近年來CheckMate-025、CheckMate-214等研究的發(fā)布標志著晚期腎癌治療從靶向治療時代轉(zhuǎn)向免疫治療時代。腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展的“溫床”，與免疫逃逸形成和免疫治療療效密切相關(guān)。腎癌免疫突變負荷相對較低，但微環(huán)境中浸潤著豐富的免疫細胞及因子，其中調(diào)節(jié)性免疫細胞及因子就好比腫瘤溫室中的“溫控開關(guān)”，通過誘導T細胞向失能表型分化，促進免疫逃逸的形成。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)腎癌中CD8⁺T細胞高浸潤代表差的生存結(jié)局，這與大多數(shù)實體腫瘤并不相同。在腎癌中浸潤的CD8⁺T細胞多處于失能狀態(tài)并促進免疫逃逸形成，因此鎖定其中發(fā)揮關(guān)鍵“叛變”作用的特定CD8⁺T細胞亞群對預(yù)測患者預(yù)后和篩選治療敏感人群具有重要意義。

該研究聚焦于CXCL13⁺CD8⁺T細胞亞群在腎癌微環(huán)境中扮演的角色。通過對復旦大學附屬中山醫(yī)院新鮮腎癌手術(shù)切除樣本進行流式分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)CXCL13⁺CD8⁺T細胞高表達“免疫剎車”檢查點分子（PD-1、CTLA4、TIGIT和TIM-3），低表達效應(yīng)性分子（IFN-γ、TNF-α），屬于高耗竭性免疫細胞。通過對復旦大學附屬中山醫(yī)院腎癌手術(shù)治療患者的組織芯片進行免疫組化雙染，研究團隊發(fā)現(xiàn)這樣一群“叛變者”的高浸潤與腫瘤進展密切相關(guān)，并預(yù)示更差的總體生存時間（p=0.008, OS）和無復發(fā)生存時間（p=0.029, RFS）。

研究團隊進一步通過免疫組化、流式檢測、生信分析等組合手段對微環(huán)境免疫細胞分子譜刻畫發(fā)現(xiàn)，多種促進腫瘤進展的“已叛變”免疫細胞（Th2、Treg、M2等調(diào)節(jié)性細胞）與CXCL13⁺CD8⁺T細胞“臭味相投”。研究團隊認為，CXCL13⁺CD8⁺T細胞很可能是這樣一種免疫抑制微環(huán)境的產(chǎn)物，并與微環(huán)境內(nèi)的組成部分互相影響和聯(lián)系。

郭劍明教授介紹，這樣一群高度耗竭的CD8⁺T細胞亞群浸潤，可以作為患者改良預(yù)后模型和危險度分層模型建立的指標。如何結(jié)合免疫治療使CXCL13⁺CD8⁺T細胞重新履行抗腫瘤免疫反應(yīng)的“職責”，是研究團隊進一步探索的方向。

圖2. 研究的中文示意圖