引言

身為中國人，這次又要驕傲了！近日，新冠疫苗全民免費(fèi)的福利不知激動(dòng)了多少人的中國心。而這回，受益的將是億萬高血壓人群。在不久的將來，國人將會(huì)率先擁有一種新型降壓藥物——血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）。這將是ARNI高血壓適應(yīng)癥的全球首發(fā)，中國在降壓治療迭代方面成為當(dāng)之無愧的弄潮兒。

ARNI進(jìn)軍高血壓領(lǐng)域，臨床醫(yī)生倍感期待。為幫助大家更快、更全面了解相關(guān)信息，《國際循環(huán)》隆重推出“全新E代 全程保護(hù)——環(huán)球連線大咖談”系列活動(dòng)。2020年1月14日首場(chǎng)登陸，北京大學(xué)人民醫(yī)院劉靖教授擔(dān)任主持，特邀世界及中國高血壓聯(lián)盟前主席劉力生教授、西班牙高血壓學(xué)會(huì)前主席Luis M. Ruilope教授以及北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇教授，就降壓治療現(xiàn)狀及新型藥物作用進(jìn)行學(xué)術(shù)觀點(diǎn)的交流與碰撞。

本期看點(diǎn)

?

高血壓管理新需求：在心血管事件鏈中，高血壓是處于上游階段的始動(dòng)因素之一。降壓治療是重要手段而非最終目的，單純強(qiáng)化降壓已難以滿足當(dāng)今高血壓管理新需求——心血管事件鏈全程干預(yù)；而新型降壓藥物ARNI可滿足這一需求，帶來全程獲益。

? ARNI高血壓適應(yīng)癥首發(fā)在即：

中國有望成為全球范圍內(nèi)ARNI高血壓適應(yīng)癥首個(gè)獲批的國家。鑒于我國高血壓防控在世界舞臺(tái)中的重要作用，這無疑將是一個(gè)良好的開端并產(chǎn)生示范效應(yīng)。相信ARNI不僅在中國、也將在全球高血壓管理中發(fā)揮重大作用。

? ARNI高血壓研究第一人：

2010年ARNI首項(xiàng)高血壓研究發(fā)表于Lancet雜志，本次中外連線榮幸邀請(qǐng)到主要研究者Luis M. Ruilope教授，與中國專家一起分享其精彩觀點(diǎn)。

一、高血壓管理現(xiàn)狀：

不完美 新理念→新探索

劉靖 教授

放眼全球，高血壓是個(gè)難題。劉靖教授介紹：“全世界超11億成年人罹患高血壓，但在包括中國在內(nèi)的中低收入國家，控制率仍很低。藥物治療是高血壓管理的基礎(chǔ)，現(xiàn)有藥物在血壓控制和心血管保護(hù)方面發(fā)揮了重要作用，但仍存在未滿足的需求。近幾十年來，高血壓管理理念發(fā)展經(jīng)歷了從單純降壓→靶器官保護(hù)→心血管事件鏈全程獲益的過程。正是高血壓管理現(xiàn)狀的不完美，與新理念下不斷提升的生命質(zhì)量需求之間的矛盾，促使科研和臨床不斷探索?！?/p>

二、新型降壓藥物：

滿足心血管事件鏈全程干預(yù)需求

劉力生 教授

劉力生教授認(rèn)為：“高血壓是心血管事件最重要的一個(gè)危險(xiǎn)因素，很多心血管疾病都從高血壓逐漸發(fā)展而來。在整個(gè)心血管事件鏈中，高血壓處于上游階段。繼續(xù)尋找新的機(jī)制和新藥來降低終點(diǎn)事件很重要，不僅是血壓這個(gè)中間終點(diǎn)，還包括心力衰竭等心血管事件終點(diǎn)。因此，能全程干預(yù)心血管事件鏈的新藥很重要?！?/strong>

隨著證據(jù)積累，ARNI在高血壓乃至整個(gè)心血管事件鏈干預(yù)中的作用日益凸顯。眾多研究證實(shí)，ARNI不僅可降低心力衰竭等遠(yuǎn)期事件終點(diǎn)，成為心衰治療的基石藥物，而且可全程進(jìn)行機(jī)制干預(yù)，逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，并從源頭早期控制高血壓，帶來全程獲益。

三、中國首發(fā)ARNI高血壓適應(yīng)癥：

意義非凡

據(jù)估計(jì)，全球高血壓患病人數(shù)超11億，而僅在我國高血壓人數(shù)就約3億。中國高血壓防控在世界舞臺(tái)中的重要作用不言而喻。目前，中國正加速審批ARNI的高血壓適應(yīng)癥，并有望在不久的將來獲批。

霍勇 教授

除現(xiàn)有降壓藥物外，我們?yōu)楹稳孕枰狝RNI等新型藥物？霍勇教授認(rèn)為主要有三個(gè)原因：“第一，ARNI對(duì)血壓控制的效果非常好，不僅強(qiáng)效降壓，且作用持續(xù)時(shí)間長，血壓控制達(dá)標(biāo)率高。第二，ARNI具有器官保護(hù)作用，這一點(diǎn)可從其在心力衰竭（HFrEF和HFpEF）的治療中看到證據(jù)，我們需要在降壓同時(shí)能保護(hù)靶器官的藥物。第三，ARNI的一些機(jī)制作用獨(dú)立于血壓控制之外，包括對(duì)心臟、腎臟等器官保護(hù)等，這對(duì)臨床實(shí)踐尤為重要?！?/p>

中國是全球第一個(gè)申請(qǐng)ARNI高血壓適應(yīng)癥的國家。對(duì)于這一點(diǎn)，Luis M. Ruilope教授羨慕之情溢于言表，他指出：“這不僅對(duì)中國、而且對(duì)世界其他國家和地區(qū)來說都非常重要。如果中國證明該藥積極有效，其他國家應(yīng)該效仿。其實(shí)，歐洲、美國、日本與中國人群抗高血壓治療的效果基本相似，且較低劑量的ACE抑制劑/ARB效果更佳，因此他們對(duì)ARNI的反應(yīng)可能更好或相同。如果ARNI能在中國獲批治療高血壓，在其他國家獲批的可能隨之加大。中國在這方面將起到一個(gè)很好的表率作用，可向全世界展現(xiàn)ARNI在血壓控制方面的更多價(jià)值。”

劉力生教授也明確表示：“在高血壓患者中使用ARNI將是一種很好的新策略。相較于心力衰竭，高血壓患者使用ARNI可能更為安全，因?yàn)椴挥锰囝檻]低血壓和高鉀血癥等問題。一旦我國批準(zhǔn)ARNI用于高血壓患者，臨床醫(yī)生應(yīng)好好使用這種新型降壓藥，同時(shí)注意收集更多相關(guān)數(shù)據(jù)?！?/p>

四、ARNI多效性背后的獨(dú)特機(jī)制

Luis M. Ruilope 教授

ARNI具有不同于現(xiàn)有降壓藥物的獨(dú)特機(jī)制，這也可能是其能帶來心血管全程獲益多效性的根本原因。Luis M. Ruilope教授介紹：“ARNI除能夠抑制腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)外，還可作用于人體生理性的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)——利鈉肽系統(tǒng)，通過增強(qiáng)利鈉肽的作用來改善血管舒張，并具有促進(jìn)腎臟排鈉、利尿和減容的能力。另一方面，ARNI對(duì)RAS系統(tǒng)的抑制程度也較高，同時(shí)保留對(duì)交感神經(jīng)活性的積極作用，從而減少交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的副作用。這些機(jī)制特點(diǎn)使其更具吸引力，并解釋了為何ARNI在血壓控制方面優(yōu)于其他藥物?！?/p>

雖然ARNI含有纈沙坦和沙庫巴曲纈沙坦兩種成分，但與單片復(fù)方制劑（SPC）有著本質(zhì)區(qū)別。霍勇教授強(qiáng)調(diào)：“ARNI是一種新型單一共晶體藥物，這是一種特殊的分子結(jié)構(gòu)，不同于兩種藥物成分物理性混合形成的單片復(fù)方制劑。共晶體是經(jīng)化學(xué)反應(yīng)合成，各成分占比恒定、性質(zhì)非常穩(wěn)定、且能顯著提高溶解度和生物利用度，具有更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特性。”

五、循證證據(jù)：

從歐洲到中國，ARNI降壓證據(jù)解讀

迄今已發(fā)布了13項(xiàng)關(guān)于ARNI治療高血壓的臨床研究，在廣泛高血壓人群中探索、積累了充分證據(jù)。2010年ARNI第一項(xiàng)高血壓研究發(fā)表于Lancet雜志，在歐洲輕中度高血壓患者中探索了ARNI相較于纈沙坦的療效和安全性。作為主要研究者，Luis M. Ruilope教授堪稱ARNI高血壓研究第一人，他介紹說：“與纈沙坦相比，ARNI的降壓效果更為顯著，尤其是在收縮壓方面。治療8周后，ARNI 200 mg組自基線的平均收縮壓降幅達(dá)11 mm Hg，遠(yuǎn)多于纈沙坦160 mg組的5.69 mm Hg。ARNI如此之高的降幅考慮與其兩種組分的協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。其實(shí)，ARNI不僅兩種成分之間存在協(xié)同作用，而且與其他降壓藥如CCB之間也可能存在協(xié)同效應(yīng)?！?/p>

我國得以率先申請(qǐng)ARNI高血壓適應(yīng)癥，也少不了相關(guān)證據(jù)的支持。中國Ⅲ期臨床試驗(yàn)已于2019年發(fā)表，主要研究者霍勇教授介紹：“早在5年之前，當(dāng)ARNI用于治療心力衰竭時(shí)，我們就觀察到它有抗高血壓的作用，在1400余例高血壓患者中開展了這項(xiàng)研究。當(dāng)時(shí)，奧美沙坦是降壓效應(yīng)最強(qiáng)的ARB，我們將其作為對(duì)照組，受試者總共分為三組：ARNI 200 mg/d、ARNI 400 mg/d和奧美沙坦20 mg/d，每組逾400例患者。結(jié)果表明，即使是ARNI低劑量組（200 mg/d）也比奧美沙坦20 mg/d能更有效地降低血壓，尤其是收縮壓。盡管研究觀察時(shí)間僅8周，但其臨床意義重大。今后還需要開展進(jìn)一步研究，并驗(yàn)證ARNI除降壓之外的器官保護(hù)作用。”

在中外連線的最后討論環(huán)節(jié)，專家們充分肯定了ARNI逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用。Luis M. Ruilope教授從理論層面進(jìn)行了分析，他認(rèn)為：“ARNI對(duì)心肌重構(gòu)的影響是積極正面的，否則其對(duì)心力衰竭的卓越療效就難以解釋。因?yàn)樾牧λソ咴谝欢ǔ潭壬鲜怯捎谛呐K重構(gòu)所致，要改善心力衰竭，就必須改善心臟泵血量。在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭中，射血分?jǐn)?shù)升高有積極的作用，而這種升高必須通過逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)實(shí)現(xiàn)。許多心力衰竭患者都有心肌梗死病史，提示ARNI對(duì)這類患者可能有益?！?strong>霍勇教授介紹了相關(guān)證據(jù)，在2020年發(fā)布的我國《急性心肌梗死后心室重構(gòu)防治專家共識(shí)》中，ARNI已被列入常用藥物。雖然ARNI逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的目前大多數(shù)證據(jù)來自基礎(chǔ)研究，但最近已有一項(xiàng)臨床研究證據(jù)（編者注：2020年發(fā)表于東方心臟病學(xué)會(huì)議），將來還需要開展更多臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。劉力生教授對(duì)此表示認(rèn)同，ARNI在逆轉(zhuǎn)心肌梗死后左心室重構(gòu)方面表現(xiàn)突出。

六、結(jié)語

綜上，通過中外專家的交流與碰撞，清晰勾勒出ARNI在高血壓領(lǐng)域與眾不同的治療優(yōu)勢(shì)，即心血管事件鏈全程保護(hù)：

目前高血壓管理現(xiàn)狀欠佳，新型機(jī)制的降壓藥物成為臨床需求。ARNI具有獨(dú)特的機(jī)制，其降壓有效性也在廣泛的高血壓人群中得以證實(shí)。

正如劉靖教授總結(jié)：“預(yù)計(jì)在不久的將來，ARNI治療高血壓適應(yīng)癥即可在中國獲批，這不僅給中國、也將給世界其他國家應(yīng)對(duì)高血壓提供一個(gè)新的有力武器?！?/p>