《World Neurosurgery》雜志 2018年 8月 24.日在線發(fā)表 Ironside N, Chen CJ, Ding D, Ilyas A, Kumar JS, Buell TJ, Taylor D, Lee CC, Sheehan JP.聯(lián)合撰寫的綜述《放射外科治療腦動靜脈畸形后癲癇發(fā)作的預后:更新的系統(tǒng)評級和薈萃分析。Seizure Outcomes Following Radiosurgery for Cerebral Arteriovenous Malformations: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis》（DOI：10.1016/j.wneu.2018.08.121）。

伴有癲癇發(fā)作腦動靜脈畸形（AVM）患者使用立體定向放射外科治療（SRS）進行干預性治療后的結(jié)果尚未能完全了解。作者試圖通過系統(tǒng)性評價和薈萃分析，確定放射外科SRS治療與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作患者后的癲癇發(fā)作控制率，并識別預測因素。

 作者對從1987年1月到2018年1月的PubMed和MEDLINE數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)性回顧。依照《系統(tǒng)評價和薈萃分析優(yōu)先報告的條目:PRISMA指南》，研究報道≥5例的與AVM相關(guān)的癲癇患者放射外科治療后的預后資料。通過薈萃分析，評估了癲癇預后及與癲癇發(fā)作相關(guān)的因素。

作者認為，放射外科SRS能夠控制大多數(shù)與AVM 相關(guān)的癲癇發(fā)作，大約三分之二有癲癇發(fā)作得到控制的患者能夠停止使用抗癲癇藥物?；窝艹查]塞會控制癲癇發(fā)作，因此仍然是SRS 干預性治療的主要目標。

重點

●接受SRS治療的腦AVMs患者的癲癇發(fā)作的預后結(jié)果尚未得到完全認識；

●作者對27項研究進行系統(tǒng)評價和薈萃分析，包括4826個患者；

●大多數(shù)與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作的患者放射外科治療后能達到癲癇發(fā)作控制；

●三分之二的癲癇得到控制的患者能夠停止使用抗癲癇藥物。

●AVM閉塞，癲癇發(fā)作時間縮短，全身癲癇發(fā)作和既往有過出血是預測癲癇得到控制的因素。

腦動靜脈畸形（AVM）是少見的顱內(nèi)血管病變，估計的發(fā)病率和患行率分別為10萬分之1和10萬分之18.。在AVM患者中，以癲癇發(fā)作作為起病癥狀的占18%-60%，并且是未破裂的AVMs的最常見的癥狀表現(xiàn)。立體定向放射外科治療（SRS）被廣泛應用作為AVMs的治療方案，特別是對于位于深部或腦重要功能區(qū)的病灶，而手術(shù)切除的風險會升高。 

盡管SRS治療AVMs的主要目標是消除出血的風險，實現(xiàn)畸形血管巢的閉塞，這種治療方式也被發(fā)現(xiàn)可以減輕或消除與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作。目前對SRS治療針對與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作的有效性的認識仍然有限，因為放射外科治療AVM的研究中描述癲癇發(fā)作預后結(jié)果的資料相當缺乏。作者之前曾在2014年總結(jié)了應用SRS治療與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作的文獻，關(guān)于這方面的幾項新的研究報道已經(jīng)發(fā)表。因此，這一更新的系統(tǒng)評價和薈萃分析的目標是（1）確定放射外科治療與癲癇發(fā)作相關(guān)的AVM后的癲癇發(fā)作控制率，癲癇發(fā)作緩解率，以及停止抗癲癇藥物（AED）治療的比率。（2）在使用放射外科進行干預治療后，識別與癲癇發(fā)作緩解的相關(guān)因素。

這篇系統(tǒng)評價遵循PRISMA聲明指南的要求（補充表S1）。在患者人群數(shù)盡可能多和相對同質(zhì)性隊列間保持平衡，系統(tǒng)評價的入組標準如下：（1）研究中必須包含≧5例與AVM相關(guān)的癲癇患者接受單次或分割的放射外科治療；（2）研究報告中必須報道有關(guān)放射外科治療后癲癇狀態(tài)的治療結(jié)果;（3）研究報道的語言必須是英語。不包括綜述、信件、述評、評論、案例報告和技術(shù)報告。也不包括非AVMs的血管性病變（例如，硬腦膜動靜脈瘺、海綿狀血管畸形）。

文獻檢索

在2018年1月20日，通過MEDLINE（OvidSP）和PubMed數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)的文獻搜索，搜素時使用以下的MeSH術(shù)語：“癲癇seizure”或“癲癇epilepsy”，以及“動靜脈畸形 arteriovenous malformation”和“放射外科治療radiosurgery”。文章按標題和摘要進行篩選。其余的文章對其內(nèi)容進行了詳細的全文審閱，尋找符合納入研究標準的相關(guān)的和可用的資料。文章中缺乏癲癇的治療結(jié)果數(shù)據(jù)或在同一醫(yī)療機構(gòu)中新近重復發(fā)布的數(shù)據(jù)被排除在研究外。來自同一醫(yī)療機構(gòu)的部分重疊的但補充了癲癇發(fā)作的治療結(jié)果的數(shù)據(jù)被納入研究。

定義

癲癇發(fā)作的治療結(jié)果分為四組：（1）癲癇發(fā)作得到控制（seizure freedom）：指完全不再有癲癇發(fā)作或不再使用抗癲癇藥物（AED）治療；(2)癲癇發(fā)作得到改善（seizure improvement），指雖然癲癇發(fā)作未得到完全控制，但癲癇發(fā)作的頻率減少;(3)癲癇發(fā)作狀態(tài)未得到改變（unchanged seizure status）;（4）癲癇發(fā)作狀態(tài)加重（worsened seizure status）。使用 Engel癲癇預后評價分級（the Engel Seizur Outcome Scale）。對于只報告 Engel分級的研究，講 EngelI級看作“癲癇發(fā)作得到控制”， EngelII級和III級看作“癲癇發(fā)作得到改善”， EngelIV級則看作“癲癇發(fā)作狀態(tài)未得到改善”。在這篇評論中，癲癇發(fā)作控制（seizure）是指“癲癇發(fā)作得到控制（seizure freedom）”或“癲癇發(fā)作得到改善”（即： Engel I-III級)。

預后評測和數(shù)據(jù)資料提取

主要的治療結(jié)果是指在放射外科治療后的癲癇發(fā)作控制。次要結(jié)果是指癲癇發(fā)作得到控制和停止在癲癇發(fā)作得到控制下停止使用抗癲癇藥物?；颊?/span>資料包括癲癇發(fā)作起病時的年齡，性別，癲癇發(fā)作類型和持續(xù)時間，既往的AVM治療，以及既往的AVM出血史。AVM的資料包括病灶位置、體積和最大直徑，相關(guān)的供動脈動脈瘤，深靜脈引流，多條引流靜脈和Spetzler-Martin（SM）分級。放射外科SRS資料包括邊緣劑量、最大劑量和SRS治療方式。與癲癇發(fā)作無關(guān)的結(jié)果資料包括AVM閉塞和隨訪持續(xù)時間。

 為了闡明SRS對的作用，作者匯總收集27項共包括4826例符合入組研究標準的與AVM相關(guān)的癲癇患者接受放射外科治療的研究進行分析（圖1）。

共有27項研究，包括4826例患者，符合研究納入標準，作者針對進行分析。在4826例患者中，有1456例患者（34.7%，[26.0%-43.9%]），有一次或多次癲癇發(fā)作。平均隨訪期為48+7個月。

在1312例患者中有910例（73.1%，66.9-78.9%）癲癇發(fā)作得到控制（癲癇發(fā)作得到控制或緩解）。

在1245例患者中，597例（55.7%，44.5-66.6%）患者達到癲癇控制。在259例癲癇得到控制的患者中，有175例患者停止使用抗癲癇藥物（67.3%，46.3-85%）。動靜脈畸形閉塞(優(yōu)勢比OR = 4.61;p<0.001），癲癇發(fā)作時間縮短（優(yōu)勢比OR=6.80;p < 0.001)，全身發(fā)作型癲癇(優(yōu)勢比OR = 2.27;p=0.007）和先前的AVM出血（優(yōu)勢比OR=5.10;p < 0.001)與癲癇發(fā)作得到控制有顯著關(guān)聯(lián)。

為了明確放射外科在與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作患者中的作用，作者匯總了從27項相關(guān)研究中得到的數(shù)據(jù)以查明癲癇發(fā)作的結(jié)果和預測因素。 主要的研究終點是達到癲癇控制，有73%的以癲癇發(fā)作為臨床表現(xiàn)的AVM患者，達到癲癇得到控制的效果，這表明干預性放射外科治療后大多數(shù)與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作會得到緩解或控制。

然而，56%的癲癇發(fā)作控制率也表明還有許多與AVM相關(guān)的癲癇患者仍有一定程度的持續(xù)放射外科治療后的癲癇活動。鑒于癲癇發(fā)作對社會心理的和生活質(zhì)量有害影響，在SRS治療后與AVM相關(guān)的癲癇患者應該繼續(xù)由癲癇治療專家進行分析，可以適當?shù)乜刂扑麄兊陌Y狀，調(diào)整抗癲癇藥物,減少不利的影響。

 與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作的發(fā)病機理

 與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作的發(fā)病機理尚未得到充分闡明。在血管畸形患者中發(fā)生癲癇的潛在機制不少已被提出。病灶周圍的生理環(huán)境可能被既往出血后的含鐵血黃素沉積改變所刺激，使周圍的腦實質(zhì)過度興奮（hyperexcitablility）。 腦組織損傷，包括神經(jīng)元細胞喪失，膠質(zhì)增生，以及自由基的毒性，也可能導致癲癇的發(fā)作。此外,由于畸形血管巢的慢性動靜脈分流導致流向鄰近的皮層的血液再分配，都可能會破壞有氧代謝，降低癲癇發(fā)作的閾值。Fiestra 等發(fā)現(xiàn)有癲癇癥狀的AVM患者在血氧水平依賴的磁共振成像和靜脈阻塞血管造影術(shù)中有腦血管受損的證據(jù)。然而，上述的機制研究中包括一些腦海綿狀血管畸形的實驗模型和腦海綿狀血管畸形病患者。由于腦海綿狀血管畸形在病理上，在結(jié)構(gòu)上，與AVMs是相當不同的，其對SRS治療的效應也大不相同，應該謹慎地對這兩種血管病變所產(chǎn)生癲癇去推斷潛在的病因?；谟绕涫俏雌屏训腁VMs，AVMs頻繁以癲癇發(fā)作起病，對畸形血管巢的干預性治療的次優(yōu)效果能達到抑制癲癇發(fā)作的作用，對AVM患者的癲癇發(fā)作的進一步調(diào)查是有理由的。

在以癲癇發(fā)作為表現(xiàn)的AVM患者中發(fā)現(xiàn)許多與癲癇發(fā)作有關(guān)的因素，包括大的畸形血管巢體積，額葉或顳葉位置的AVM ，皮層供血動脈，淺表引流靜脈，年紀輕，性別男性。盡管AVM破裂可以在臨床上表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，作者中心最近的一項研究發(fā)現(xiàn)缺乏既往出血史是最強烈的癲癇發(fā)作的獨立預測因子（優(yōu)勢比16.8，p < 0.001)。在目前的分析中，在15%的病例中發(fā)現(xiàn)有AVM既往出血史，在SRS治療后，與癲癇發(fā)作得到控制有顯著的聯(lián)系（p<0.001）。綜上所述,這些發(fā)現(xiàn)暗示著破裂和未破裂AVM所相關(guān)的癲癇發(fā)作的不病因同。具體地說，AVM出血后進展出現(xiàn)癲癇發(fā)作是急性過程的結(jié)果。而與未破裂的AVMs相關(guān)的癲癇發(fā)作是慢性的過程?？紤]到這兩種癲癇亞型時間進程的對比，作者假定基于AVM破裂與否，與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作可能對SRS存在不同的效應。

放射外科治療抗癲癇發(fā)作的機制

放射外科治療與AVMs無關(guān)的藥物難治性癲癇的抗癲癇發(fā)作的作用的背后機制

大多還主要是假設。在動物研究中，腦實質(zhì)受照電離輻射后，其蛋白質(zhì)合成（protein synthesis）受到抑制和神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響，造成放射外科治療對癲癇的抑制作用。從臨床資料中可觀察到血管源性腦水腫和癲癇發(fā)作減少緩解間存在聯(lián)系，從而支持在靶區(qū)內(nèi)，必須通過局部區(qū)域內(nèi)的血管損傷和神經(jīng)元喪失，從而形成病變損傷效應，來解釋這種作用。作者已經(jīng)觀察到與畸形血管巢仍有殘留的患者相比，那些病灶閉塞的患者更有可能達到癲癇發(fā)作控制（優(yōu)勢比OR=4.61，p<0.001）相比。因此,實現(xiàn)使用放射外科對AVM干預治療的主要目的是（即使畸形血管巢完全閉塞，以根除出現(xiàn)腦出血的風險），似乎為改善癲癇發(fā)作得到控制提供了其他的（whereas others with patent）益處。然而，也應該注意到放射外科治療后畸形血管巢閉塞和癲癇發(fā)作得到控制的背后機制，部分錯綜復雜，可能是由不同的分子和生理途徑產(chǎn)生的?？赡苁且驗榛窝艹驳娜毖愿淖儯?/span>ischemic changes at the nidus），加上畸形血管巢周圍的腦實質(zhì)的了神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，包括蛋白質(zhì)合成受抑制，一種保護性的神經(jīng)膠質(zhì)包裹（gliotic capsule）形成，和慢性血管盜血的減少（reduction of chronic vascular steal），有兩種獨立的但與放射外科治療與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作的有效性有關(guān)的機制。

放射外科治療與AVM-相關(guān)的癲癇發(fā)作的作用

作者發(fā)現(xiàn)，大約有三分之二的癲癇發(fā)作得到控制的患者能停止（wean off）使用抗癲癇藥物（AED）治療。匯總分析中停AEDs治療的比例高于作者中心最近73例與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作的患者接受SRS治療的一項研究中評詳細估癲癇發(fā)作和AED治療預后的研究結(jié)果。在該研究中，Engel類IA級患者繼續(xù)接受AED治療的更有可能停止藥物治療，相比AVM 閉塞的患者(54% vs. 19%， p=0.05)。因此，SRS提供了終身免于AED治療及其相關(guān)副作用的可能性。此外，AVM完全閉塞的患者，可能更容易實現(xiàn)停止使用抗癲癇藥物AEDs治療。

這項研究并不是為了比較放射外科與保守治療或其他的治療方法的治療結(jié)果而設計的。因此，在作者的分析中，作者無法描述SRS與其他治療方式比較的有效性?？偟膩碚f,對與未破裂的AVMs，癲癇發(fā)作是最常見的表現(xiàn)癥狀，任何干預性措施的益處，目前是存在爭議的。 一項未破裂腦AVMs的隨機研究(ARUBA）和蘇格蘭對顱內(nèi)血管畸形的調(diào)查的前瞻性的AVM隊列研究報道稱干預性治療后的中期結(jié)果相對未破裂AVMs的保守治療結(jié)果顯得糟糕。然而，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)被通過單中心和多中心的對符合ARUBA-研究入組條件的患者所進行的研究中發(fā)現(xiàn)，對于對大多數(shù)未破裂的AVMs進行干預性治療的結(jié)果顯示出有利的效果，所辯駁。

關(guān)于與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作，Josephson等發(fā)現(xiàn)不管表現(xiàn)出的癲癇癥狀如何，在干預性治療與保守治療癲癇發(fā)作的結(jié)果之間，沒有明顯的區(qū)別。在不同的AVM治療方法中對癲癇發(fā)作治療結(jié)果的薈萃分析報道手術(shù)切除（78%）所達到的癲癇發(fā)作控制率最高，其次是放射外科治療SRS（63%）和栓塞治療（49%），盡管放射外科治療SRS治療后病灶閉塞患者的有最大的可能性達到癲癇發(fā)作發(fā)作控制(85%)。在應用栓塞治療的AVM患者中，新出現(xiàn)癲癇發(fā)作的比例最高為39%，其次是切除手術(shù)的9%和放射外科治療的5%。同樣，Wang等發(fā)現(xiàn)AVM切除術(shù)后的癲癇發(fā)作治療結(jié)果與SRS治療后的有很大差異，取決于病人發(fā)病的癲癇狀態(tài)表現(xiàn)。特別是，在AVM患者切除術(shù)后的的癲癇發(fā)作控制率更高，而那些沒有癲癇發(fā)作的患者則不太可能在放射外科治療后出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作。由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的局限性，無法比較保守治療和其他各種AVM治療方式的治療結(jié)果。對與這個研究主題的相同的新的研究是必須是多中心合作開展的。

結(jié)論

大多數(shù)患有與AVM相關(guān)的癲癇發(fā)作的患者，在接受SRS治療后能夠控制癲癇發(fā)作，包括減少或停止治療前的癲癇發(fā)作。在放射外科治療后的癲癇得到控制的AVM患者中，大約三分之二的患者能完全停止使用抗癲癇藥物AED治療。考慮到在AVM 接受放射外科治療之后，存在癲癇重新發(fā)作的可能，給沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者處方抗癲癇藥物預防性治療似乎是沒有必要的。在放射外科治療后達到AVM閉塞，這個終點提供了根除出血風險和改善癲癇發(fā)作預后的雙重好處。繼發(fā)于AVM出血的癲癇發(fā)作患者也可以有更好的治療結(jié)果，這顯示存在癲癇亞型的不同病理病因。