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母慶典 陳立云（浙江大學(xué)）| 供 稿 王福俤團(tuán)隊(duì)（浙江大學(xué)）| 審 校 鐵作為必需微量元素，參與調(diào)控機(jī)體重要生理過程，其穩(wěn)態(tài)代謝對于維護(hù)機(jī)體健康至關(guān)重要。鐵穩(wěn)態(tài)代謝的維持受到嚴(yán)密而精細(xì)地調(diào)控，一旦穩(wěn)態(tài)失調(diào)控而導(dǎo)致的鐵過載或鐵缺乏均可引發(fā)多種疾病。大量研究成果揭示鐵離子及其轉(zhuǎn)運(yùn)體和鐵代謝相關(guān)基因在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用，深入理解鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有助于為免疫相關(guān)疾病開拓新型防治策略。作者總結(jié)了靶向鐵死亡（Ferroptosis）或鐵穩(wěn)態(tài)代謝在抵抗病原體感染、調(diào)節(jié)炎癥以及提升免疫治療等方面的臨床前期最新研究成果，討論與展望了這些重要策略在臨床治療應(yīng)用的廣闊前景。 近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王福俤/閔軍霞團(tuán)隊(duì)在《Science Bulletin》（影響因子為9.511）期刊發(fā)表題為“The role of iron homeostasis in remodeling immune function and regulating inflammatory disease”的綜述 [1]。 論文Online首頁截屏 作者綜述了炎癥反應(yīng)和感染性疾病發(fā)生發(fā)展過程中細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)變化規(guī)律及分子機(jī)制、宿主與病原體對鐵攝取及競爭機(jī)制等最新研究進(jìn)展。此外，作者深入討論了鐵穩(wěn)態(tài)代謝調(diào)控巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞增殖、分化及其發(fā)揮效應(yīng)的分子機(jī)理，包括鐵作為輔助因子參與免疫細(xì)胞內(nèi)TLR4信號通路的調(diào)控、線粒體氧化呼吸鏈的傳遞、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控以及表觀遺傳修飾等。值得關(guān)注的是，作者總結(jié)了靶向鐵死亡或鐵穩(wěn)態(tài)代謝在抵抗病原體感染、調(diào)節(jié)炎癥以及提升免疫治療等方面的臨床前期最新研究成果，討論與展望了這些重要策略在臨床治療應(yīng)用的廣闊前景。（圖1） 圖1 Graphic abstract 01 鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制 作者首先總結(jié)了機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)平衡的分子調(diào)控機(jī)制。機(jī)體鐵代謝受到一類被稱為鐵調(diào)素（hepcidin）分子的精密調(diào)控。Hepcidin通過結(jié)合細(xì)胞膜表面的FPN1，促進(jìn)后者內(nèi)吞降解，從而抑制腸道上皮的鐵吸收以及巨噬細(xì)胞對衰老紅細(xì)胞中鐵的再利用[2]。Hepcidin作為肝臟分泌的激素受到多條通路調(diào)控：血清鐵與肝臟胞內(nèi)鐵通過BMP6/SMAD4通路上調(diào)hepcidin[3]；氧化應(yīng)激、造血過程和能量代謝分別通過各自通路下調(diào)hepcidin。而在病原體感染及炎癥反應(yīng)過程中，諸多炎癥因子通過JAK2/STAT3通路上調(diào)hepcidin的表達(dá)[4]；過量的hepcidin導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)的鐵潴留和循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)游離鐵含量的下降，這也是機(jī)體對抗病原體感染的重要機(jī)制之一。(圖2) 圖2 hepcidin-ferroportin軸調(diào)控系統(tǒng)鐵穩(wěn)態(tài)模式圖 02 鐵代謝對宿主防御的影響 隨后，作者總結(jié)了鐵過載促進(jìn)多種病原體（包括瘧原蟲、細(xì)菌、真菌等）感染的研究進(jìn)展，詳細(xì)闡述了宿主通過重塑鐵穩(wěn)態(tài)代謝來抵抗胞外和胞內(nèi)病原體感染的機(jī)制：機(jī)體通過Hepcidin-Ferroportin軸來降低血液中的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI）以抑制胞外菌感染；通過NO-Nrf2通路上調(diào)FPN以控制以沙門氏菌為代表的胞內(nèi)菌生長（圖3）[5]，通過FPN提升含沙門氏菌液泡的鐵水平和ROS水平以控制感染（圖3）[6]，通過鈣衛(wèi)蛋白（calprotectin）、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（LCN2）等鐵螯合蛋白控制細(xì)菌感染等[7,8]。更進(jìn)一步的，作者探討了臨床上補(bǔ)鐵和螯合鐵對于病原體感染的影響。 鐵元素不僅影響嗜鐵病原體的生長，還會(huì)影響宿主本身的免疫功能。作者著重概述了近些年來鐵元素影響機(jī)體免疫功能和炎性疾病的進(jìn)展。 03 胞內(nèi)鐵調(diào)控巨噬細(xì)胞極化和細(xì)胞因子產(chǎn)生 巨噬細(xì)胞內(nèi)的鐵含量能調(diào)控巨噬細(xì)胞中炎癥因子的產(chǎn)生，但調(diào)控的方向和方式并不唯一。在沙門氏菌感染的巨噬細(xì)胞中，鐵積累被報(bào)道降低TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生，其機(jī)制可能是鐵元素促進(jìn)了IL-10等抑炎因子的產(chǎn)生[9]。然而，也有體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵積累會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促炎癥方向極化、以及通過TLR4/TRIF通路促進(jìn)TNF-α等促炎因子的表達(dá)（圖3）[10]。此外，鐵元素還被報(bào)道可以調(diào)控巨噬細(xì)胞內(nèi)的三羧酸（TCA）循環(huán)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生[11]?；阼F的促炎性作用，鐵氧化物納米顆粒被報(bào)道通過促進(jìn)促炎性巨噬細(xì)胞極化來抑制腫瘤生長。 圖3 胞內(nèi)鐵含量對巨噬細(xì)胞功能的影響 04 鐵代謝紊亂對后天免疫的影響 活化后T細(xì)胞和B細(xì)胞都有較高的鐵需求。系統(tǒng)性鐵缺乏會(huì)抑制T細(xì)胞的增殖和響應(yīng)能力，缺鐵性貧血兒童體內(nèi)T細(xì)胞比例下降，而補(bǔ)鐵能改善這一情況。而系統(tǒng)性鐵過載病人常伴隨CD4、CD8T細(xì)胞比例失衡，另外，系統(tǒng)性鐵過載也會(huì)提升T細(xì)胞內(nèi)ROS水平，造成DNA損傷、降低T細(xì)胞響應(yīng)能力[12]。在分子機(jī)制上，鐵離子可以在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控層面調(diào)控GM-CSF等細(xì)胞因子的產(chǎn)生、可能通過Tet蛋白負(fù)調(diào)控DNA甲基化、通過細(xì)胞色素c的氧化還原過程調(diào)控T細(xì)胞線粒體功能[13,14]。因此，靶向T細(xì)胞鐵代謝是控制T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥或提升T細(xì)胞免疫治療效果的潛在策略。 B細(xì)胞缺乏鐵會(huì)出現(xiàn)增殖受損和抗體響應(yīng)衰弱，而補(bǔ)鐵可以改善這一情況。有研究表明，鐵離子通過調(diào)控去甲基化酶Jmjc的活性來調(diào)控細(xì)胞周期蛋白Cyclin E1的表達(dá)，從而調(diào)控B細(xì)胞的增殖和抗體產(chǎn)生[15]。補(bǔ)鐵被報(bào)道可以提高肯尼亞兒童接種抗麻疹疫苗后的抗體產(chǎn)生水平，因此，補(bǔ)鐵或許是提高抗體響應(yīng)的可行策略，尤其是對鐵缺乏人群而言。 圖4 鐵代謝改變重塑T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能 05 靶向鐵死亡對炎癥性疾病和癌癥的治療作用 作者最后重點(diǎn)綜述了鐵死亡（ferroptosis）在炎癥性疾病和癌癥中的影響和潛在應(yīng)用。鐵死亡是一種鐵依賴性的新型程序性細(xì)胞死亡形式，最早由哥倫比亞大學(xué)的Brent R Stockwell教授于2012年提出[16]。近年來大量研究證據(jù)表明鐵死亡在諸多炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。 例如，在阿霉素誘導(dǎo)的心肌病模型和心臟缺血再灌注模型中，使用鐵死亡特異性抑制劑Ferrostatin-1（Fer-1）可以顯著減輕心臟的損傷[17]；在心臟移植的小鼠模型中，鐵死亡通過TLR4/ IFNs-I signaling pathway信號通路促進(jìn)中性粒細(xì)胞的招募和浸潤[18]；而在鐵蛋白（ferritin）心臟特異性敲除的小鼠模型中，浙大王福俤團(tuán)隊(duì)的研究首次揭示了胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)膜蛋白Slc7a11能夠通過阻斷心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡而有效逆轉(zhuǎn)鐵蛋白缺失導(dǎo)致的心肌病[19]。該團(tuán)隊(duì)的早期研究表明Slc7a11也可以通過調(diào)控肝臟細(xì)胞的鐵死亡參與鐵過載小鼠肝臟損傷的發(fā)病機(jī)制[20]。而在另一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)通過靶向金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc39a14能夠顯著抑制由于非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI）蓄積和肝細(xì)胞鐵過載導(dǎo)致的肝細(xì)胞鐵死亡和肝纖維化過程，為進(jìn)一步深入研究肝纖維化及肝硬化的致病機(jī)制提供了新思路[21]。 鐵死亡和腫瘤的發(fā)生發(fā)展同樣密切相關(guān)。有研究表明，在乳腺癌細(xì)胞系上應(yīng)用δ-2受體激動(dòng)劑西拉美新和酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼可以通過提升鐵水平誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生[22]。另有研究表明，在人肝癌細(xì)胞系上應(yīng)用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療藥物金諾芬同樣可以誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，并且可以被鐵死亡特異性的抑制劑Fer-1所挽救[23]。而在腫瘤的免疫治療方面，研究人員發(fā)現(xiàn)，從激活狀態(tài)CD8 T細(xì)胞中釋放的IFN-γ可以通過JAK1-STAT1通路抑制腫瘤細(xì)胞上胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC7A11和SLC3A2的表達(dá)，提示靶向腫瘤細(xì)胞中胱氨酸/半胱氨酸含量可能成為提升腫瘤免疫治療效率的潛在策略[24]。 06 結(jié)語和展望 綜述的結(jié)尾處，作者肯定了鐵代謝調(diào)控免疫系統(tǒng)和炎癥性疾病研究領(lǐng)域所取得的卓越成就，但也指出了當(dāng)下研究存在的局限性。許多臨床試驗(yàn)著眼于通過補(bǔ)充鐵來增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的殺傷功能和B淋巴細(xì)胞分泌抗體的水平，但試驗(yàn)的樣本都相對較少。此外，關(guān)于細(xì)胞內(nèi)鐵水平是否影響免疫細(xì)胞的線粒體功能，鐵代謝相關(guān)基因是否在不同的免疫環(huán)境中扮演不一樣的角色，以及鐵死亡是否會(huì)對免疫細(xì)胞的分化，功能及生存有影響，這些領(lǐng)域尚存在許多未知的空白，有待后來者展開進(jìn)一步深入的研究。 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士研究生母慶典、博士后陳立云為共同第一作者；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王福俤教授和閔軍霞教授為共同通訊作者。 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生高笑童、沈舒穎和臨床專業(yè)（5 3）本科生繩文靜參與論文撰寫。 該成果得到國家自然科學(xué)基金和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的資助。 《Science Bulletin》由中國科學(xué)院和國家自然科學(xué)基金委員會(huì)共同主辦，快速發(fā)表自然科學(xué)與技術(shù)各領(lǐng)域的原創(chuàng)性研究成果、有洞察力的綜述、前瞻性展望以及對熱點(diǎn)科學(xué)問題的報(bào)道和評論。影響因子為9.511。 參考文獻(xiàn) 1.Qingdian Mu#, Liyun Chen#, Xiaotong Gao, Shuying Shen, Wenjing Sheng, Junxia Min（閔軍霞）*, Fudi Wang（王福俤）*. 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