Science：致病菌與腸道免疫之間的“斗智斗勇”

Science[IF:41.845]

① 鼠檸檬酸桿菌（Cr）有31種T3SS效應(yīng)因子，對其逐個疊加敲除，得到>100種突變組合；② 小鼠感染實(shí)驗(yàn)表明，這些效應(yīng)因子共同形成強(qiáng)力的網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)可在縮減60%的情況下（敲除19個因子）仍維持致病性；③ 不同的效應(yīng)因子網(wǎng)絡(luò)引起不同的結(jié)腸免疫應(yīng)答，但都能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生能抵御之后感染的保護(hù)性免疫；④ 用機(jī)器學(xué)習(xí)模型能預(yù)測不同網(wǎng)絡(luò)的定植結(jié)果；⑤ 表達(dá)人致病大腸桿菌效應(yīng)因子庫的Cr無法在小鼠中定植，提示效應(yīng)因子網(wǎng)絡(luò)具有對宿主的適應(yīng)性。

Type III secretion system effectors form robust and flexible intracellular virulence networks
03-12, doi: 10.1126/science.abc9531

【主編評語】很多腸道致病菌（比如大腸桿菌、志賀氏菌、沙門氏菌等）會使用一種“分子注射器”——III型分泌系統(tǒng)（T3SS），將多種效應(yīng)因子蛋白注射到腸細(xì)胞中。這些效應(yīng)因子通過多種分子機(jī)制劫持正常的細(xì)胞程序，阻斷宿主的關(guān)鍵免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)病菌的感染和定植。此前研究大多集中在單個效應(yīng)因子的致病機(jī)理上，少有研究從多個效應(yīng)因子聯(lián)合的角度來分析致病菌與宿主細(xì)胞的互作和機(jī)制。Science發(fā)表的一項(xiàng)最新研究以鼠檸檬酸桿菌為模型，通過對不同組合的T3SS效應(yīng)因子進(jìn)行敲除，發(fā)現(xiàn)這些效應(yīng)因子能共同形成強(qiáng)力的細(xì)胞內(nèi)毒力網(wǎng)絡(luò)（網(wǎng)絡(luò)中的每個節(jié)點(diǎn)對應(yīng)1個效應(yīng)因子），從而幫助致病菌更加靈活的維持其致病性。研究者還構(gòu)建了一個機(jī)器學(xué)習(xí)模型，能預(yù)測不同網(wǎng)絡(luò)對病菌在宿主腸道內(nèi)定植的影響。盡管致病菌使用多種效應(yīng)因子為宿主的保護(hù)性免疫設(shè)置了重重障礙，但宿主仍然可以繞過這些障礙，通過活化不同的免疫應(yīng)答來清除致病菌，并保護(hù)宿主抵御后續(xù)感染。這些結(jié)果揭示了致病菌效應(yīng)因子網(wǎng)絡(luò)和宿主抗菌免疫應(yīng)答之間的“對決”，對于深入理解致病菌與宿主之間的相互作用具有重要參考意義。（@mildbreeze）

Nature子刊：IgA-腸道菌群互作受哪些因素影響？（綜述）

Nature Reviews Immunology[IF:40.358]

① 機(jī)體通過T細(xì)胞獨(dú)立/依賴途徑產(chǎn)生IgA，IgA以一種環(huán)境依賴的方式影響細(xì)菌的定植、基因表達(dá)，介導(dǎo)腸道黏膜微生物穩(wěn)態(tài)；② 因宿主基因、腸道菌群多樣性和微生物所處位置差異，IgA-菌群的相互作用不同；③ 膳食營養(yǎng)通過代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸和ATP，影響宿主IgA反應(yīng)，反之，IgA可通過調(diào)節(jié)細(xì)菌多糖利用位點(diǎn)的表達(dá)而影響其代謝；④ 營養(yǎng)不良直接驅(qū)動IgA對乳酸菌結(jié)合減少，對病原菌的結(jié)合增加，營養(yǎng)過剩時IgA對梭菌目結(jié)合減少，對乳酸菌結(jié)合增加。

Diversity and dynamism of IgA?microbiota interactions
02-10, doi: 10.1038/s41577-021-00506-1

【主編評語】Nature Reviews Immunology發(fā)表的綜述文章，總結(jié)了宿主、細(xì)菌和環(huán)境因素影響IgA -微生物相互作用的證據(jù)，包括腸道IgA的抗原特異性和免疫選擇，微生物聚糖識別的重要性，以及飲食和營養(yǎng)在塑造微生物-IgA相互作用中的調(diào)節(jié)作用。在營養(yǎng)過剩和營養(yǎng)不足期間，IgA -微生物群的相互作用被破壞，并可能根據(jù)飲食反應(yīng)而動態(tài)改變，這對宿主的健康有潛在的影響。推薦閱讀。（@nana）

Cell子刊：詳解IgA與腸道菌群的互作（綜述）

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 免疫球蛋白A（IgA）是粘膜表面可中和有害毒素的抗體，在調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和功能上有重要作用；② IgA的反應(yīng)性可分為3類：跨物種反應(yīng)、物種特異性反應(yīng)和菌株特異性反應(yīng)；③ IgA對腸道微生物的作用包括通過聚集細(xì)菌來促進(jìn)其清除、幫助特定共生菌定植、調(diào)節(jié)細(xì)菌基因表達(dá)等；④ IgA缺陷與炎癥性腸病、結(jié)直腸癌和代謝性疾病相關(guān)；⑤ 利用菌群-IgA互作或能開發(fā)新型療法，實(shí)現(xiàn)控制細(xì)菌基因表達(dá)、預(yù)防系統(tǒng)性感染、保護(hù)新生兒、幫助有益共生菌定植。

Microbiota-antibody interactions that regulate gut homeostasis
03-10, doi: 10.1016/j.chom.2021.02.009

【主編評語】近期研究表明，IgA在調(diào)控腸道菌群方面有重要作用。Cell Host and Microbe發(fā)表的這篇綜述，重點(diǎn)介紹了IgA與腸道菌群之間的相互作用，及其與多種疾病的關(guān)系，并探討了相關(guān)發(fā)現(xiàn)用于開發(fā)新療法的潛力。（@mildbreeze）

IgA缺陷者的腸道菌群失調(diào)

Gastroenterology[IF:17.373]

① 納入生活方式相似的50名IgA水平正常（IgA+）者及50名IgA缺陷（IgAD）者，對腸道菌群進(jìn)行對比分析；② IgAD者的腸道菌群豐富度及多樣性顯著降低，編碼致病菌相關(guān)功能（如多藥耐藥基因、抗菌肽抗性基因、毒力因子、III型與VI型分泌系統(tǒng)）的細(xì)菌物種富集；③ IgAD者的更高的腸道菌群致病性及促炎性主要由大腸桿菌的顯著富集導(dǎo)致；④ 部分IgAD者（而非IgA+者）的血清中可檢測到IgA特異性IgG自身抗體，這部分人群的腸道菌群失調(diào)更為顯著。

Gut microbiota perturbation in IgA deficiency is influenced by IgA-autoantibody status
02-28, doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.053

【主編評語】IgA缺陷可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性粘膜感染，可能與腸道菌群的變化相關(guān)。來自Gastroenterology上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，發(fā)現(xiàn)相比于IgA水平正常者，IgA缺陷者的腸道菌群多樣性、組成及功能均顯著改變，IgA缺陷者的腸道菌群有著更高的致病性及促炎性。另外，在部分IgA缺陷者的血清中可檢測到IgA特異性IgG抗體，而這部分個體的腸道菌群失調(diào)更為明顯。（@szx）

母體菌群誘導(dǎo)的新生兒IgA增產(chǎn)，是好是壞？

PNAS[IF:9.412]

① Rag1?/?母鼠撫育的Rag1+/+新生幼鼠IgA產(chǎn)量顯著增長，揭示母體菌群出生后的垂直傳播介導(dǎo)新生兒IgA超感應(yīng)；② Rag1+/+母乳擬桿菌目豐富，而Rag1?/?母乳富含乳桿菌目；③ Rag1?/?撫育相關(guān)菌群處理的無菌母鼠的幼崽血清IgA升高，與乳酸桿菌有關(guān)；④ 母體菌群相關(guān)的新生兒IgA誘導(dǎo)、淋巴組織IgA+ B細(xì)胞分化依賴于T細(xì)胞及RORγt+3型天然淋巴細(xì)胞；⑤ Rag1?/?母體菌群誘導(dǎo)的IgA不與沙門氏菌、腸道出血性大腸桿菌交叉反應(yīng)，或不具備保護(hù)作用。

Regulation of neonatal IgA production by the maternal microbiota
02-22, doi: 10.1073/pnas.2015691118

【主編評語】嬰兒由于免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全易產(chǎn)生腸道感染，而IgA則是防御系統(tǒng)重要組成。PNAS發(fā)表文章剖析產(chǎn)前母體因素（P）包括抗體轉(zhuǎn)運(yùn)、陰道菌群和產(chǎn)后母體因素（M）包括母乳相關(guān)菌群和抗體，以及撫育帶來的母體皮膚、腸道菌群接觸，對新生兒IgA產(chǎn)量的影響。研究采用Rag1?/?、Rag1+/+母鼠、子代，結(jié)合互養(yǎng)方式。其中指出免疫缺失的母體菌群誘導(dǎo)健康新生兒IgA增產(chǎn)，但未必是正向調(diào)節(jié)。（@solo）

腸道α1-2-巖藻糖基化或參與肥胖和脂肪肝炎的病理發(fā)生

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① 西式飲食（WD）引起小鼠腸道α1-2-巖藻糖基化的抑制，這是一種保護(hù)性機(jī)制；② 巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2（Fut2）缺陷小鼠能抵抗WD誘導(dǎo)的肥胖和脂肪肝炎，伴隨能耗和產(chǎn)熱的增加；③ 腸道菌群介導(dǎo)了這種保護(hù)作用；④ Fut2缺陷小鼠的細(xì)菌酶7α-HSDH升高，增加了次級膽汁酸的生成和排泄，并活化腸道FXR/Fgf15信號以抑制肝臟膽汁酸合成，從而減少WD誘導(dǎo)的膽汁酸積累；⑤ 補(bǔ)充α1-2-巖藻糖基化聚糖可加劇野生型小鼠肥胖和脂肪肝炎，并消除Fut2缺陷的保護(hù)作用。

Intestinal α1-2-fucosylation contributes to obesity and steatohepatitis in mice
02-22, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.02.009

【主編評語】巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2（Fut2）介導(dǎo)的腸道α1-2-巖藻糖基化在宿主-微生物互作中起重要作用，并與多種疾病有關(guān)，但其在肥胖和脂肪性肝炎中的作用尚不清楚。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology近期發(fā)表的文章，發(fā)現(xiàn)宿主腸道的α1-2-巖藻糖基化是調(diào)控腸道菌群的重要因素，在肥胖和脂肪型肝炎中具有重要作用。（@愛的抉擇）

精密測量院：人工甜味劑或通過腸肝軸誘導(dǎo)脂肪肝

mSystems[IF:6.633]

① 攝入無熱量人工甜味劑（NAS）可誘導(dǎo)小鼠的系統(tǒng)性炎癥和非酒精性脂肪肝?。∟AFLD），而天然甜味劑（新橙皮苷二氫查耳酮）的影響較小；② NAS顯著改變腸菌的結(jié)構(gòu)，降低Akk菌的豐度，上調(diào)促炎的菌群LPS合成；③ NAS顯著降低了菌群衍生的芳香烴受體（AHR）配體的水平，如吲哚類代謝物；④ 結(jié)腸AHR在mRNA和蛋白水平的表達(dá)均降低，而肝臟AHR蛋白水平無明顯變化；⑤ 補(bǔ)充二甲雙胍或低聚果糖可恢復(fù)攝入NAS的小鼠的Akk菌和AHR配體水平，從而改善NAFLD。

Impaired Intestinal Akkermansia muciniphila and Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands Contribute to Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Mice
02-23, doi: 10.1128/mSystems.00985-20

【主編評語】無熱量人工甜味劑（NAS）被廣泛應(yīng)用于飲料和食品中，然而，NAS的攝入對人們健康的影響仍然不清楚。中國科學(xué)院精密測量科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新研究院張利民團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)攝入NAS（糖精/三氯蔗糖）的小鼠腸道菌群組成發(fā)生顯著改變，Akk菌顯著減少、芳香烴受體（AHR）配體水平降低，腸道通透性增加，血漿LPS水平升高，這些一定程度上促進(jìn)了脂肪肝的進(jìn)展。而用二甲雙胍或低聚果糖治療，可顯著恢復(fù)攝入NAS的小鼠的Akk菌和AHR配體，從而緩解脂肪肝。研究還表明一種天然甜味劑（新橙皮苷二氫查耳酮）或能作為NAS和糖的替代品。該研究作為編輯推薦文章（Editor's Pick）發(fā)表在mSystems上，值得關(guān)注。（@Vera）

飲料中的果糖和蔗糖，使人體肝臟的脂肪合成能力變強(qiáng)

Journal of Hepatology[IF:20.582]

① 94名健康成年男性完成一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，除了對照組，其他3組分別每天額外喝含中等糖量（80克）的果糖、蔗糖（果糖+葡萄糖）或葡萄糖的甜飲料（SSB），為期7周；② 各組總能量攝入相似；③ 果糖組和蔗糖組的受試者，其肝臟新合成脂肪酸的基礎(chǔ)分泌率均升高至對照組的2倍，但葡萄糖組沒有顯著升高；④ 果糖攝入未明顯引起代謝綜合征的其他特征或者影響其他的脂肪代謝指標(biāo)（肝臟甘油三酯合成、外周脂解、脂肪酸氧化）。

Fructose- and sucrose- but not glucose-sweetened beverages promote hepatic de novo lipogenesis: A randomized controlled trial
03-05, doi: 10.1016/j.jhep.2021.02.027

【主編評語】過量攝入果糖可引起從頭合成的脂肪增多、血脂升高和肝臟胰島素抵抗，但尚不清楚在現(xiàn)實(shí)生活中不過量（≤80克）的果糖攝入，是否會對健康人的脂質(zhì)代謝造成影響。Journal of Hepatology發(fā)表的這項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究了7周內(nèi)每天喝含糖飲料對健康人的代謝的影響。研究表明，添加果糖和蔗糖（葡萄糖+果糖）而不是葡萄糖的飲料，會增加肝臟產(chǎn)生脂質(zhì)的能力，可能是含果糖飲料導(dǎo)致機(jī)體代謝變化的第一個信號，長期可能會對代謝健康造成進(jìn)一步的不利影響。（@mildbreeze）

天津醫(yī)科大學(xué)：多喝軟飲料或增加脂肪肝風(fēng)險

American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.766]

① 納入14845人(平均39.3歲；41.8%男性)，中位隨訪4.2年期間，共發(fā)生2888例NAFLD；② 在調(diào)整人口統(tǒng)計學(xué)特征、生活方式因素、飲食攝入和炎癥標(biāo)志物后，軟飲料攝入與NAFLD風(fēng)險增加相關(guān)；③ 與每周軟飲料攝入少于1份者相比，每周攝入1份、2-3份、≥4份軟飲料者的NAFLD的HR分別為1.18、1.23及1.47；④ 進(jìn)一步的敏感性分析顯示，肝脂肪變性指數(shù)定義后的NAFLD的HR分別為0.96、1.16及1.59。

Soft drink consumption and risk of nonalcoholic fatty liver disease: results from the Tianjin Chronic Low-Grade Systemic Inflammation and Health (TCLSIH) cohort study
02-10, doi: 10.1093/ajcn/nqaa380

【主編評語】近期天津醫(yī)科大學(xué)的牛凱軍團(tuán)隊(duì)與國外研究者合作在American Journal of Clinical Nutrition發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果，對近1.5萬名來自天津的中年人進(jìn)行多年隨訪后發(fā)現(xiàn)，軟飲料攝入量與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的風(fēng)險呈顯著正相關(guān)。（@szx）

高脂飲食導(dǎo)致正常肝組織的糖代謝特征變得類似腫瘤

Cancer Research[IF:9.727]

① 短期高脂喂養(yǎng)后，小鼠肝臟的葡萄糖攝取和代謝增多，體現(xiàn)在糖酵解生成的乳酸增加、丙酮酸羧化酶活性上調(diào)、絲氨酸合成（糖酵解旁路途徑）上調(diào)；② 健康人口服糖丸后的乳酸分泌與腰圍（反映腹部脂肪含量）相關(guān)，提示脂肪誘導(dǎo)糖代謝產(chǎn)生乳酸的現(xiàn)象在人體中也存在；③ 機(jī)制上，脂肪可誘導(dǎo)過氧化物酶體產(chǎn)生活性氧，從而促進(jìn)細(xì)胞的糖攝取和乳酸生成；④ 高脂喂養(yǎng)能促進(jìn)致癌物誘導(dǎo)的小鼠肝癌，且高脂喂養(yǎng)下尚未癌變的肝臟的糖代謝變化與腫瘤相似。

Fat induces glucose metabolism in non-transformed liver cells and promotes liver tumorigenesis
03-09, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1954

【主編評語】肝脂肪堆積與糖尿病和肝癌相關(guān)，近期發(fā)表于Cancer Research的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在疾病尚未發(fā)展之前，高脂飲食已經(jīng)可以引起小鼠肝臟的糖代謝發(fā)生變化，而這種變化的特征與腫瘤中觀察到的情況相似。這些發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞代謝的角度，為高脂飲食對肝癌的促進(jìn)作用，增添了新的機(jī)制性證據(jù)。（@mildbreeze）