《Medicina (Kaunas)》 2021 年2月26日在線發(fā)表羅馬尼亞的Ioan Alexandru Florian, Lehel Beni, Vlad Moisoiu ,等撰寫的《“新生”腦AVM -發(fā)育假說和對(duì)報(bào)告病例的系統(tǒng)綜述。'De Novo' Brain AVMs-Hypotheses for Development and a Systematic Review of Reported Cases 》（doi: 10.3390/medicina57030201. ）。

背景和目的:

腦動(dòng)靜脈畸形AVMs一直被認(rèn)為是先天性腦血管畸形。然而，最近的病例報(bào)告描述的“新生（De Novo）AVMs”引發(fā)了越來越多的爭(zhēng)論這些病變的性質(zhì)。

腦動(dòng)靜脈畸形(AVMs)是由供血?jiǎng)用}合并形成病灶，將含氧血液直接分流至靜脈系統(tǒng)，無需毛細(xì)血管網(wǎng)介入。最常見且不可否認(rèn)最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)是顱內(nèi)出血，以AVMs為代表,是致死致殘率的重要來源，特別是在較年輕的人口中。在有這種病變的患者中，較少遇到癲癇、進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙和慢性頭痛。無癥狀的患者可以從簡(jiǎn)單的臨床和影像學(xué)觀察中獲益，而那些癥狀輕微的患者可以采取保守治療。目前破裂或癥狀性動(dòng)靜脈畸形的最有效和持久的治療方法包括顯微手術(shù)切除病灶和嚴(yán)格止血，但放射外科治療和血管內(nèi)栓塞也是可行的治療選擇。

傳統(tǒng)上認(rèn)為AVMs是先天性的，估計(jì)95%的病變是偶發(fā)性的，而剩余的5%是家族性的，通常與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(HHT)有關(guān)。先天性方面來自于觀察到這些病變可能發(fā)生在任何年齡，從嬰兒和兒童到成人和老年人，盡管缺乏確鑿的數(shù)據(jù)來證明這一事實(shí)。

通過深入研究其發(fā)病機(jī)制的遺傳和表觀遺傳復(fù)雜性，我們目前對(duì)腦動(dòng)靜脈畸形的掌握在過去幾十年里有了顯著的改善。有關(guān)動(dòng)靜脈畸形分子基礎(chǔ)的資料來自動(dòng)靜脈畸形癥候群和散在的動(dòng)靜脈畸形病例分析。例如，涉及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β)信號(hào)通路成員的遺傳事件，即內(nèi)皮素(Endoglin, ENG)和激活素A受體I型(ACVR1或ALK1)分別是HHT 1型和2型的病因。SMAD4是TGF-β的下游效應(yīng)因子，其突變導(dǎo)致HHT與幼年息肉病（juvenile polyposis）合并綜合征。與這種解釋一致的是，ENG或ALK1的條件敲除僅在繼發(fā)性損傷(如創(chuàng)傷)后才會(huì)導(dǎo)致小鼠皮膚動(dòng)靜脈畸形。此外，至少在動(dòng)物模型中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)能夠模擬這種損傷作用對(duì)皮膚AVM的發(fā)展。在更為普遍的情況下偶爾出現(xiàn)AVM,大約55%的腦AVM標(biāo)本被體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有KRAS突變,也與患者年齡較低,和畸形血管巢平均大小較大相關(guān)聯(lián),而在兩個(gè)獨(dú)立的研究中，ALK1中的非編碼多態(tài)性 (ALK1 IVS3-35A> G)被確立為遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。其他與散發(fā)性AVMs相關(guān)的多態(tài)性包括ENG、白細(xì)胞介素-1β (IL1B)和VEGF的多態(tài)性。即便如此，我們目前仍無法有效驗(yàn)證這些畸形是否確實(shí)在胚胎發(fā)生過程中發(fā)育并在人的一生中進(jìn)化，或者它們是否在滿足特定微環(huán)境條件時(shí)出現(xiàn)。有越來越多的相關(guān)病例報(bào)告詳細(xì)描述有可信的證據(jù)證明其最初的缺失后偶爾發(fā)生AVM。在這些血管畸形出現(xiàn)之前，要么進(jìn)行充分的影像學(xué)研究，要么進(jìn)行術(shù)中檢查，然后在不同的時(shí)間間隔發(fā)現(xiàn)這些血管畸形。多種預(yù)先存在的情況或病理影響或啟動(dòng)了已經(jīng)易感患者AVMs的發(fā)展。缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是新生AVMs之前最常見的疾病，癲癇發(fā)作也是如此。某些人以前有另一種類型的顱內(nèi)血管病變，甚至是不同位置的AVM，這突顯這種發(fā)生的不可辯駁的易感性。富血管成分的顱內(nèi)腫瘤也被描述為先前缺失的AVMs的潛在觸發(fā)因素。早期的出血發(fā)作，甚至不同嚴(yán)重程度的頭部創(chuàng)傷也被報(bào)道為新AVMs的誘發(fā)因素。

雖然腦動(dòng)靜脈畸形是一種罕見的病理現(xiàn)象，但它們被認(rèn)為是兒童和年輕人顱內(nèi)出血最常見的原因，導(dǎo)致死亡或殘疾的終身威脅。因此，闡明它們真實(shí)的自然史是至關(guān)重要的，以便建立可能的最佳診斷和管理過程，并幫助減少它們的社會(huì)經(jīng)濟(jì)障礙。在這個(gè)系統(tǒng)綜述中，我們納入，就我們所知，在現(xiàn)有的和相關(guān)的文獻(xiàn)中報(bào)告的所有此類事件。

材料和方法:

我們利用PubMed和谷歌學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)關(guān)于新生（de novo） AVMs的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧。搜索中使用的術(shù)語(yǔ)包括“AVM（動(dòng)靜脈畸形）”、“動(dòng)靜脈（arteriovenous）”、“新生（de novo）”和“后天的(acquired）”，包括所有可能的組合。

結(jié)果:

通過對(duì)文獻(xiàn)的研究，共發(fā)現(xiàn)53篇文章，其中58例患者存在疑似后天的AVM。其中男性32例(55.17%)，女性25例(43.10%)。初診AVM的平均年齡為27.833歲[標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為21.215歲，95%置信區(qū)間(CI)為22.3 - 33.3]。大多數(shù)新生AVM通過顯微手術(shù)切除(58例中20例，34.48%)，隨后11例(每例18.97%)接受放射外科和保守治療，5例(8.62%)接受血管內(nèi)栓塞聯(lián)合切除，3例(5.17%)單獨(dú)栓塞，其余8例(13.79%)接受未明確治療。

4.討論：

4.1。數(shù)據(jù)綜述

從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)來看，新發(fā)AVMs患者(64.91%)診斷時(shí)年齡在30歲以下，這表明即使在后天獲得性血管畸形的情況下，這仍然是年輕人的一種病理。男女比例為1.28，男性占比稍高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合大多數(shù)報(bào)道的系列中描述的患者群體。獲得性AVM初步檢查之間的間隔和明確識(shí)別發(fā)生了很大變化,最短的只有三個(gè)月，該病人存在一個(gè)未分化星形細(xì)胞瘤剛好毗鄰AVM ,時(shí)間最長(zhǎng)的,達(dá)到25年，該病人接受苯妥英治療癲癇。然而，我們指出，在Ozsarac等人的報(bào)告中，最初的血管造影研究是不可用的，患者本人回憶這些檢查是正常的。因此，很難恰當(dāng)?shù)卮_定AVM是何時(shí)出現(xiàn)的。值得注意的是，一些批評(píng)者認(rèn)為，新生AVM實(shí)際上是隱匿的血管病變，只是由于某些成像技術(shù)(特別是DSA)的靈敏性和特異性較低，后來才可見。盡管如此，在過去二十年中，隨著高分辨率和連續(xù)的橫斷面成像技術(shù)的日益普及，以及對(duì)一度隱匿的顱內(nèi)病變的檢測(cè)的激增，出現(xiàn)了闡明新生AVMs的大多數(shù)病例報(bào)告。在下面的章節(jié)中，我們將根據(jù)潛在的病理來討論這些病例，并對(duì)其可能的發(fā)病機(jī)制提出假說。由于后天動(dòng)靜脈畸形的罕見性及其發(fā)病機(jī)制，目前關(guān)于先天性動(dòng)靜脈畸形發(fā)展的理論可能對(duì)其不適用。

4.2。找到罪魁禍?zhǔn)?/span>——對(duì)新生AVMs的原因假設(shè)

4.2.1。顱內(nèi)血管畸形和動(dòng)脈瘤

在本系統(tǒng)綜述中報(bào)告的患者中，大多數(shù)在新動(dòng)靜脈畸形發(fā)生前曾有腦血管畸形或退行性病變(13例，22.41%)。這些疾病包括硬腦膜動(dòng)靜脈瘺(dAVFs)、既往存在的動(dòng)靜脈畸形或海綿狀畸形，甚至動(dòng)脈瘤。由于煙霧病的頻率和影響，煙霧病患者在一個(gè)單獨(dú)的部分被覆蓋。在這些患者中，7例(12.07%)既往有動(dòng)靜脈畸形，經(jīng)有創(chuàng)或保守治療，獲得性病變出現(xiàn)在相同的位置，或單獨(dú)出現(xiàn)。Nagm等人懷疑新生AVMs的發(fā)生是某些環(huán)境刺激的結(jié)果，通過TGF-β和VEGF的上調(diào)觸發(fā)血管生成。他們還接受了免疫活性過程增強(qiáng)的概念，因?yàn)閷?duì)第二次干預(yù)患者獲得的畸形樣本的分析顯示，血管周圍區(qū)域ENG水平升高，磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(pERK)的免疫反應(yīng)增強(qiáng)。

在3例患者中，我們假設(shè)來自立體定向放射外科(SRS)治療血管病變中的放射入路促進(jìn)或觸發(fā)了新生AVMs的發(fā)展（entrance radiation originating from

stereotactic radiosurgery (SRS)-treated vascular lesions either facilitated or triggered the development of de novo AVMs）。在切除復(fù)發(fā)病灶后，Kawashima等人發(fā)現(xiàn)Ki-67表達(dá)輕微增加，ENG和VEGF均呈陰性表達(dá)，而在病灶周圍區(qū)域ENG表達(dá)升高，并表現(xiàn)出輻射誘導(dǎo)的炎癥。另一種可能性是，在復(fù)發(fā)性動(dòng)靜脈畸形的情況下，血栓形成的血管再通可能在放射外科后的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)發(fā)生。相應(yīng)地，血流再分配導(dǎo)致血管畸形逐漸閉塞后，血流再分配可加速病變周圍未成熟血管的形成，從而發(fā)生繼發(fā)性動(dòng)靜脈畸形。治療性輻射暴露在各種病理?xiàng)l件下可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而促進(jìn)血管重構(gòu)和VEGF和TGF-β的產(chǎn)生。此外，輻射本身可能導(dǎo)致與AVM發(fā)育有關(guān)的基因突變。因此，輻射很可能確實(shí)是新AVM世代中真正的第二次打擊。

在發(fā)現(xiàn)獲得性AVMs之前，有3例患者患有海綿狀血管瘤，與繼發(fā)性畸形相比，所有海綿狀瘤都位于不同的大腦部位。雖然海綿狀血管瘤和AVMs的發(fā)病機(jī)制具有不同的遺傳背景，但這些病例可能表明，這些血管畸形的信號(hào)通路可能有共同的起源，補(bǔ)充了顱內(nèi)AVMs的復(fù)雜性。也許一個(gè)不那么吸引人但仍然可信的理論是，這些新生病變的背后是由外科創(chuàng)傷和腦出血帶來的混合損傷所產(chǎn)生的血管生成動(dòng)態(tài)微環(huán)境。

腦靜脈引流紊亂也可能在新生AVM的發(fā)生中發(fā)揮作用，就像對(duì)dAVFs的作用一樣。1例兒童和1例成人(均為男性)患有dAVFs，分別采用栓塞治療和放射外科聯(lián)合栓塞治療。雖然可以推斷這兩種avm在最初的掃描中都被忽略了，但一個(gè)有趣的可能性是，由dAVF閉塞引起的局部靜脈高壓導(dǎo)致了新生AVM的生長(zhǎng)。單例手術(shù)夾閉未破裂的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，沒有任何其他伴隨血管畸形，與在各自的動(dòng)脈范圍內(nèi)的獲得性動(dòng)靜脈畸形有關(guān)。作者認(rèn)為，某些生理刺激，如血管剪切應(yīng)力和長(zhǎng)時(shí)間的腦缺氧動(dòng)脈瘤修剪后可能重新激活血管生成。由于這是一個(gè)孤立的事件，其他的可能性還有待闡明。

4.2.2。出血性卒中

根據(jù)所提供的信息，各種來源的出血性卒中是單一最常見的導(dǎo)致同一部位新生AVM形成的原發(fā)性腦損傷。雖然血管造影顯示被血腫、血栓形成、動(dòng)脈供血血管痙攣或出血后腦水腫所掩蓋的隱性動(dòng)靜脈瘺不能被排除，但應(yīng)該假定這可能是大腦環(huán)境中出血性AVM產(chǎn)生的病理生理學(xué)機(jī)制。出血性卒中合并手術(shù)創(chuàng)傷可能會(huì)促進(jìn)適當(dāng)?shù)难苌蓷l件。也可能至少有一部分AVM起源于一個(gè)小的、先前漏診的血管瘤。手術(shù)切除后,所得到的空腔和可能的反復(fù)無癥狀性出血導(dǎo)致血腫腔內(nèi)血管進(jìn)行性擴(kuò)大，這也可以解釋血腫性腦出血的發(fā)生。Jeffree等人推測(cè)，AVMs的發(fā)生可能不是通過擴(kuò)張?jiān)醒埽峭ㄟ^生成全新血管。他們提出，在內(nèi)皮細(xì)胞暴露于剪切應(yīng)力時(shí)，某些生長(zhǎng)因子的水平增加，隨后導(dǎo)致了血管網(wǎng)的發(fā)展，并在以前的隱蔽性和無癥狀的畸形中招募新的血管。作者還推測(cè)了另一種可能，即血腫本身在自身消退的同時(shí)觸發(fā)了新生AVM的形成。然而，獲得性動(dòng)靜脈畸形甚至可能遠(yuǎn)從最初出血的位置發(fā)展而來。Jeffree等人的系列研究中有一例患者左頂葉血腫，在10年后發(fā)現(xiàn)右頂-枕葉新生AVM。Miyasaka等人描述的病例在3個(gè)AVM被發(fā)現(xiàn)之前的8年有右頂葉血腫。只有一個(gè)長(zhǎng)在血腫腔附近，而另一個(gè)長(zhǎng)在同側(cè)半球的額葉，其余的長(zhǎng)在左枕葉。另外還有4名不明原因的SAH患者在原始損傷后2年至23年的任何時(shí)間出現(xiàn)了大腦不同區(qū)域的新生AVM。Nakamura等人報(bào)道了一個(gè)更獨(dú)特的例子，其中左額葉腦實(shí)質(zhì)出血經(jīng)手術(shù)引流，然后局部植入分泌神經(jīng)保護(hù)胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的間充質(zhì)干細(xì)胞。盡管有一些批評(píng)，作者明確證實(shí)手術(shù)部位存在任何血管畸形。在介入治療三年后，在大腦的同一區(qū)域診斷出AVM破裂。他們推測(cè)，除了VEGF, GLP-1也可能在促進(jìn)血管生成和血管增殖中發(fā)揮作用?？赡茉诓痪玫膶碜C實(shí)顱內(nèi)血腫可能有血管生成作用。

4.2.3。癲癇發(fā)作

自癲癇發(fā)作后一段不確定的時(shí)間后，幾例沒有明顯潛在原因的癲癇性驚厥與獲得性AVMs有關(guān)。根據(jù)許多作者以及我們自己的經(jīng)驗(yàn)，癲癇發(fā)作是腦動(dòng)靜脈畸形的第二種最常見的表現(xiàn)形式。此前已有研究表明，癲癇發(fā)作后，神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)VEGF表達(dá)上調(diào)，這很可能是一種對(duì)抗后神經(jīng)變性的機(jī)制。此外，臨床前研究顯示，VEGF升高對(duì)癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)有多種有益作用。另一方面，VEGF的病理性增高可導(dǎo)致血腦屏障完整性的破壞，也可進(jìn)一步加重某些疾病的進(jìn)展，如脫髓鞘損傷和血管畸形。一個(gè)特殊的病例，在發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈畸形前9年就有一次癲癇發(fā)作，而在最初的磁共振掃描未見AVM。同樣，一名7歲男孩被診斷為新發(fā)動(dòng)靜脈畸形，在影像學(xué)檢查確診的4年前就出現(xiàn)了發(fā)熱性癲癇發(fā)作。這兩例病例表明，即使是單獨(dú)發(fā)作的癲癇性驚厥也可為AVM的生長(zhǎng)創(chuàng)造適當(dāng)?shù)难苌蓷l件。皮質(zhì)下帶異位(subcortical band heterotopia，SBH)，一種神經(jīng)遷移障礙，也與耐藥性癲癇相關(guān)。一名患有SBH的9歲女孩在癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩3年后也出現(xiàn)了后天獲得性動(dòng)靜脈畸形。此外，如Kilbourn等人的病例所示，癲癇發(fā)作似乎并不一定要有強(qiáng)直陣攣性特征。該患者在嬰兒期被診斷為腦積水，隨后發(fā)展為自閉癥和失神性癲癇，在18歲時(shí)發(fā)現(xiàn)新生AVM。因此，任何形式的癲癇都可能通過一種夸張的、有害的防止神經(jīng)退行性變的保護(hù)機(jī)制在出現(xiàn)后天獲得性動(dòng)靜脈畸形中起決定性作用。

4.2.4。腦部腫瘤

盡管顱內(nèi)高血管密度腫瘤與AVMs并存的病例很少見，但最近已經(jīng)有報(bào)道。既往腦腫瘤治療后發(fā)生的動(dòng)靜脈畸形也非常罕見。在Bennet等報(bào)道小腦蚓部的血管母細(xì)胞瘤（vermis hemangioblastoma）手術(shù)切除后發(fā)展出新發(fā)的AVM,有可能改變血流動(dòng)力學(xué)條件,這源于切除腫瘤,起到了至關(guān)重要的作用在血管病變的演變。AVM與血管母細(xì)胞瘤同時(shí)存在，但在此之前卻不為人所知，這似乎也是合理的。Medvedev等人描述了同時(shí)發(fā)生小腦動(dòng)靜脈畸形和血管母細(xì)胞瘤的一個(gè)病例，也從理論上闡明這兩種疾病有共同的起源關(guān)系。復(fù)發(fā)性腦膜瘤手術(shù)后出現(xiàn)后天獲得性動(dòng)靜脈畸形也可能與類似的機(jī)制有關(guān)。同樣，惡性神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤促進(jìn)了一個(gè)高度促血管生成的環(huán)境，可以通過VEGF的增加來量化，這可能被證明是AVM新生發(fā)生的關(guān)鍵刺激因素。第二個(gè)可能的原因是，環(huán)境暴露導(dǎo)致了腫瘤和畸形，盡管相關(guān)因素尚不確定。放射外科被認(rèn)為是惡性腦腫瘤的一個(gè)可能的病因，即使是在AVMs治療后，盡管風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。暴露于輻射也可以被認(rèn)為是這些畸形的刺激因素，因?yàn)榈谒哪X室的腫瘤(分別為室管膜瘤和髓母細(xì)胞瘤)在術(shù)后接受放射治療后會(huì)發(fā)展出新的AVMs。這可能與放療后血管病變和血管重構(gòu)有關(guān)。不管病因如何，與此類腫瘤的簡(jiǎn)單聯(lián)系從一開始就保證了預(yù)后不良和短期生存率低。

4.2.5。缺血性卒中,靜脈竇血栓形成和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)

只有極少數(shù)的新生AVMs與腦缺血事件相關(guān)。Pabaney等人認(rèn)為，與先天性AVMs相比，炎性或缺血性病變可能加速獲得性AVMs的發(fā)展。他們推斷，卒中起到了二次打擊的作用，導(dǎo)致了新生AVM的形成。之前,已經(jīng)表明,缺血有可能通過一個(gè)放大的低氧誘導(dǎo)因子- 1 (HIF-1)的表達(dá)，觸發(fā)血管增殖,導(dǎo)致一個(gè)不受限制的血管增殖（uninhibited）和有遺傳易感性和有對(duì)血管生成和炎癥級(jí)聯(lián)改變的病人發(fā)生動(dòng)靜脈分流。新生血管病變的出現(xiàn)也可能是卒中后損傷機(jī)制的反應(yīng)。這可能是事實(shí)，因?yàn)槠渌芑?/span>(如硬腦膜和軟腦膜動(dòng)靜脈瘺)可起源于感染、炎癥或創(chuàng)傷損傷，提倡環(huán)境因素促進(jìn)血管生成的概念。在靜脈竇血栓形成方面，靜脈壓力的增加以及由此引起的相鄰組織缺氧可能會(huì)導(dǎo)致血管生成活性的增強(qiáng)。在胚胎發(fā)育過程中，靜脈性高血壓可能是閉塞、狹窄或發(fā)育不全的結(jié)果。否則，腦缺血本身可能提供一種生理刺激，使血管造影上隱匿的AVMs擴(kuò)大并變得顯著（patent）。值得注意的是，在這組新生AVM患者中，只有一人在嬰兒期發(fā)生了缺血事件，其他個(gè)體在起初損傷時(shí)已經(jīng)成年。

4.2.6。煙霧病(MMD)

煙霧病（MMD）被定義為一種罕見的腦血管慢性閉塞性病理，其病因不明。其特征是頸內(nèi)動(dòng)脈及其分支終末部一系列雙側(cè)狹窄性改變，腦基底部同時(shí)存在異常側(cè)支血管網(wǎng)。其表現(xiàn)因年齡不同而不同，兒童常表現(xiàn)為癲癇發(fā)作和缺血性事件，而成人通常導(dǎo)致出血性卒中。之前有一些實(shí)例，AVM領(lǐng)先于煙霧病發(fā)生,帶來（hatching）假設(shè)畸形本身的血液量增加在頸總動(dòng)脈分叉水平創(chuàng)造出一個(gè)湍流,進(jìn)而產(chǎn)生內(nèi)膜的增生和接著發(fā)生的側(cè)支循環(huán)并進(jìn)展出現(xiàn)煙霧病的獲得性形式。少數(shù)病例報(bào)告中已經(jīng)描述了煙霧病和新發(fā)AVM之間的聯(lián)系，所有這些病例都是兒科的，潛在地推翻了上述假設(shè)。這兩種病理的相似生物學(xué)背景可能是:VEGF等促血管生成分子或腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α， TNFα)、MMP和IL-6等炎癥分子的表達(dá)增強(qiáng)導(dǎo)致了煙霧病進(jìn)展后發(fā)生AVMs。這可能是事實(shí)，因?yàn)镕ujimura等人描述的患者存在由后循環(huán)提供的AVM，其定義不受煙霧病影響。此外，該患者同時(shí)患有鐮狀細(xì)胞病，但不能解釋這種情況是否對(duì)煙霧病或AVM的出現(xiàn)有任何影響。另一種可能的解釋是，煙霧病在這些患者中產(chǎn)生血管生成失敗，進(jìn)而導(dǎo)致形成異常的動(dòng)靜脈分流。Schmit等人指出,也可以規(guī)定高度血管生成（hyperangiogenic）的微環(huán)境主要在煙霧病中,結(jié)合局部促血管生成的（proangiogenic）刺激(例如VEGF或成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)因子FGF)作為腦梗死的結(jié)果,將足以在精確的位置發(fā)生AVM。在存在長(zhǎng)期低灌注的情況下，先天性或后天的遺傳因素的作用也應(yīng)考慮在內(nèi)。然而，不能完全排除AVMs與煙霧病共存，但在初次血管造影時(shí)血管造影表現(xiàn)為隱匿性的可能性。在這些病例報(bào)告中觀察到，腦梗死及其相關(guān)的腦血管病變可能會(huì)產(chǎn)生足夠的刺激使AVM在出生后發(fā)展，至少在患者具有一定的易感性的情況下。在這個(gè)領(lǐng)域還需要更多的研究來精確地確定這些傾向的性質(zhì)。

4.2.7。外傷性腦損傷

頭部創(chuàng)傷本身是否有助于促血管生成環(huán)境的形成，或其與新生AVM的聯(lián)系純粹是巧合，仍有待證實(shí)。然而，外傷性損傷已被報(bào)道為動(dòng)靜脈瘺的病因之一。Gonzalez等人描述的患者是一個(gè)三歲的小女孩因交通事故而遭受輕度創(chuàng)傷性腦損傷，發(fā)展為遲發(fā)性出血性病變，出現(xiàn)癲癇大發(fā)作（generalized epileptic seizures）。這些癲癇發(fā)作變得越來越難以控制，持續(xù)了4年才確診有新生AVM。如前文所述，雖然血腫位于左側(cè)額葉，而血管性病變位于右側(cè)顳葉后葉，但出血性和癲癇性成分可能是后天動(dòng)靜脈畸形出現(xiàn)的原因。在AVM附近沒有發(fā)現(xiàn)出血聚集來掩蓋這一異常。一個(gè)類似的病例，一個(gè)11個(gè)月大的女孩經(jīng)歷了嚴(yán)重的腦外傷，伴有左側(cè)凸面的急性硬膜下血腫，在經(jīng)歷了大約6年的癲癇發(fā)作后，11年后被診斷為同側(cè)新生AVM。在這種情況下，病人也被診斷為創(chuàng)傷后腦軟化，理論上可以作為發(fā)育中的大腦中血管系統(tǒng)異常的合適部位。同樣，一個(gè)小男孩頭部鈍性損傷，隨后不明原因的蛛網(wǎng)膜下腔出血，并在最初事件發(fā)生9年后在右側(cè)額葉發(fā)展出AVM。我們假設(shè)外傷性腦外傷（TBI）導(dǎo)致的顱內(nèi)出血或癲癇可能是通過VEGF上調(diào)的基因易感性患者的第二次沖擊，從而產(chǎn)生新生AVM(圖5)。這一理論有待進(jìn)一步研究。

4.2.8。遺傳綜合征

遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（HHT）是一種系統(tǒng)性常染色體顯性遺傳綜合征，易發(fā)生顱內(nèi)AVMs。與HHT1相關(guān)的ENG基因和與HHT2表型相關(guān)的ACVRL1或ALK1基因與腦內(nèi)AVM發(fā)病率較低有關(guān)，這兩個(gè)基因與HHT1的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在報(bào)告的文獻(xiàn)中，一個(gè)病人被證實(shí)有HHT并發(fā)生新的AVM。在5個(gè)月大時(shí)，他接受了HHT篩查，因?yàn)樗哪赣H和哥哥都患有這種綜合征，并且分別在大腦和脊柱存在有癥狀的動(dòng)靜脈畸形，盡管他自己沒有癥狀。5歲時(shí)，患者出現(xiàn)了新生AVM，術(shù)前進(jìn)行了栓塞和顯微手術(shù)切除。本病例強(qiáng)調(diào)了這些血管畸形在高度脆弱的個(gè)體中出現(xiàn)和擴(kuò)張的可能性，而不一定需要外部因素的介入。HHT中的AVMs具有雙向進(jìn)化，具有擴(kuò)展和回歸的可能性。Komiyama認(rèn)為先天性腦動(dòng)靜脈畸形可以發(fā)展到兩歲。然而，我們相信，沒有預(yù)先確定的時(shí)間間隔，這些病變發(fā)生。此外，一個(gè)被診斷為肝血管瘤病和充血性心力衰竭的新生兒，在3歲和4歲時(shí)分別通過血管內(nèi)栓塞治療左橋小腦角(CPA)的新生AVM。在發(fā)現(xiàn)血管畸形前，MRI顯示左CPA和松果體區(qū)有兩個(gè)強(qiáng)化病變，可能是腦血管瘤。沒有提到她是否接受過HHT或任何其他遺傳綜合征的檢測(cè)，她在六歲時(shí)死于腦出血。腦AVMs和血管母細(xì)胞瘤在過去已經(jīng)被描述為彌漫性新生兒多發(fā)性血管瘤病(diffuse neonatal hemangioma-tosis)。該病例報(bào)告的作者提出了兩種可能性:一種是偶然的AVM的擴(kuò)大和進(jìn)展與已存在的CPA的血管瘤相鄰，或者是上述血管瘤轉(zhuǎn)化為AVM。由于彌漫性新生兒血管瘤增多的個(gè)體數(shù)量有限，因此對(duì)他們進(jìn)行獲得性腦動(dòng)靜脈畸形的篩查可能具有挑戰(zhàn)性。

4.2.9。炎性疾病

文獻(xiàn)中只有2例與腦血管系統(tǒng)和新生AVMs無關(guān)的炎癥性疾病被描述報(bào)道。第一例是腦干不明的炎癥或脫髓鞘病變，第二例與之前診斷的同側(cè)貝爾氏面癱有關(guān)。一個(gè)可能的機(jī)制是炎癥過程中VEGF的過度表達(dá)，類似于缺血性卒中的機(jī)制。另一種解釋可能是炎癥引起的血流動(dòng)力學(xué)壓力增加，導(dǎo)致血管重構(gòu)。

4.2.10。肝硬化

肝硬化是肝臟彌漫性纖維化，肝臟微結(jié)構(gòu)改變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)異常結(jié)節(jié)。盡管如此，據(jù)我們了解，只有兩例肝硬化患者發(fā)生了新生腦動(dòng)靜脈畸形，而且這兩種病理之間的相關(guān)性研究很少，但我們認(rèn)為值得一提。系統(tǒng)性周圍血管畸形已被認(rèn)為是慢性肝病晚期的標(biāo)志;因此，假定這些病變和腦動(dòng)靜脈畸形有共同的機(jī)制和病因是很誘人的。在這些研究中，我們指出，VEGF、TNF- α、IL-6、MMP-3、MMP- 9或一氧化氮合成酶(NOS)等因子的清除減少，以及雌激素分解代謝的減少，都會(huì)導(dǎo)致雌激素過量產(chǎn)生。為了進(jìn)一步支持這一假設(shè)，Shimoda等人舉例說明了一例酒精性肝硬化患者在肝移植成功后2年發(fā)生的自發(fā)性AVM消失。因此，很可能靜脈高壓和血栓形成狀態(tài)引起的改變，加上對(duì)肝臟的“二次打擊”，為肝硬化發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形提供了必要的刺激。在最終確定這種相關(guān)性之前，更多的此類患者需要在其慢性肝病的病程中進(jìn)一步調(diào)查腦血管畸形。

4.3。過去，現(xiàn)在，未來，和個(gè)人觀點(diǎn)

直到最近，AVMs一直被認(rèn)為是先天性疾病，在治療后具有演變、破裂、退縮甚至復(fù)發(fā)的能力。當(dāng)代證據(jù)，包括納入本研究的病例報(bào)告，表明我們離完全闡明這些病變還有很長(zhǎng)的路要走，而這些病變實(shí)際上也可以是獲得性的。在對(duì)成年小鼠的研究中，Chen等人證明內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ACVRL1的缺失導(dǎo)致在整個(gè)腦血管生成過程中局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞增殖升高，并誘導(dǎo)新生AVMs。類似地，Walker等人在成年小鼠中，通過在基底節(jié)內(nèi)合并注射顯示Cre重組酶的腺病毒載體和含有VEGF的腺相關(guān)病毒載體，獲得類似人類AVMs的病變，從而產(chǎn)生ACVRL1突變。在他們的研究中，Park等人證明，無論是生理刺激還是環(huán)境刺激，如損傷，以及相應(yīng)的基因缺失，都需要acvrl1缺陷的血管在成年小鼠內(nèi)演變成AVM。Zhu等人也通過CRISPR/ cas9介導(dǎo)的ACVRL1基因突變成功觸發(fā)成年小鼠AVMs的形成。雖然有其他的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ痛嬖?，但這超出了本綜述的范圍來詳盡地介紹它們。然而，可以肯定的是，一些基因突變，加上適當(dāng)?shù)沫h(huán)境因素，可能導(dǎo)致新生AVMs的發(fā)展。

來自幾個(gè)報(bào)道的案例研究和系列的證據(jù)表明，作為對(duì)損傷類型的適應(yīng)反應(yīng)，放療相關(guān)損傷觸發(fā)VEGF生成增加，這可能導(dǎo)致腦血管畸形的自發(fā)形成。雖然這些病變大部分是海綿狀血管瘤，但不能完全證明輻射也可以誘導(dǎo)AVMs的形成。我們相信立體定向放射外科后發(fā)生的腦血管適應(yīng)性變化也可以誘導(dǎo)新生AVM所必需的夸張的（exaggerated）血管生成。

經(jīng)手術(shù)切除的腦實(shí)質(zhì)出血(IPH)的個(gè)體是新AVM可以在血腔中發(fā)生的無可辯駁的證據(jù)，而在相應(yīng)區(qū)域不存在血管病變。我們傾向于考慮這些病例，尤其是因?yàn)樾g(shù)中影像學(xué)研究無法完全復(fù)制這些病例，至少在目前的技術(shù)下是如此。

癲癇發(fā)作具有雙重特征，一方面是腦AVMs的第二常見癥狀，另一方面可能是新生AVMs的產(chǎn)生因素。雖然我們不能否認(rèn)癲癇可導(dǎo)致這些病變擴(kuò)大的事實(shí)，但也不能完全否認(rèn)先前存在的血管造影隱匿性腦血管畸形引發(fā)上述癲癇發(fā)作的可能性。

然而，最重要的是，所有新發(fā)AVMs的報(bào)告病例都有初始癥狀或預(yù)先存在的潛在病理。因此，我們很容易相信，此類患者的實(shí)際數(shù)量要高得多，然而，由于各種原因，許多患者在發(fā)生AVMs之前沒有接受調(diào)查。并不是所有患者都接受過初始DSA檢查，這可能是一個(gè)混雜因素，因?yàn)樵谶@個(gè)病例中可能忽略腦動(dòng)靜脈畸形的診斷。由于這些患者大多患有血管疾病，如煙霧病、出血性卒中、動(dòng)脈瘤或其他所謂的先天性血管異常，發(fā)展為AVMs的易感因素?zé)o疑是存在的，需要第二次打擊的刺激才能使AVMs恰當(dāng)?shù)?/span>出現(xiàn)(圖5)。

對(duì)“先天性AVM學(xué)說”改變的一個(gè)主要限制來自于新生病變的數(shù)量有限，這些大多在單一病例報(bào)告中發(fā)現(xiàn)。此外，雖然尚未完全了解AVM生長(zhǎng)的確切病理生理機(jī)制，但仍有待推測(cè)。最近的一次國(guó)際神經(jīng)外科專家共識(shí)會(huì)議討論了AVMs是否應(yīng)該被認(rèn)為是先天性的或獲得性的。作者們一致認(rèn)為，遺傳易感性不足以誘導(dǎo)AVM的形成，而且總是需要變量性的第二次打擊。盡管大多數(shù)腦AVMs患者存在KRAS基因突變，但某些體細(xì)胞突變?cè)谶@些病變中頻率非常低。這本身就引起了人們的關(guān)注，即這些突變是否真的在AVMs發(fā)展中具有功能，或者它們是否可以被精確量化。作者承認(rèn)的另一個(gè)局限性是本綜述的假設(shè)性質(zhì)。這源于這樣一個(gè)事實(shí)，即新生AVM極其稀少，而且圍繞其開發(fā)的數(shù)據(jù)也減少了。但是，我們希望在不久的將來對(duì)這項(xiàng)工作中提出的機(jī)制進(jìn)行更充分的研究。

因此，我們提出，大腦動(dòng)靜脈畸形可能在出生時(shí)就存在，并能夠演變或退化縮，或獲得，但存在預(yù)先存在的遺傳易感性。臨床、遺傳和動(dòng)物研究之間需要存在聯(lián)系，以驗(yàn)證這個(gè)假說。

結(jié)論:越來越多的證據(jù)表明，一些被發(fā)現(xiàn)的AVM在出生后的一段時(shí)間發(fā)生。雖然我們有理由相信它們?cè)诔錾笠矔?huì)出現(xiàn)，但我們離最終闡明它們的真實(shí)本性還有很長(zhǎng)的路要走。因此，我們推斷，新生AVM是多變類型的“二次打擊（second hit）”的結(jié)果，如先前的顱內(nèi)出血或血管病變。AVMs的先天或后天特征可能對(duì)預(yù)后、出血風(fēng)險(xiǎn)以及短期和長(zhǎng)期治療有很大的影響。

本文對(duì)目前文獻(xiàn)中所報(bào)道的新生腦動(dòng)靜脈畸形進(jìn)行系統(tǒng)綜述。雖然AVMs是一種罕見的病理現(xiàn)象，但卻是年輕患者顱內(nèi)出血最常見的原因。此外，由于從未接受過CT或MRI掃描的患者出現(xiàn)急性出血的病變被自動(dòng)標(biāo)記為先天性的，因此可能新生AVM破裂的真實(shí)數(shù)量并不具有代表性。

必須指出的是，所有新生AVM的診斷都是與先前相關(guān)的病理或損傷相結(jié)合的。如果不是這種情況，在后天獲得的AVMs的癥狀表現(xiàn)之前的影像學(xué)研究將是不必要的，這些血管病變的最初缺失也不能被記錄。有或沒有明顯潛在原因的癲癇發(fā)作、出血性或缺血性中風(fēng)、不同嚴(yán)重程度的TBI、其他腦血管畸形或高血管腫瘤的患者應(yīng)定期接受影像學(xué)篩查，其中更常包括DSA，以突出或排除新生AVM的形成。為了更充分地確定腦動(dòng)靜脈畸形的先天或后天獲得特征，還需要進(jìn)一步加以研究。