心等臟器總抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）活性及胸腺指數(shù)、脾指數(shù)，降低丙二醛（MDA）水平，促進(jìn)細(xì)胞因子IL-2和TNF-α的分泌，其中以200 mg/mL貓爪草多糖的作用效果最為明顯（P＜0.01）。研究證實(shí)貓爪草多糖具有清除OH自由基和抑制O₂自由基，提高體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)酶活性，具有維持D-gal衰老小鼠體內(nèi)氧化-抗氧化系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡的作用。類似研究指出^［12］，貓爪草多糖對(duì)OH和O₂自由基有較強(qiáng)的清除作用，其中貓爪草多糖在濃度800 mg/mL時(shí)，對(duì)O₂自由基清除率高達(dá)95.39%，且呈良好量效關(guān)系。喬新榮等^［37］從貓爪草莖中分離出RRT-P2內(nèi)生真菌，并對(duì)其抗氧化活性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)8 mg/mL的RRT-P2菌株可最大化清除DPPH自由基。貓爪草具有的抗氧化作用是其抑制癌細(xì)胞的方式之一，但相對(duì)其他抗腫瘤機(jī)制的研究，目前關(guān)于貓爪草如何通過(guò)抗氧化途徑而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用的系統(tǒng)研究相對(duì)較少。

3　結(jié)語(yǔ)

中藥貓爪草在抗腫瘤方面療效顯著，對(duì)其提取部位及有效成分抗癌機(jī)制亦取得一定進(jìn)展。藥理研究發(fā)現(xiàn)貓爪草主要抗腫瘤活性成分為皂苷類、多糖類、脂肪酸類、醇及酯類中的某些化合物，這些化學(xué)成分可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤生長(zhǎng)增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、減少氧化應(yīng)激損傷等途徑起到對(duì)多種惡性腫瘤的防治作用，具有多成分、多途徑、多效應(yīng)的特點(diǎn)。

對(duì)于貓爪草抗腫瘤研究目前大部分局限在體外細(xì)胞研究水平，而體外實(shí)驗(yàn)與實(shí)際臨床腫瘤模型有所不同，故應(yīng)加強(qiáng)貓爪草對(duì)實(shí)際臨床抗腫瘤試驗(yàn)的探索。查閱相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)目前僅有貓爪草膠囊一種劑型獲生產(chǎn)使用，抗癌新藥研發(fā)工作仍十分滯后。在未來(lái)研究中，需要多中心大樣本的臨床試驗(yàn)支持，以對(duì)中藥貓爪草抗腫瘤活性成分及抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行更加系統(tǒng)深入的認(rèn)識(shí)。綜上所述，貓爪草抗腫瘤作用具有良好的實(shí)驗(yàn)研究及臨床開(kāi)發(fā)潛能，值得科研及臨床工作者進(jìn)一步深入探索與利用。

參考文獻(xiàn)（略） 

來(lái)  源：楊金偉，張瑩．貓爪草提取部位及有效成分抗腫瘤作用的研究進(jìn)展 [J]. 藥物評(píng)價(jià)研究, 2021, 44(2): 446- 451.