逐漸爆發(fā)的2019年。

1.敗血癥是一種威脅生命的疾病，由對(duì)感染的異常免疫反應(yīng)引起，可導(dǎo)致組織損傷，器官衰竭和死亡。Erastin是一種能夠引發(fā)癌細(xì)胞中鐵死亡的小分子。然而，在膿毒癥期間，在炎癥反應(yīng)中，Erastin的功能仍然未知。在這里，我們證明了Erastin能改善小鼠盲腸結(jié)扎和穿刺或脂多糖（LPS）引起的敗血性休克，這與炎癥介質(zhì)如一氧化氮，腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（ IL）-1β。 在LPS治療后，在骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDMs）中用Erastin預(yù)處理可顯著減弱誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，環(huán)氧合酶2，TNF-α和IL-1βmRNA的表達(dá)。 此外，我們還表明，在通過LPS刺激的BMDM中，Eaststin抑制IκB激酶β的磷酸化，IκBα的磷酸化和降解，以及活化B細(xì)胞核因子κ輕鏈增強(qiáng)子（NF-κB）的核易位。我們的發(fā)現(xiàn)表明，Eaststin通過抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路來減弱炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致敗血癥的發(fā)展受到抑制。這篇文章似乎說了和ROS相反的結(jié)論

2.Ferroptosis在心臟病發(fā)作和急性腎損傷的過程中引起臨床上大量壞死。 然而，鐵死亡仍是一個(gè)非常年輕的研究領(lǐng)域。在本期《發(fā)育細(xì)胞》中，Brown等人。 描述了五萜類膜糖蛋白prominin-2作為一種新型內(nèi)源性鐵死亡抑制劑。

3. 在轉(zhuǎn)移衍生的野生型和致癌BRAF黑色素瘤細(xì)胞中評(píng)估了鐵死亡的誘導(dǎo)和執(zhí)行，并在分子水平上剖析了引起耐藥的過程。盡管在所有細(xì)胞中均能有效誘導(dǎo)，但以致癌的BRAF和ER應(yīng)激獨(dú)立方式，大多數(shù)細(xì)胞對(duì)鐵銹病的執(zhí)行有抵抗力。 在分子水平上，我們發(fā)現(xiàn)：抗性細(xì)胞有效地激活NRF2，從而以一種非內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的方式反過來調(diào)節(jié)早期的受精卵標(biāo)志物CHAC1，醛糖酮還原酶AKR1C1÷3降解12 / 15-LOX產(chǎn)生的脂質(zhì)，因此，過氧化物會(huì)導(dǎo)致鐵死亡。但是，抑制AKRs的活性/表達(dá)完全使抗性黑素瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的治療重新敏感。最后，我們發(fā)現(xiàn)，由于與EMT相關(guān)的基因表達(dá)重編程過程，與黑色素瘤細(xì)胞分化相關(guān)的鐵死亡易感性不能應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性細(xì)胞。但是，我們確定SCL7A11為預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性的有價(jià)值的標(biāo)志物。

4.有氧生物需要維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)。谷胱甘肽過氧化物酶4（Gpx4）具有保護(hù)細(xì)胞抵抗脂質(zhì)過氧化的獨(dú)特能力。在這里，我們表明Gpx4是絕對(duì)必需的，以防止在發(fā)育，維持和先天性B細(xì)胞（即B1和邊緣區(qū)（MZ）B細(xì)胞）反應(yīng)期間發(fā)生鐵死亡。相反，Gpx4對(duì)于卵泡B2細(xì)胞的發(fā)育，生發(fā)中心反應(yīng)和抗體反應(yīng)是必不可少的。 從機(jī)制上講，與卵泡B2細(xì)胞相比，我們顯示B1和MZ B細(xì)胞的脂質(zhì)代謝增加，并且對(duì)脂質(zhì)過氧化和鐵死亡的敏感性更高，這與先天性B細(xì)胞中Gpx4的需求一致。這種對(duì)先天性B細(xì)胞鐵死亡的高敏感性可用于治療性靶向Bpx細(xì)胞中某些形式的Bpx惡性腫瘤中的Gpx4。

5.我們使用RNA-seq鑒定有助于抗鐵死亡的基因，我們發(fā)現(xiàn)促鐵死亡刺激物（包括抑制脂質(zhì)氫過氧化物酶GPX4和從細(xì)胞外基質(zhì)脫離）誘導(dǎo)了prominin2的表達(dá)，prominin2是與維生素動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)有關(guān)的五肽。 Prominin2促進(jìn)了乳腺上皮和乳腺癌細(xì)胞的抗鐵死亡。從機(jī)理上講，prominin2促進(jìn)含鐵蛋白的多囊泡體（MVB）和外泌體的形成，這些外泌體將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，從而抑制了鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明，鐵死亡的抵抗力可以由prominin2-MVB-外泌體-鐵蛋白途徑驅(qū)動(dòng)，并且對(duì)鐵穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和癌癥具有廣泛的影響。

6.線粒體功能障礙與一系列人類疾病有關(guān)，從罕見的先天性新陳代謝錯(cuò)誤到衰老過程。為了鑒定修飾線粒體功能障礙的途徑，我們?cè)诖嬖谛》肿泳€粒體抑制劑的情況下進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選。 我們報(bào)告了涉及191種不同遺傳修飾劑的化學(xué)-遺傳相互作用簡(jiǎn)編，其中包括38種為合成的病態(tài)/致命性和63種為抑制因子。 參與糖酵解（PFKP），磷酸戊糖途徑（G6PD）和抗脂質(zhì)過氧化防御（GPX4）的基因被評(píng)為綜合病態(tài)/致命性。 令人驚訝的是，大部分抑制因子是途徑固有的，并編碼線粒體蛋白。 這種細(xì)胞內(nèi)緩沖的一個(gè)突出例子是通過同時(shí)抑制復(fù)合物I來減輕復(fù)合物V中的化學(xué)缺陷，復(fù)合物I通過重新平衡氧化還原輔因子，增加還原性羧化作用和促進(jìn)糖酵解作用而使細(xì)胞受益。這篇文章其實(shí)說明了線粒體功能狀態(tài)在維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡中的作用。

7.FTY720（芬戈莫德）是FDA批準(zhǔn)的鞘氨醇類似物，在體內(nèi)被磷酸化以調(diào)節(jié)1-磷酸鞘氨醇受體（S1PR）信號(hào)傳導(dǎo)，用于難治性多發(fā)性硬化癥患者的免疫抑制。 FTY720在幾種臨床前模型中還顯示出有希望的抗癌功效。 雖然FTY720誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性不是由于S1PR信號(hào)傳導(dǎo)引起的，但該機(jī)制尚不清楚，據(jù)報(bào)道是通過各種細(xì)胞死亡途徑發(fā)生的。 在這里，我們進(jìn)行了FTY720誘導(dǎo)的急性髓細(xì)胞性白血病（AML）細(xì)胞死亡的系統(tǒng)，機(jī)制研究。 我們發(fā)現(xiàn)FTY720誘導(dǎo)了一組遺傳多樣的AML細(xì)胞系中的細(xì)胞死亡，并伴有快速的磷脂酰絲氨酸（PS）外在化。 重要的是，F(xiàn)TY720誘導(dǎo)的PS暴露不是由于對(duì)質(zhì)膜完整性的任何直接影響，并且不依賴于已知的激活脂質(zhì)翻轉(zhuǎn)的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡途徑的規(guī)范信號(hào)傳導(dǎo)，這些途徑包括caspase依賴的細(xì)胞凋亡/膿性腎病，壞死性病，鐵死亡和活性氧介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。值得注意的是，PS暴露需要由內(nèi)吞運(yùn)輸缺陷誘導(dǎo)的細(xì)胞空泡化，并被PP2A的抑制和膜聯(lián)蛋白V陽(yáng)性亞細(xì)胞顆粒的脫落所抑制。 本文其實(shí)說明了藥物可以誘導(dǎo)PS外翻并誘發(fā)鐵死亡。

8.為了了解MI的進(jìn)展并確定潛在的治療靶標(biāo)，我們使用MI小鼠模型進(jìn)行了基于串聯(lián)質(zhì)量標(biāo)簽（TMT）的定量蛋白質(zhì)組分析。 基因本體論（GO）分析和基因集富集分析（GSEA）表明，MI期谷胱甘肽代謝途徑和活性氧（ROS）途徑明顯下調(diào)。特別是在心肌梗死的早期和中期，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）可以保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡（鐵依賴的壞死調(diào)節(jié)程序）的表達(dá)下調(diào)。RNA-seq和qRT-PCR分析表明GPX4下調(diào)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平。 分別使用特異性siRNA或化學(xué)抑制劑RSL3消耗或抑制GPX4會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的積累，從而導(dǎo)致H9c2心肌母細(xì)胞受肥大作用導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 盡管新生大鼠心室肌細(xì)胞（NRVM）對(duì)GPX4抑制的敏感性不如H9c2細(xì)胞，但在半胱氨酸剝奪下，響應(yīng)于GPX4抑制，NRVM迅速經(jīng)歷了鐵死亡。

9.在這里，我們顯示RNA結(jié)合蛋白ZFP36 / TTP（ZFP36無名指蛋白）在調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞（HSCs）的鐵死亡作用中起著至關(guān)重要的作用。暴露于促鐵死亡作用的化合物后，泛素連接酶FBXW7 / CDC4（含有7個(gè)F-box和WD重復(fù)域）通過識(shí)別SFSGLPS基序降低ZFP36蛋白表達(dá)。FBXW7質(zhì)粒促成經(jīng)典的促鐵死亡作用，而ZFP36質(zhì)粒則損害了FBXW7質(zhì)粒誘導(dǎo)的HSC鐵死亡。有趣的是，ZFP36質(zhì)粒通過使ATG16L1（自噬相關(guān)的16像1）mRNA不穩(wěn)定來抑制大自噬/自噬激活。 ATG16L1質(zhì)粒消除了ZFP36質(zhì)粒對(duì)鐵死亡的抑制作用，而FBXW7質(zhì)粒增強(qiáng)了ATG16L1質(zhì)粒對(duì)自噬的作用。 重要的是，ZFP36質(zhì)粒通過與3'非翻譯區(qū)內(nèi)的富AU元件（ARE）結(jié)合，促進(jìn)了ATG16L1 mRNA的降解。ARE區(qū)的內(nèi)部突變消除了ZFP36介導(dǎo)的ATG16L1 mRNA的不穩(wěn)定性，并阻止了ZFP36質(zhì)粒介導(dǎo)的抗鐵死亡。在小鼠中，用雌激素和索拉非尼治療可通過誘導(dǎo)HSC鐵死亡，減輕鼠肝纖維化。Zfp36的HSC特異性過度表達(dá)削弱了蛋白激酶或索拉非尼誘導(dǎo)的HSC鐵死亡。值得注意的是，我們分析了索拉非尼對(duì)接受索拉非尼單藥治療的肝細(xì)胞癌纖維化患者的HSC鐵死亡的影響。有吸引力的是，索拉非尼單藥治療導(dǎo)致人HSC中ZFP36的下調(diào)，鐵蛋白吞噬激活和鐵死亡的誘導(dǎo)。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與自噬。

10.在這項(xiàng)研究中，我們證實(shí)了自噬確實(shí)是由鐵過氧化物酶誘導(dǎo)蛋白erastin誘導(dǎo)的。 此外，我們顯示，使用野生型和自噬缺陷型細(xì)胞BECN1+/-和LC3B-/-，自噬通過鐵蛋白的降解和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的表達(dá)而導(dǎo)致鐵死亡。一致地，自噬不足導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵耗竭并減少脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致在ferritin引起的鐵死亡期間細(xì)胞存活。我們進(jìn)一步確定，自噬是由鐵蛋白在促鐵死亡中誘導(dǎo)的活性氧（ROS）觸發(fā)的。 這些數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，表明ROS誘導(dǎo)的自噬是鐵死亡過程中鐵蛋白降解和TfR1表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。本文再次聯(lián)系了鐵死亡和自噬。

11.在本文中，我們基于MnO2 @ HMCu2-xS納米復(fù)合材料（HMCM）構(gòu)建了光熱（PT）和自噬增強(qiáng)的肥大性治療方法，以實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤消融。 HMCM具有PT增強(qiáng)型谷胱甘肽（GSH）耗竭能力，從而通過谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的增強(qiáng)失活誘導(dǎo)PT增強(qiáng)的鐵死亡。 此后，GSH響應(yīng)的Mn2釋放可通過類Fenton反應(yīng)生成活性氧（ROS），以增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)鐵死亡中脂質(zhì)氫過氧化物（LPO）的積累。 另外，由于自噬在鐵素體形成過程中起不可缺少的作用，因此將自噬啟動(dòng)子雷帕霉素（Rapa）裝入HMCM中以使細(xì)胞對(duì)鐵素體形成敏感。本文為鐵死亡應(yīng)用的文章，并關(guān)聯(lián)自噬。

12.Ferroptosis是受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡的一種新形式，歸因于與活性氧相關(guān)的脂質(zhì)過氧化物的鐵依賴性積累。 然而，目前尚不清楚在此過程中羥基自由基（·OH）和細(xì)胞微環(huán)境（如粘度）如何變化。 在本文中，我們首次使用通過分子轉(zhuǎn)子策略和獨(dú)特的·OH芳香族羥基化設(shè)計(jì)的雙功能熒光探針（HV）表征了鐵死亡過程中·OH和細(xì)胞質(zhì)粘度的變化行為。 HV探針以高靈敏度和高選擇性顯示了對(duì)·OH和粘度的完全獨(dú)立的光譜響應(yīng)，從而在兩個(gè)獨(dú)立通道中實(shí)現(xiàn)了對(duì)·OH和粘度的檢測(cè)，而沒有光譜交叉干擾。 通過該探針，我們發(fā)現(xiàn)受精卵伴有明顯的·OH生成和細(xì)胞質(zhì)粘度增加。 最顯著的是，升高的·OH占了肥大病菌總活性氧種類的大部分。 HV具有生物相容性，可以立即制備，并且有望在更多生物系統(tǒng)中用于粘度和·OH檢測(cè)的研究。本文也是進(jìn)行了鐵死亡表型的鑒定。

13.Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式，它是由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化作用1,2引起的。 谷胱甘肽依賴性脂質(zhì)氫過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）通過將脂質(zhì)氫過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒脂質(zhì)醇3,4來預(yù)防鐵死亡。 Ferroptosis以前與細(xì)胞死亡有關(guān)，而該細(xì)胞死亡是幾種退行性疾病的基礎(chǔ)2，通過抑制GPX4誘導(dǎo)Ferroptosis成為觸發(fā)癌細(xì)胞死亡的治療策略5。 然而，在癌細(xì)胞系中對(duì)GPX4抑制劑的敏感性差異很大，這表明其他因素控制著對(duì)鐵死亡抵抗力。 在這里，使用合成的致死性CRISPR-Cas9篩選，我們鑒定出鐵桿結(jié)節(jié)病抑制蛋白1（FSP1）（以前稱為凋亡誘導(dǎo)因子線粒體2（AIFM2））是一種有效的鐵死亡抵抗因子。 我們的數(shù)據(jù)表明，肉豆蔻?；瘜SP1募集到質(zhì)膜，在其中它起氧化還原酶的作用，可還原輔酶Q10（CoQ）（也稱為泛醌10），后者可作為親脂性自由基捕獲抗氧化劑，阻止脂質(zhì)過氧化物的傳播。 我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，FSP1表達(dá)與數(shù)百種癌細(xì)胞系中的ferroptosis耐藥性正相關(guān)，并且FSP1介導(dǎo)培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞和小鼠腫瘤異種移植物中對(duì)ferroptosis的耐藥性。本文間接說明了鐵死亡與抗藥性和線粒體的關(guān)聯(lián)。

14.Ferroptosis是一種鐵依賴性形式的壞死性細(xì)胞死亡，其特征在于磷脂1,2的氧化損傷。 迄今為止，據(jù)認(rèn)為肥大癥僅受磷脂氫過氧化物還原酶谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）3,4和自由基捕獲抗氧化劑5,6的控制。 但是，闡明某種細(xì)胞類型對(duì)鐵死亡的敏感性的基礎(chǔ)因素對(duì)于理解鐵死亡的病理生理作用以及如何利用它來治療癌癥至關(guān)重要。 盡管代謝限制因素8和磷脂成分9，10促進(jìn)了鐵死亡的敏感性，但尚未發(fā)現(xiàn)任何細(xì)胞自主機(jī)制可以解釋細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗力。 在這里，我們使用一種表達(dá)克隆方法來鑒定人類癌細(xì)胞中能夠彌補(bǔ)GPX4缺失的基因。 我們發(fā)現(xiàn)，黃素蛋白凋亡誘導(dǎo)因子線粒體相關(guān)2（AIFM2）是以前無法識(shí)別的抗鐵死亡基因。 AIFM2，我們將其重命名為促肥大抑制蛋白1（FSP1），最初被描述為促凋亡基因11，它可以防止GPX4缺失引起的促鐵死亡。 我們進(jìn)一步證明，F(xiàn)SP1抑制ferroptosis的作用是由泛醌（也稱為輔酶Q10，CoQ10）介導(dǎo)的：還原形式泛醇捕獲介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化作用的脂質(zhì)過氧化自由基，而FSP1使用NAD（P ）H。 FSP1的藥理靶向作用與GPX4抑制劑強(qiáng)烈協(xié)同作用，從而引發(fā)許多癌癥個(gè)體的鐵死亡。NATURE都背靠背發(fā)文了，你還不趕緊到碗里來。

15.卵巢癌迫切需要更好的治療方法，這與診斷后不到5年的總體中位生存時(shí)間有關(guān)。 在本期《癌癥研究》中，Tesfay及其同事表明，硬脂酰CoA去飽和酶（SCD1）在不同類型的卵巢癌中高水平表達(dá)，并且SCD1保護(hù)卵巢癌細(xì)胞免受細(xì)胞死亡。 SCD1的藥物抑制作用在體外和體內(nèi)均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和鐵死亡，SCD1抑制劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑的聯(lián)合治療可顯著降低小鼠卵巢腫瘤的質(zhì)量。 

16.腎上腺皮質(zhì)癌（ACCs）是罕見且高度惡性的癌癥，與患者的生存不良有關(guān)。 目前，作為農(nóng)藥DDT的非特異性衍生物（1,1-（二氯聯(lián)苯）-2,2-二氯乙烷）的米諾坦被用作標(biāo)準(zhǔn)處理方法，但其在ACC中的作用機(jī)理仍然難以捉摸。 在這里，我們證明了人類ACC NCI-H295R細(xì)胞系對(duì)鐵死亡的誘導(dǎo)非常敏感，而米諾坦并不誘導(dǎo)這種鐵依賴的調(diào)節(jié)性壞死模式。 補(bǔ)充胰島素，轉(zhuǎn)鐵蛋白和硒（ITS）通常用于使NCI-H295R細(xì)胞保持細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)。 我們表明，這種補(bǔ)充劑可預(yù)防自發(fā)性鐵死亡，尤其是當(dāng)它包含多不飽和脂肪酸（PUFA），例如亞油酸時(shí)。 凋亡抑制劑（zVAD，Emricasan）不能阻止線粒體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，但在形態(tài)上可以防止膜起泡。 但是，與HT1080纖維肉瘤細(xì)胞相比，H295R細(xì)胞中的谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的表達(dá)明顯更高，表明其可促進(jìn)鐵死亡。 與對(duì)照相比，H295R細(xì)胞中GPX4的直接抑制導(dǎo)致大量壞死，而與ferrostatin-1（Fer-1）共同治療可完全逆轉(zhuǎn)死亡。 有趣的是，對(duì)公共數(shù)據(jù)庫(kù)的分析表明，在人類ACC中，鐵死亡形成途徑的幾個(gè)關(guān)鍵因素被甲基化和/或突變。 最后，我們還檢測(cè)到生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）拮抗劑（例如MIA602）以非凋亡方式殺死H295R細(xì)胞。

17.腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是癌癥死亡的主要原因。 在這項(xiàng)工作中，通過結(jié)合化學(xué)療法，光熱療法（PTT）和免疫療法，引入了一種有望消除腫瘤，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的有前途的療法。 多功能FePt / MoS2-FA納米復(fù)合材料（FPMF NCs）是通過將FePt納米顆粒和葉酸（FA）固定在MoS2納米片上而獲得的。 FePt納米顆粒作為一種高效的促鐵助劑，可以催化Fenton反應(yīng)產(chǎn)生活性氧（ROS）。 通過高效的MoS2納米片光熱轉(zhuǎn)化，可以通過光熱療法（PTT）消融原發(fā)腫瘤細(xì)胞。 此外，借助含胞嘧啶鳥嘌呤的寡脫氧核苷酸（CpG ODN）結(jié)合使用抗CTLA4抗體的全身檢查點(diǎn)阻斷療法，可有效消除轉(zhuǎn)移性腫瘤。 更有趣的是，通過這種協(xié)同治療獲得了強(qiáng)大的免疫記憶作用。本文也是鐵死亡的應(yīng)用研究。

18.納米級(jí)光動(dòng)力療法（PDT）是一種有吸引力的抗腫瘤方法，其凋亡是毒性誘導(dǎo)的主要機(jī)制。 據(jù)推測(cè)，PDT中的高反應(yīng)性單線態(tài)氧可以消耗谷胱甘肽（GSH）并激活肥大癥，其程度可以由氧化還原反應(yīng)性納米載體進(jìn)一步控制。 為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，帶有二硫鍵的咪唑配體與鋅配位以形成全活性金屬有機(jī)骨架（MOF）納米載體，其中封裝了光敏劑（二氫卟吩e6 / Ce6）。 無論光照如何，載有Ce6的納米載體都通過鼠類乳腺癌細(xì)胞系（4T1）中的二硫鍵-硫醇交換反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GSH耗竭。 GSH的消耗進(jìn)一步導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物4（GPX4）的失活和細(xì)胞毒作用的增強(qiáng)，而鐵過氧化物酶抑制劑可以緩解這種毒性。 在抑制腫瘤生長(zhǎng)和動(dòng)物存活率的4T1荷瘤小鼠模型中，證實(shí)了全活性納米載體的優(yōu)異體內(nèi)抗腫瘤功效。 鐵螯合劑的共同給藥由于受鐵線蟲病的抑制作用而削弱了納米載體的抗腫瘤能力，這受到腫瘤生長(zhǎng)增高和GPX4活性恢復(fù)的事實(shí)的支持。 當(dāng)前的工作突出了通過可激活，適應(yīng)性強(qiáng)，全活性的MOF納米載體，促鐵死亡對(duì)抗腫瘤PDT的貢獻(xiàn)。本文也是鐵死亡的應(yīng)用研究。

19. Ferroptosis似乎是高度依賴于細(xì)胞的，并且尚不清楚通過生理或病理?xiàng)l件對(duì)ferroptosis的調(diào)控。 在這里，我們報(bào)告腫瘤來源的IDH1突變使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。 刪除IDH1雜合腫瘤細(xì)胞中的突變IDH1等位基因或突變IDH1產(chǎn)生藥代代謝物D-2-羥基戊二酸（D-2-HG）的藥理學(xué)抑制作用賦予對(duì)彈性蛋白誘導(dǎo)的鐵死亡的抗性。 相反，異位表達(dá)突變體IDH1或用可滲透細(xì)胞的D-2-HG處理細(xì)胞會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)活性氧（ROS）的積累，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡。 從機(jī)制上講，突變體IDH1降低了谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的蛋白質(zhì)水平，這是去除脂質(zhì)ROS和鐵死亡的關(guān)鍵酶，并促進(jìn)了谷胱甘肽的消耗。

20.神經(jīng)鐵蛋白?。∟F）是一種運(yùn)動(dòng)障礙，是由產(chǎn)生胞質(zhì)游離鐵的L-鐵蛋白基因改變引起的。 NF是確定細(xì)胞鐵失調(diào)直接后果的獨(dú)特病理生理模型。 我們建立了由兩名NF患者和一名通過CRISPR / Cas9技術(shù)獲得的同基因?qū)φ盏某衫w維細(xì)胞誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系。 NF成纖維細(xì)胞，神經(jīng)祖細(xì)胞和神經(jīng)元表現(xiàn)出胞質(zhì)鐵增加，其還可以檢測(cè)為：鐵蛋白聚集，鐵參數(shù)改變，氧化損傷和衰老表型的發(fā)作，在神經(jīng)元中尤為嚴(yán)重。 在這種自發(fā)衰老模型中，NF細(xì)胞存活受損，并因鐵死亡而死亡。 

21.Pelizaeus-Merzbacher病（PMD）是X連鎖的白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，由蛋白質(zhì)脂蛋白1（PLP1）的突變引起，該蛋白編碼一種主要的髓磷脂蛋白，導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育延遲和早期致死性。 先前的工作表明未折疊的蛋白反應(yīng)（UPR）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激途徑的參與，但不良的PLP1基因型-表型關(guān)聯(lián)提示其他致病機(jī)制。 使用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）和基因校正，我們顯示患者來源的少突膠質(zhì)細(xì)胞可以發(fā)展到髓鞘形成前期，但隨后會(huì)死亡。 突變的少突膠質(zhì)細(xì)胞顯示了鐵死亡的關(guān)鍵特征，包括脂質(zhì)過氧化，異常的鐵代謝和對(duì)游離鐵的超敏反應(yīng)。 鐵螯合可挽救突變體少突膠質(zhì)細(xì)胞的體外凋亡，存活和分化，并在體內(nèi)進(jìn)行移植后。 最后，用小分子鐵螯合劑去鐵酮全身性治療Plp1突變體吉米小鼠，減少少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡并啟動(dòng)髓磷脂形成。

22.信號(hào)傳導(dǎo)途徑與代謝之間的相互作用對(duì)組織生長(zhǎng)至關(guān)重要。 然而，它仍然知之甚少。 在這里，我們研究了調(diào)節(jié)鐵代謝對(duì)果蠅假想盤生長(zhǎng)的影響。 我們發(fā)現(xiàn)降低幼蟲翅片中鐵蛋白重鏈的水平會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的生長(zhǎng)缺陷，而輕鏈耗竭只會(huì)導(dǎo)致較小的缺陷。 重鏈的突變細(xì)胞克隆缺乏與微小突變細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的能力。 活性氧（ROS）積累在重鏈水平降低的機(jī)翼盤中，導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體缺陷和鐵死亡。 防止ROS積累可以緩解某些生長(zhǎng)缺陷。

23.盡管塑料納米顆粒已經(jīng)對(duì)它們對(duì)健康的潛在影響引起了廣泛關(guān)注，但我們對(duì)它們的生物學(xué)效應(yīng)的理解仍然十分有限。 在這里，我們首次證明了羧基修飾的聚苯乙烯納米粒子（CPS）可以有效抑制鐵死亡，這是由于轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）核移位觸發(fā)的細(xì)胞ROS降低所致。 在這個(gè)過程中，CPS首先通過巨胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，然后將含有CPS的巨胞體與溶酶體融合，并以依賴方式在液泡型H-ATPase（V-ATPase）和水通道蛋白（AQPs）中擴(kuò)展為異常的溶酶體樣大液泡。 在體外和體內(nèi)均檢測(cè)到這些大液泡，這是溶酶體應(yīng)激的跡象。 溶酶體應(yīng)激誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）失活，從而導(dǎo)致TFEB的核易位。 然后，TFEB依賴的溶酶體蛋白和超氧化物歧化酶（SOD）的表達(dá)增強(qiáng)，最終導(dǎo)致ROS降低和鐵死亡的抑制。 Erastin觸發(fā)了TFEB增強(qiáng)的鐵死亡的基因敲除，并取消了CPS對(duì)ROS和鐵死亡的作用。 總之，我們的結(jié)果揭示了一種新的機(jī)制，其中CPS以TFEB依賴的方式降低了ROS，并抑制了鐵死亡。本文屬于應(yīng)用研究

24.基于活性氧（ROS）的抗癌治療方法在很大程度上取決于特定的腫瘤微環(huán)境，例如酸度和過量的過氧化氫（H2O2）。 在這項(xiàng)工作中，成功地構(gòu)建了一種對(duì)酸敏感的納米熱敏劑（FePt @ MnO）@ DSPE-PEG5000-FA（FMDF NPs），用于癌癥的MR成像引導(dǎo)性鐵死亡化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（FCDT）。 FMDF NPs可以特異性靶向葉酸（FA）受體陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞（HeLa等），并通過Fenton反應(yīng)，通過快速釋放活性Fe2來催化細(xì)胞內(nèi)H2O2進(jìn)入ROS，從而有效誘導(dǎo)鐵死亡。 另一方面，Mn2也可能由于酸性而釋放，并進(jìn)一步與GSH協(xié)同作用以增強(qiáng)縱向-橫向弛豫性（T1 / T2加權(quán)MR成像），這顯然可以增強(qiáng)實(shí)體瘤與周圍組織之間的對(duì)比區(qū)別以準(zhǔn)確實(shí)時(shí)地監(jiān)視腫瘤位置。 此外，體內(nèi)抗癌研究表明，使用FMDF NP治療后，實(shí)體瘤模型的生長(zhǎng)可以得到顯著抑制，而對(duì)其他主要器官?zèng)]有明顯的損害。 本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究

25.腫瘤學(xué)的挑戰(zhàn)是將免疫療法與包括放射療法在內(nèi)的傳統(tǒng)方式合理而有效地整合。 在這里，我們證明放射療法可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。 Ferroptosis激動(dòng)劑會(huì)增強(qiáng)，而Ferroptosis拮抗劑會(huì)限制腫瘤模型中的放射治療功效。 免疫療法通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡使腫瘤對(duì)放射療法敏感。 從機(jī)制上講，源自免疫療法激活的CD8 T細(xì)胞和放射療法激活的ATM的IFNγ獨(dú)立但協(xié)同作用地抑制SLC7A11（一種谷氨酸-胱氨酸抗轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白xc-的單位），從而減少了胱氨酸的攝取，增強(qiáng)了腫瘤脂質(zhì)氧化和鐵死亡，并改善了腫瘤控制。 因此，ferroptosis是一種未知的機(jī)制，是開發(fā)有效的組合癌癥療法的重點(diǎn)。 

26.Ferroptosis是由脂質(zhì)過氧化（LPO）積累引起的鐵依賴性細(xì)胞死亡，LPO是癌癥治療的新策略。 現(xiàn)有的鐵氧療法療法納米裝置通常具有低效率和副作用。 因此，我們開發(fā)了一種基于黑洞猝滅（BHQ）的熒光關(guān)閉式納米光敏劑復(fù)合物組件（CSO-BHQ-IR780-Hex / MIONPs / Sor）。 CSO連接的BHQ-IR780-Hex和負(fù)載的磁性氧化鐵納米顆粒（MIONP）和索拉非尼（Sor）形成了非常簡(jiǎn)潔的功能化遞送系統(tǒng)。 GSO攻擊將CSO-BHQ-IR780-Hex拆解并釋放了IR780-Hex，MIONP和索拉非尼。 IR780-Hex錨定于線粒體膜，這將有助于提高光敏劑的效率。 當(dāng)對(duì)CSO-BHQ-IR780-Hex / MIONPs / Sor處理的細(xì)胞進(jìn)行近紅外照射時(shí)，鐵供應(yīng)增加，xCT / GSH / GPX-4系統(tǒng)被觸發(fā)，大量LPO爆炸。 丙二醛測(cè)試顯示，經(jīng)過復(fù)雜組裝處理的細(xì)胞中的LPO具有爆炸性，與對(duì)照相比增加了約18倍。 用IR780-Hex光敏劑監(jiān)測(cè)顆粒的積累過程，該光敏劑通過體內(nèi)納米裝置的磁性顯示出優(yōu)異的腫瘤靶向能力。 有趣的是，與對(duì)照組相比，索拉非尼在納米裝置中的半衰期增加了約26倍。 重要的是，復(fù)雜的裝配有效地抑制了乳腺腫瘤小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)。 本文也屬于鐵死亡的應(yīng)用研究。

27.本研究構(gòu)建了索拉非尼（CSO-SS-Cy7-Hex / SPION / Srfn）的線粒體膜錨定氧化/還原反應(yīng)和Fenton反應(yīng)促進(jìn)型磁性納米光敏劑復(fù)合物自組裝體，從而克服了耐治療性癌癥狀態(tài)。 使用乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以研究復(fù)雜自組裝體的抗腫瘤功效。納米裝置通過增強(qiáng)通透性和保留效應(yīng)（EPR）的磁性靶向富集了腫瘤部位，在高水平ROS和GSH在FT細(xì)胞中被氧化還原反應(yīng)分解。 超順磁性氧化鐵納米粒子（SPION）在溶酶體的酸性環(huán)境中釋放Fe2和Fe3，NIR光敏劑Cy7-Hex錨定于線粒體膜，結(jié)合索拉非尼（Srfn）導(dǎo)致LPO破裂，累積治療約18倍組在乳腺癌細(xì)胞中。 體內(nèi)藥效學(xué)測(cè)試結(jié)果表明，這種具有小粒徑和高細(xì)胞毒性的納米裝置可增加Srfn循環(huán)并縮短上皮癌的治療時(shí)間。本文也屬于鐵死亡的應(yīng)用研究，特別是抗藥性腫瘤的治療方面，高度提示對(duì)于耐藥的腫瘤促鐵死亡可能是可選擇的治療手段。、

28.在這里，我們證明了metadherin（MTDH）賦予抗治療的間充質(zhì)-高細(xì)胞狀態(tài)，并增強(qiáng)了對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。 從機(jī)理上講，MTDH在信使RNA和蛋白水平上均抑制GPx4以及溶質(zhì)載體家族3成員2（SLC3A2，系統(tǒng)Xc-異二聚體伴侶）。 我們的代謝組學(xué)研究表明，MTDH減少了細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸的含量，但增加了谷氨酸的水平，最終降低了谷胱甘肽的水平，并為易患ferroptosis奠定了基礎(chǔ)。 最后，當(dāng)我們?cè)隗w外和體內(nèi)組合各種肥大病誘導(dǎo)劑時(shí)，我們觀察到了增強(qiáng)的抗腫瘤作用。 MTDH的水平與受精作用有關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)了一個(gè)鐵死亡誘導(dǎo)劑 

29.MitoNEET是一種線粒體外膜蛋白，對(duì)于感知和調(diào)節(jié)鐵和活性氧（ROS）的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。 它是多種人類疾?。òㄌ悄虿。┌Y，神經(jīng)退行性疾病和帕金森氏病）的關(guān)鍵角色。 在健康細(xì)胞中，mitoNEET從線粒體中吸收簇并將其轉(zhuǎn)移到受體蛋白中，這一過程可能會(huì)因藥物或疾病而改變。 在這里，我們報(bào)告mitoNEET調(diào)節(jié)線粒體外膜（OMM）蛋白電壓依賴性陰離子通道1（VDAC1）。 VDAC1是線粒體與細(xì)胞質(zhì)之間相互作用的關(guān)鍵因素。 VDAC蛋白的功能是調(diào)節(jié)代謝物，離子，ROS和脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，并起調(diào)節(jié)劑的作用，在細(xì)胞質(zhì)和線粒體之間轉(zhuǎn)運(yùn)代謝物和離子。 我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)mitoNEET被氧化時(shí)，氧化還原敏感的[2Fe-2S]簇蛋白mitoNEET門VDAC1。 VDAC抑制劑4,4'-diisothiocyanatostilbene-2,2'-disulfonate（DIDS）的添加可防止mitoNEET體外結(jié)合和mitoNEET依賴的線粒體鐵原位累積。 我們發(fā)現(xiàn)DIDS抑制劑不會(huì)改變MitoNEET的氧化還原狀態(tài)。 本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與線粒體功能。

30.雙氫青蒿素（DHA）已被證明可通過鐵依賴性活性氧（ROS）的產(chǎn)生發(fā)揮抗癌活性，這與鐵減少癥（一種新的細(xì)胞死亡形式）相似。 但是，DHA是否會(huì)引起神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的肥大化以及潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。DHA誘導(dǎo)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的鐵死亡，其特征是鐵依賴性細(xì)胞死亡并伴有ROS生成和脂質(zhì)過氧化。 但是，DHA治療通過增加熱休克蛋白家族A（Hsp70）成員5（HSPA5）的表達(dá)同時(shí)激活了鐵死亡的反饋途徑。 從機(jī)制上講，DHA在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激，從而通過蛋白激酶R樣ER激酶（PERK）上調(diào)的激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）誘導(dǎo)HSPA5表達(dá)。 隨后的HSPA5上調(diào)增加了谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的表達(dá)和活性，后者中和了DHA誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用，從而保護(hù)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞免于鐵死亡。 使用siRNA或小分子抑制PERK-ATF4-HSPA5-GPX4途徑會(huì)通過增加體內(nèi)和體外的鐵死亡作用而增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)DHA的敏感性。祖國(guó)傳統(tǒng)藥物的魅力。

31.耐藥性持續(xù)癌細(xì)胞（PCC）在抗癌藥物的多藥耐藥性（MDR）的發(fā)展中起重要作用。 這是由于PCC形成和上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）之間的緊密聯(lián)系，以及PCC的數(shù)量較少。 此外，由于這些細(xì)胞中固有的高M(jìn)DR活性，傳統(tǒng)細(xì)胞毒性劑去除PCC很差。 作為一種新的程序性細(xì)胞死亡途徑，ferroptosis通過操縱細(xì)胞內(nèi)氧化還原體內(nèi)平衡顯示出在EMT狀態(tài)下消除細(xì)胞的高效力。 這項(xiàng)工作的目的是利用觸發(fā)的ferroptotic聚合物膠束在體外和體內(nèi)去除PCC和MDR逆轉(zhuǎn)。 膠束由花生四烯酸偶聯(lián)的兩親共聚物制成，其能夠在腫瘤微環(huán)境中自由基引發(fā)時(shí)快速釋放貨物。 一種有效的鐵轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)劑，RSL3被包封在膠束中以靶向谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）。 在模型抗性人卵巢腺癌細(xì)胞中，由于ferroptotic機(jī)制，RSL3膠束比可激活的對(duì)照膠束毒性高30倍。 脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平降低也作出貢獻(xiàn)，這增強(qiáng)了RSL3對(duì)于誘導(dǎo)鐵蛋白的效力并使得載藥膠束全部活化。 作為PCC群體的指標(biāo)，與對(duì)照相比，鐵蛋白膠束的CD133和醛脫氫酶（ALDH）生物標(biāo)志物的水平顯著更低。 通過體外軟瓊脂集落形成測(cè)定證明了鐵蛋白膠束對(duì)PCC還原的效力。 在PCC生物標(biāo)志物，腫瘤生長(zhǎng)抑制，小鼠存活和GPX4抑制方面，在攜帶腫瘤的裸鼠中進(jìn)一步證實(shí)了觸發(fā)膠束的體內(nèi)抗腫瘤功效。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究，特別是對(duì)于藥物抗性腫瘤方面。

32.能量代謝的重編程被認(rèn)為是癌癥的主要特征之一。 靶向糖酵解以改變異常葡萄糖代謝和恢復(fù)氧化磷酸化的治療劑的開發(fā)已經(jīng)作為癌癥治療的有效方法出現(xiàn)。 通過這種方式，我們開發(fā)了一種綴合物AlbA-DCA，它可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS顯著增加，并減輕TME中乳酸的積累。 同時(shí)，AlbA-DCA選擇性殺死癌細(xì)胞并表現(xiàn)出優(yōu)異的協(xié)同作用。 機(jī)制研究證實(shí)，AlbA-DCA可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和鐵死亡。 我們還證實(shí)，AlbA-DCA可以通過消除M2-TAM從而抑制雌性BALB / c小鼠雙4T1腫瘤模型中的原發(fā)性腫瘤和遠(yuǎn)端腫瘤的進(jìn)展來重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境。本文介紹了一種天然鐵死亡促進(jìn)劑，并且還關(guān)聯(lián)了免疫表型。

33.盡管最近取得了進(jìn)展，但腎細(xì)胞癌（RCC）的不良預(yù)后表明需要新的治療方法。 Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡，可能對(duì)RCC具有治療潛力; 然而，關(guān)于鐵死亡易感性的決定因素仍然未知。 我們發(fā)現(xiàn)ferroptosis易感性受細(xì)胞密度和融合度的影響很大。 由于細(xì)胞密度調(diào)節(jié)Hippo-YAP / TAZ途徑，我們研究了Hippo途徑效應(yīng)子在ferroptosis中的作用。 TAZ在RCC中大量表達(dá)并經(jīng)歷密度依賴性核或細(xì)胞質(zhì)易位。 TAZ去除賦予了耐鐵死亡特性，而TAZS89A的過表達(dá)使細(xì)胞對(duì)ferroptosis敏感。 此外，TAZ調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞膜蛋白1（EMP1）的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶4（NOX4）的表達(dá)，這是一種富含腎臟的活性氧（ROS）生成酶。對(duì)于ferroptosis至關(guān)重要。 這些發(fā)現(xiàn)揭示了細(xì)胞密度調(diào)節(jié)的ferroptosis是由TAZ通過調(diào)節(jié)EMP1-NOX4介導(dǎo)的，表明其對(duì)RCC和其他TAZ活化腫瘤的治療潛力。本文說明了鐵死亡與細(xì)胞密度的關(guān)系。

34.缺氧和酸度為癌細(xì)胞中的進(jìn)化壓力和增殖提供了微環(huán)境選擇。 碳酸酐酶（CAs）是存在于所有生命王國(guó)中的金屬酶的超家族，平衡了CO2，碳酸氫鹽和H之間的反應(yīng)。 CA9是一種與膜相關(guān)的α-CA，已成為各種癌癥的藥物靶點(diǎn)。 雖然鐵不僅對(duì)于癌細(xì)胞而且對(duì)于地球上的所有生命都是必不可少的，但對(duì)于缺氧，鐵代謝，細(xì)胞外酸度和氧化還原調(diào)節(jié)之間的關(guān)聯(lián)知之甚少。 惡性間皮瘤（MM）是一種預(yù)后不良的侵襲性腫瘤，是一種有趣的模型，因?yàn)槭尴嚓P(guān)的發(fā)病機(jī)制包括致癌過程中過量的鐵環(huán)境。 對(duì)大鼠石棉誘導(dǎo)的MM模型的再分析揭示了高CA9表達(dá)與存活之間的反向關(guān)聯(lián)。 在這里，我們使用人類MM從鐵代謝的角度來識(shí)別圍繞CA9的分子事件。 MM細(xì)胞中CA9表達(dá)顯著高于MeT-5A間皮細(xì)胞，其在低氧（1％O2）下隨著催化Fe（II）的增加而進(jìn)一步擴(kuò)增。 抑制劑（S4和U104）對(duì)CA9的抑制降低了MM細(xì)胞的活力和遷移，伴隨著TFRC，IREB1 / 2和FPN1（SLC40A1）的過表達(dá)以及FTH / FTL的下調(diào)。 這種表達(dá)模式類似于相同細(xì)胞中的erastin誘導(dǎo)的ferroptosis。 此外，我們觀察到線粒體裂變和增強(qiáng)的自噬，CA9抑制后線粒體和溶酶體中的催化Fe（II）增加，伴隨著過氧化物，線粒體O2-和脂質(zhì)過氧化增加。 去鐵胺，ferrostatin-1和Z-VAD-FMK顯著抑制了最終的細(xì)胞死亡，表明細(xì)胞凋亡和細(xì)胞凋亡的混合細(xì)胞死亡。本文也介紹了鐵死亡與線粒體功能及自噬

35.巨自噬（以下稱為自噬）涉及溶酶體降解途徑，并且在促進(jìn)應(yīng)激期間的細(xì)胞存活或細(xì)胞死亡中起依賴性作用; 自噬過度或受損涉及各種類型的細(xì)胞死亡。 特別是，脂質(zhì)過氧化相關(guān)的鐵死亡最近被認(rèn)為是一種自噬依賴性細(xì)胞死亡，但所涉及的機(jī)制仍然很大程度上不明確。 我們最近的研究結(jié)果表明，時(shí)鐘吞噬，即生物鐘調(diào)節(jié)劑ARNTL / BMAL1的選擇性自噬降解，促進(jìn)體外和體內(nèi)的癌細(xì)胞鐵死亡。 在機(jī)制上，貨物受體SQSTM1 / p62負(fù)責(zé)ARNTL響應(yīng)2型鐵死亡誘導(dǎo)劑（例如RSL3和FIN56）的自噬降解，但不負(fù)責(zé)1型鐵死亡誘導(dǎo)劑（例如，莫斯汀，柳氮磺胺吡啶和索拉非尼）。 因此，時(shí)鐘吞噬介導(dǎo)的ARNTL降解通過阻斷HIF1A依賴性脂肪酸攝取和脂質(zhì)儲(chǔ)存來促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和隨后的細(xì)胞凋亡。 本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與自噬調(diào)節(jié)。

36.過度表達(dá)的肌肌醇加氧酶（MIOX）是一種近端腎小管酶，在急性腎損傷（AKI）中會(huì)加劇細(xì)胞氧化還原損傷。 Ferroptosis是與脂質(zhì)氫過氧化有關(guān)的新名詞，在AKI的發(fā)病機(jī)理中起著至關(guān)重要的作用。 MIOX是否通過加速順鉑誘導(dǎo)的AKI中的鐵死亡來加劇腎小管損害尚不清楚。 順鉑處理的HK-2細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞死亡，可通過促鐵基化抑制劑減少。 此外，還觀察到各種鐵死亡代謝的變化，包括脂質(zhì)氫過氧化，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）活性，NADPH和降低的谷胱甘肽（GSH）水平以及鐵蛋白吞噬。 MIOX的過表達(dá)加劇了這些擾動(dòng)，而MIOX的敲低則改善了這些擾動(dòng)。 同樣，用順鉑治療的CD1小鼠表現(xiàn)出腎小管損傷和腎臟生理參數(shù)異常，這可通過Ferrostatin-1（一種肥大癥抑制劑）緩解。 為了研究MIOX與肥大癥的相關(guān)性，對(duì)WT小鼠，過度表達(dá)MIOX的轉(zhuǎn)基因（MIOX-Tg）小鼠和MIOX-KO小鼠進(jìn)行了順鉑處理。 與順鉑治療的WT小鼠相比，順鉑治療的MIOX-Tg小鼠在鐵死亡代謝中具有更嚴(yán)重的腎臟病理變化，在順鉑治療的MIOX-KO小鼠中最小。本文介紹了一種生理性鐵死亡調(diào)節(jié)劑。

37.神經(jīng)紅蛋白是一種血紅素蛋白，其水平升高可提供針對(duì)淀粉樣蛋白病和出血性損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。 這些細(xì)胞應(yīng)激物涉及促進(jìn)鐵死亡 - 鐵依賴性，脂質(zhì)過氧化物增加形式的細(xì)胞死亡。 因此，我們質(zhì)疑神經(jīng)紅蛋白是否可以抑制開始發(fā)生鐵死亡。 我們檢測(cè)到人類神經(jīng)紅蛋白（hNgb）-EGFP表達(dá)的SH-SY5Y細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有顯著更強(qiáng)的抗性，確定細(xì)胞死亡率降低0.68倍。 為了闡明潛在的途徑，本研究在生理和鐵轉(zhuǎn)化條件下用Co-IP-MS / MS方法研究了hNgb-蛋白質(zhì)相互作用。 hNgb在無應(yīng)激條件下與細(xì)胞鐵代謝的蛋白質(zhì)（例如，RPL15和PCBP3）結(jié)合，并且在鐵素體應(yīng)激下顯示出對(duì)細(xì)胞死亡相關(guān)蛋白（例如HNRNPA3，F(xiàn)AM120A和ABRAXAS2）的升高的結(jié)合比率。 我們的數(shù)據(jù)還揭示了hNgb與長(zhǎng)壽相關(guān)異二聚體XRCC5 / XRCC6之間的組成型相互作用。 使用Ingenuity Pathway Analysis解析hNgb及其結(jié)合配偶體在細(xì)胞過程中的參與，導(dǎo)致hNgb在泛素化途徑，mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，14-3-3介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和糖酵解級(jí)聯(lián)中的整合。 我們還發(fā)現(xiàn)了與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變之前未知的強(qiáng)烈聯(lián)系。

38.PM2.5正在成為一個(gè)全球性的環(huán)境問題，它嚴(yán)重危害公眾健康，從而在這十年中逐漸引起公眾的注意。 作為PM2.5的脆弱靶標(biāo)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷的潛在機(jī)制仍然模糊不清。 根據(jù)之前的微陣列數(shù)據(jù)和信號(hào)通路分析，在PM2.5暴露后，提出了當(dāng)前研究中稱為ferroptosis的新形式的細(xì)胞死亡。 為了驗(yàn)證ferroptosis在PM2.5誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷中的重要作用，并進(jìn)一步了解其潛在的機(jī)制，分別檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)鐵含量，ROS釋放和脂質(zhì)過氧化以及ferroptosis的生物標(biāo)志物。 結(jié)果，顆粒的攝取增加了細(xì)胞鐵含量和ROS產(chǎn)生。 同時(shí)，GSH耗竭，GSH-Px和NADPH的減少在PM2.5誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育過程中起重要作用。 此外，TFRC，F(xiàn)TL和FTH1的表達(dá)顯著改變暗示鐵攝取和儲(chǔ)存的功能障礙是鐵蛋白沉積癥的主要誘導(dǎo)物。 重要的是，上述指標(biāo)可以通過脂質(zhì)過氧化抑制劑ferrostatin-1和鐵螯合劑去鐵胺甲磺酸鹽部分拯救，其介導(dǎo)的抗脂肪細(xì)胞活性主要取決于抗氧化活性和鐵代謝的恢復(fù)。真是理論不夠，環(huán)境來湊。

39.Ferroptotic細(xì)胞死亡由細(xì)胞接觸和Hippo途徑成員介導(dǎo)，包括NF2和YAP。

40.氯代[N，N'-二水楊基-1,2-苯二胺]鐵（III）配合物產(chǎn)生基于脂質(zhì)的ROS，并誘導(dǎo)白血病和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的鐵死亡。 通過作用于1,2-苯二胺部分的取代基進(jìn)行簡(jiǎn)單的修飾，就可以調(diào)節(jié)鐵死亡的程度。 在HL-60細(xì)胞中，未取代僅引起鐵死亡。 例如，一個(gè)4-F取代基將作用方式轉(zhuǎn)移到了鐵死亡和壞死病上，而類似的氯化衍生物只發(fā)生了壞死。 值得注意的是，NB1神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的細(xì)胞死亡完全是由鐵死亡引起的，與所用的取代基無關(guān)。 該效果高于治療性應(yīng)用藥物順鉑的效果。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究

41.Ferroptosis是鐵依賴的細(xì)胞死亡途徑，可以消除某些對(duì)凋亡不敏感的癌細(xì)胞。 引起鐵死亡的分子是特制的脂質(zhì)過氧化物，其在低氧實(shí)體瘤和缺乏腫瘤選擇性方面的功效受到損害。 已經(jīng)證明，藥理學(xué)濃度的抗壞血酸（Asc）只能通過在腫瘤細(xì)胞外液中積累過氧化氫（H2O2）來選擇性殺死癌細(xì)胞。 據(jù)推測(cè)，Asc誘導(dǎo)的腫瘤中H2O2的選擇性富集結(jié)合Fe3的代碼傳遞可以通過增加腫瘤部位的羥基自由基和氧的水平分別緩解過氧化的起始和擴(kuò)散，從而同時(shí)解決上述兩個(gè)問題。 這項(xiàng)工作的目的是使Asc與脂質(zhì)包覆的磷酸鈣（CaP）雜化納米載體協(xié)同作用，該載體可同時(shí)加載極性Fe3和非極性RSL3，這是一種具有抑制脂質(zhì)過氧化物修復(fù)酶（GPX4）作用的促發(fā)作用誘導(dǎo)劑。 雜化納米載體在酸性條件（pH 5.0）下顯示出加速的貨物釋放。 在缺氧條件下，組合方法（Asc加納米載體）可顯著提高羥自由基，脂質(zhì)過氧化物和谷胱甘肽耗竭的水平，并伴有4-T1細(xì)胞的強(qiáng)大細(xì)胞毒性（IC50 = 1.2±0.2μM）。 在具有4 T1腫瘤的異種移植小鼠模型中，靜脈內(nèi)納米載體遞送加上腹膜內(nèi)Asc給藥在抑制腫瘤方面產(chǎn)生了優(yōu)異的抗腫瘤性能，但并未對(duì)健康器官產(chǎn)生補(bǔ)充不良影響。 本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究。

42.Ferroptosis是由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化作用驅(qū)動(dòng)的非凋亡調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的一種形式。 自噬涉及溶酶體降解途徑，其可以促進(jìn)或阻止細(xì)胞死亡。 高水平的自噬與ferroptosis有關(guān)，但支撐這種關(guān)系的機(jī)制在很大程度上是難以捉摸的。 我們描述了自噬對(duì)人癌細(xì)胞系和小鼠腫瘤模型中的ferroptosis的貢獻(xiàn)。 我們表明，Clockophagy，通過自噬選擇性降解核心生物鐘蛋白ARNTL，對(duì)于ferroptosis是至關(guān)重要的。 我們將SQSTM1鑒定為負(fù)責(zé)自噬ARNTL降解的載體受體。 ARNTL通過抑制Egln2的轉(zhuǎn)錄來抑制ferroptosis，從而激活prosurvival轉(zhuǎn)錄因子HIF1A。 阻斷ARNTL降解或抑制EGLN2活化的遺傳或藥理學(xué)干預(yù)減少，而去穩(wěn)定HIF1A促進(jìn)了鐵蛋白腫瘤細(xì)胞死亡。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與自噬。

43.雌激素受體陽(yáng)性（ER）乳腺癌治療面臨著雌激素受體異質(zhì)性和內(nèi)分泌治療耐藥性的挑戰(zhàn)。 選擇性攻擊谷胱甘肽（GSH）的生物合成是ER乳腺癌的代謝脆弱性，可以通過阻止氧化應(yīng)激障礙驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞增殖來繞過常規(guī)治療的局限性。 在此，我們開發(fā)了以阿霉素（DOX）為化學(xué)治療劑，氯化鐵（FeCl3）為鐵死亡誘導(dǎo)劑和單寧酸（TA）作為超氧化物歧化酶（SOD）類反應(yīng)活化劑的藥物-有機(jī)物-無機(jī)自組裝納米系統(tǒng)（DFTA）。在細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)中用于ER乳腺癌的聯(lián)合治療。 DFTA的粒徑為106.4±0.7 nm，具有扁平的不規(guī)則納米網(wǎng)狀形狀，并且在組裝過程中產(chǎn)生了主要的光熱效應(yīng)。 DFTA釋放的藥物可以通過光熱激發(fā)有效觸發(fā)。 ELISA分析表明，DFTA激光組通過活性氧（ROS）產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激級(jí)聯(lián)擴(kuò)增和光熱療法（PT）介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生，顯著降低了細(xì)胞內(nèi)GSH水平。 此外，體內(nèi)抗腫瘤效率評(píng)估表明，即使鐵和DOX的劑量分別減少了約9倍和1.5倍，DFTA激光的抑瘤率仍高達(dá)93.38％。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究。

44.Ferroptosis是由細(xì)胞代謝和鐵依賴性脂質(zhì)過氧化作用驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡過程，與缺血性器官損傷和癌癥等疾病有關(guān)[1,2]。 谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是一種中樞調(diào)節(jié)劑，通過中和脂質(zhì)過氧化物來保護(hù)細(xì)胞，脂質(zhì)過氧化物是細(xì)胞代謝的副產(chǎn)物。 直接抑制GPX4，或通過耗盡其底物谷胱甘肽或谷胱甘肽（如半胱氨酸）的構(gòu)建塊而間接抑制，可引發(fā)ferroptosis。 Ferroptosis有助于幾種腫瘤抑制因子如p53，BAP1和富馬酸酶4-7的抗腫瘤功能。 與直覺相反，間充質(zhì)癌細(xì)胞 - 易于轉(zhuǎn)移，并且通常對(duì)各種治療具有抗性 - 對(duì)于鐵上亢非常敏感。 在這里，我們表明，鐵死亡可以通過鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用非細(xì)胞自主調(diào)節(jié)。 在上皮細(xì)胞中，由E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的這種相互作用通過激活細(xì)胞內(nèi)NF2（也稱為merlin）和Hippo信號(hào)傳導(dǎo)途徑來抑制ferroptosis。 拮抗該信號(hào)軸允許原癌基因轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP通過上調(diào)幾種鐵死亡調(diào)節(jié)劑（包括ACSL4和TFRC）來促進(jìn)鐵死亡。 這一發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)具有間充質(zhì)或轉(zhuǎn)移性質(zhì)的癌細(xì)胞對(duì)ferroptosis高度敏感的觀察結(jié)果的機(jī)制見解8。 值得注意的是，類似的機(jī)制也調(diào)節(jié)一些非上皮細(xì)胞中的鐵死亡。 最后，腫瘤抑制因子NF2的遺傳失活是間皮瘤10,11中常見的致瘤事件，使得癌細(xì)胞在惡性間皮瘤的原位小鼠模型中對(duì)鐵死亡更敏感。 我們的研究結(jié)果證明了細(xì)胞間相互作用和細(xì)胞內(nèi)NF2-YAP信號(hào)在決定鐵死亡中的作用，并且還表明NF2-YAP信號(hào)傳導(dǎo)中的惡性突變可以預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)未來誘導(dǎo)鐵死亡治療的反應(yīng)性。

45.Ferroptosis是由磷脂過氧化介導(dǎo)的與游離鐵介導(dǎo)的Fenton反應(yīng)相關(guān)的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡（RCD）的壞死形式。 導(dǎo)致過度氧化應(yīng)激的鐵穩(wěn)態(tài)中斷已經(jīng)涉及慢性阻塞性肺病（COPD）的發(fā)病機(jī)理。 在這里，我們證明了ferroptosis參與COPD發(fā)病機(jī)制。 我們的體內(nèi)和體外模型顯示不穩(wěn)定的鐵積累和增強(qiáng)的脂質(zhì)過氧化，伴隨著在香煙煙霧（CS）暴露期間的非凋亡性細(xì)胞死亡，其受到GPx4活性的負(fù)調(diào)節(jié)。 除了GPx4敲低之外，用去鐵胺和ferrostatin-1處理，闡明了在CS處理的肺上皮細(xì)胞中的ferroptosis的作用。 NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白選擇性自噬（鐵蛋白噬菌）在鐵蛋白降解期間響應(yīng)CS處理而啟動(dòng)。 

46. 鑒于脂質(zhì)代謝在鐵死亡中的重要性以及脂質(zhì)在卵巢癌中的關(guān)鍵作用，我們研究了硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1，SCD）對(duì)鐵死亡的貢獻(xiàn)，該酶催化單鏈不飽和脂肪酸合成中的限速步驟卵巢癌細(xì)胞。 SCD1在卵巢癌組織，細(xì)胞系和卵巢癌干細(xì)胞的遺傳模型中高表達(dá)。 抑制SCD1誘導(dǎo)脂質(zhì)氧化和細(xì)胞死亡。 相反，過度表達(dá)SCD或外源給予其C16：1和C18：1產(chǎn)物棕櫚油酸或油酸酯可保護(hù)細(xì)胞免于死亡。 抑制SCD1會(huì)引起鐵死亡和細(xì)胞凋亡。 抑制SCD1會(huì)降低CoQ10（一種內(nèi)源性膜抗氧化劑，其消耗與鐵死亡有關(guān)），同時(shí)減少膜磷脂中的不飽和脂肪?；湶⒃黾娱L(zhǎng)鏈飽和神經(jīng)酰胺，這些改變以前與細(xì)胞凋亡有關(guān)。 同時(shí)觸發(fā)兩個(gè)死亡途徑表明，SCD1抑制可能是抗腫瘤治療的有效組成部分，因?yàn)榭朔?xì)胞死亡的這種雙重機(jī)制可能對(duì)耐藥性的出現(xiàn)構(gòu)成重大障礙。

47.Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式，涉及磷脂的致死性過氧化（Hirschhorn和Stockwell，2019）。 最近的研究結(jié)果表明，ferroptosis介導(dǎo)CD8 T細(xì)胞分泌的干擾素γ對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的腫瘤抑制活性，提示免疫系統(tǒng)可能部分通過ferroptosis起作用以預(yù)防腫瘤發(fā)生,本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與免疫。

48.組蛋白H2B在賴氨酸120（H2Bub1）上的單泛素化是通常與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記，但H2Bub1的全局功能仍然知之甚少。 Ferroptosis是一種非凋亡性細(xì)胞死亡，其特征在于脂質(zhì)氫過氧化物的鐵依賴性過量產(chǎn)生，其可被溶質(zhì)載體家族成員11（SLC7A11 / xCT）（胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組分）的抗氧化活性所抑制。 。 核事件是否參與了對(duì)ferroptosis的調(diào)控，這在很大程度上是未知的。 在這里，我們顯示在erastin誘導(dǎo)的ferroptosis期間H2Bub1的水平降低，并且H2Bub1的喪失增加細(xì)胞對(duì)ferroptosis的敏感性。 H2Bub1表觀遺傳激活SLC7A11的表達(dá)。 此外，我們顯示腫瘤抑制因子p53通過促進(jìn)去泛素化酶USP7的核轉(zhuǎn)位而獨(dú)立于p53的轉(zhuǎn)錄因子活性負(fù)調(diào)節(jié)H2Bub1水平。 此外，我們的研究表明p53降低了SLC7A11基因調(diào)控區(qū)域的H2Bub1占據(jù)，并抑制了在erastin處理期間SLC7A11的表達(dá)。

49.光動(dòng)力療法（PDT）的無創(chuàng)性使得能夠保護(hù)癌癥患者的器官功能。 然而，PDT受到由高細(xì)胞內(nèi)氧（O 2）消耗和扭曲的腫瘤血管引起的腫瘤微環(huán)境（TME）中的缺氧的阻礙。 因此，增加TME中的氧氣產(chǎn)生將是用于增強(qiáng)PDT的有前景的方法。 在此，我們基于細(xì)胞膜上垂的生化特征提出了促進(jìn)細(xì)胞增生的PDT的概念，其通過產(chǎn)生活性氧（ROS）并通過芬頓反應(yīng)可持續(xù)地供應(yīng)O2而顯著提高了PDT效力。 與基于有限濃度的過氧化氫（H2O2）分解增加O2的傳統(tǒng)策略相反，我們的方法可以通過Fenton反應(yīng)維持H2O2和O2的濃度。發(fā)現(xiàn)SLC7A11表達(dá)在OTSCC中上調(diào)，OTSCC是鐵蛋白沉積介導(dǎo)的OTSCC治療的潛在靶標(biāo)。 Ce6-莫斯汀納米顆粒對(duì)正常組織表現(xiàn)出低細(xì)胞毒性。 更重要的是，過度積累的細(xì)胞內(nèi)ROS，增加的O2濃度和抑制SLC7A11表達(dá)導(dǎo)致對(duì)CAL-27細(xì)胞的毒性增強(qiáng)以及在照射后對(duì)異種移植腫瘤小鼠模型具有令人滿意的抗腫瘤效果。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究。

50.腸道中過量的口服鐵通常會(huì)通過Fenton和Haber-Weiss反應(yīng)產(chǎn)生活性氧，因此會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激。 程序上出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化，經(jīng)常誘發(fā)鐵死亡，凋亡和壞死，隨后發(fā)生線粒體損傷，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙甚至細(xì)胞死亡。 結(jié)果，腸上皮細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致腸機(jī)械屏障不完整。 同時(shí)，補(bǔ)鐵會(huì)改變腸道微生物的組成和代謝過程，并可能加劇腸道炎癥。 原則上，F(xiàn)e2與口服鐵補(bǔ)充劑的解離越容易，腸道炎癥就會(huì)越嚴(yán)重。 幸運(yùn)的是，已經(jīng)開發(fā)出一些干預(yù)措施來減輕這些副作用。 例如，一些抗氧化劑例如VE和阿魏酸已被用于防止自由基的形成或中和所形成的自由基。 此外，已經(jīng)成功制備了一些具有緩慢釋放Fe2能力的新鐵補(bǔ)充劑，例如檸檬酸亞鐵脂質(zhì)體和EDTA鐵鈉。 為了恢復(fù)腸道的微生態(tài)平衡，已開發(fā)了益生菌和益生元，細(xì)菌聚生體移植和糞便微生物群移植。本文介紹了補(bǔ)鐵與腸道微生態(tài)的關(guān)系。

51.Ferroptosis和自噬是細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)的兩種形式，在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。 然而，關(guān)于ferroptosis和自噬在癌癥治療中的治療效果的組合知之甚少。 在這項(xiàng)研究中，我們構(gòu)建了一種新的無載體納米藥物，稱為納米粒子鐵蛋白結(jié)合的erastin和雷帕霉素（NFER）。 通過乳化技術(shù)制備NFER納米藥物; 它的平均尺寸為78.8nm，zeta電位為-25.9±3.3mV。 可以獲得可控的藥物包封效率和NFER中的負(fù)載率。 該納米藥物在水和PBS中均顯示出高穩(wěn)定性數(shù)天。 釋放研究表明雷帕霉素和erastin分別在24小時(shí)和36小時(shí)后達(dá)到平衡; 兩者釋放百分比的最大值均超過30％。 體外研究表明，NFER通過下調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶-4（GPX4）和脂質(zhì)過氧化物積累顯示出強(qiáng)大的誘導(dǎo)鐵死亡的能力。 雷帕霉素在NFER誘導(dǎo)的自噬過程也在加強(qiáng)鐵死亡中起重要作用。 在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中驗(yàn)證了NFER的選擇性癌細(xì)胞殺傷能力。 通過幾種ferroptosis和自噬抑制劑證實(shí)了ferroptosis誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。 此外，NFER納米藥物在4T1腫瘤切除模型中顯示出對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的改善控制。 本文是鐵死亡的應(yīng)用研究。

52.非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種代謝性肝病，從單純的脂肪變性發(fā)展到炎癥和纖維化的疾病狀態(tài)。 以前的研究表明，基于幾種小鼠模型，細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡可能有助于NASH的發(fā)病機(jī)制。 然而，簡(jiǎn)單脂肪變性轉(zhuǎn)變?yōu)橹拘愿窝椎臋C(jī)制尚不清楚，因?yàn)楹茈y確定這種細(xì)胞死亡何時(shí)何地開始在NASH的病理生理過程中發(fā)生。 在本研究中，我們的目的是研究哪種類型的細(xì)胞死亡起著引發(fā)脂肪肝炎癥的作用。 通過建立區(qū)分肝臟細(xì)胞凋亡和壞死的簡(jiǎn)單方法，我們發(fā)現(xiàn)在膽堿缺乏的乙硫氨酸補(bǔ)充（CDE）飲食模型中，在脂肪性肝炎發(fā)病時(shí)細(xì)胞凋亡之前發(fā)生壞死。 為了進(jìn)一步研究在最初的壞死細(xì)胞死亡中涉及何種類型的壞死，我們通過在CDE飲食模型中對(duì)野生型小鼠施用抑制劑來檢查壞死性凋亡和鐵死亡抑制的作用。 此外，使用混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL）敲除小鼠評(píng)估壞死性凋亡，其缺乏壞死性凋亡的終末執(zhí)行者。 因此，壞死性凋亡抑制不能阻止壞死細(xì)胞死亡的發(fā)生，而ferroptosis抑制幾乎完全保護(hù)肝細(xì)胞免于死亡，并抑制隨后的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)。 此外，參與營(yíng)養(yǎng)凋亡途徑的氧化磷脂酰乙醇胺的量在CDE飲食喂養(yǎng)的小鼠的肝臟樣品中增加。 

53.盡管化學(xué)抗藥性仍然是治療胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的主要挑戰(zhàn)，但利用氧化應(yīng)激可能會(huì)提供新的治療線索。 在這里，我們探索了靶向胱氨酸/谷氨酸交換子（SLC7A11 / xCT）的潛力，這有助于維持細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）。 在兩個(gè)PDAC細(xì)胞系MiaPaCa-2和Capan-2中實(shí)現(xiàn)了通過CRISPR-Cas9對(duì)xCT的基因組破壞，并在N-乙酰半胱氨酸存在的情況下培養(yǎng)了xCT-KO克隆。 盡管已鑒定出幾種半胱氨酸/半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但我們的發(fā)現(xiàn)表明，在體外，xCT在細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸平衡和GSH生物合成中起主要作用。 結(jié)果，兩種xCT-KO細(xì)胞系均顯示出氨基酸應(yīng)激，并激活了GCN2，隨后誘導(dǎo)了ATF4，抑制了mTORC1，抑制了增殖，并導(dǎo)致了細(xì)胞死亡。 腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)被延遲但在xCT-KO細(xì)胞中沒有被抑制，這表明xCT的關(guān)鍵作用以及體內(nèi)半胱氨酸穩(wěn)態(tài)的其他機(jī)制的存在。 此外，xCT-KO細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)GSH的快速消耗導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的積累和細(xì)胞腫脹。 維生素E或鐵螯合阻止了肥大細(xì)胞死亡的這兩個(gè)標(biāo)志。 最后，低濃度的Eaststin表型化的xCT-KO對(duì)xCT的體外藥理抑制作用增強(qiáng)了吉西他濱和順鉑在PDAC細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性作用。 

54.本文是COMMENT，說明了鐵死亡與免疫的關(guān)系。研究表明，稱為ferroptosis的細(xì)胞死亡機(jī)制可提高檢查點(diǎn)抑制劑的有效性。 這項(xiàng)工作表明，CD8 T細(xì)胞通過釋放IFNγ引發(fā)癌細(xì)胞的鐵死亡，然后干擾氨基酸胱氨酸的攝取。 在具有卵巢腫瘤的小鼠中的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)T細(xì)胞可以在體內(nèi)誘導(dǎo)鐵死亡。

55.外源性FeIII可用于癌癥磁共振（MR）成像，并可用于通過ferroptosis途徑或光熱消融進(jìn)行癌癥治療。 為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，將FeIII有效且準(zhǔn)確地遞送至癌性部位是關(guān)鍵的，需要平衡腫瘤組織和正常組織中Fe3的釋放動(dòng)力學(xué)。 描述了一種納米探針，其由作為核的上轉(zhuǎn)換發(fā)光（UCL）納米顆粒和作為殼的配位不飽和的含F(xiàn)e3的Fe3 /沒食子酸復(fù)合物組成。 由于引入了不飽和配位結(jié)構(gòu)，納米探針中的FeIII可以僅響應(yīng)于弱酸性pH而在腫瘤微環(huán)境中釋放。 多個(gè)UCL用于定量可視化體內(nèi)Fe 3的釋放，而釋放產(chǎn)物用作光熱劑。 該納米探針顯示出無配體的腫瘤靶向能力，可激活的MR成像性能以及對(duì)體內(nèi)腫瘤的有效治療效果。本文介紹了鐵死亡的應(yīng)用研究。

56.這不是看過了嗎，一模一樣的文章。

57.Ferroptosis是代謝紊亂的結(jié)果，與肝癌密切相關(guān)。 然而，肝癌中細(xì)胞凋亡的精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。 在這里，我們確定了兩類基因：ferroptosis上調(diào)因子（FUF）和ferroptosis下調(diào)因子（FDF），通過影響GSH的合成刺激和抑制ferroptosis。 此外，F(xiàn)UF由一種轉(zhuǎn)錄因子HIC1控制，而FDF由另一種轉(zhuǎn)錄因子HNF4A控制。 ferroptosis的發(fā)生可能取決于組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT2B。 在刺激ferroptosis后，KAT2B的解離阻止HNF4A與FDF啟動(dòng)子結(jié)合。 這種效應(yīng)發(fā)生在將KAT2B募集到FUF啟動(dòng)子之前，這促進(jìn)HIC1與轉(zhuǎn)錄FUF的結(jié)合。 臨床上，HIC1和HNF4A相反地與肝癌中的腫瘤階段相關(guān)。 HIC1較低和HNF4A較高的患者預(yù)后較差。 破壞HIC1和HNF4A之間的平衡可能有助于治療肝癌。

58.天然產(chǎn)物的化學(xué)多樣化為產(chǎn)生立體化學(xué)豐富且結(jié)構(gòu)多樣化的小分子提供了穩(wěn)健且通用的方法。 所得化合物具有與大多數(shù)篩選收集物中不同的物理化學(xué)性質(zhì)，因此是生物發(fā)現(xiàn)的極好來源。 在此，我們將二萜天然產(chǎn)物截短側(cè)耳素用于反應(yīng)序列，其重點(diǎn)在于在很少的合成步驟中產(chǎn)生環(huán)系統(tǒng)多樣性。 這項(xiàng)努力產(chǎn)生了一系列具有先前未報(bào)道的環(huán)系統(tǒng)的化合物，提供了一組新穎的結(jié)構(gòu)多樣且高度復(fù)雜的化合物，適用于各種不同環(huán)境的篩選。 生物學(xué)評(píng)估鑒定出新型化合物ferroptocide，一種快速且穩(wěn)健地誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡的小分子。 靶識(shí)別工作和CRISPR敲除研究表明，ferroptocide是硫氧蛋白的抑制劑，硫氧蛋白是細(xì)胞中抗氧化系統(tǒng)的關(guān)鍵組分。 Ferroptocide在乳腺癌小鼠模型中正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并將成為研究促鐵蛋白原劑治療癌癥的有效工具。本文介紹一種忒死亡的誘導(dǎo)劑。

59.Ca2激活的Cl-通道（TMEM16A; ANO1）支持細(xì)胞增殖和癌癥生長(zhǎng)。 TMEM16A的表達(dá)在不同類型的惡性腫瘤中強(qiáng)烈增強(qiáng)。 相反，TMEM16F（ANO6）作為Ca2活化的氯離子/非選擇性離子通道起作用并擾亂膜磷脂以暴露細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸。 通過激活非選擇性離子電流誘導(dǎo)的磷脂擾亂和細(xì)胞腫脹似乎使質(zhì)膜不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 越來越多的證據(jù)表明，TMEM16F的激活有助于各種形式的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡。 在本研究中，我們證明在質(zhì)膜磷脂過氧化過程中發(fā)生的鐵死亡激活了TMEM16F。 通過胱氨酸（一種胱氨酸 - 谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑）和RSL3（一種谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的抑制劑）誘導(dǎo)鐵死亡。 在腸上皮細(xì)胞和從組織特異性敲除TMEM16F的小鼠中分離的腹膜巨噬細(xì)胞中細(xì)胞死亡大大減少。 我們顯示TMEM16F在erastin和RSL3誘導(dǎo)的ferroptosis期間被激活。 相反，通過ferrostatin-1和TMEM16F抑制劑抑制ferroptosis可阻斷TMEM16F電流并抑制細(xì)胞死亡。 

60.Ferroptosis是一種非凋亡形式的程序性細(xì)胞死亡，由癌癥中的氧化應(yīng)激，植物的熱應(yīng)激和出血性中風(fēng)引發(fā)。 對(duì)ferroptotic刺激的穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)是未知的。 我們表明，神經(jīng)元通過誘導(dǎo)硒蛋白（包括抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4））對(duì)ferroptotic刺激作出反應(yīng)。 藥理學(xué)硒（Se）通過轉(zhuǎn)錄因子TFAP2c和Sp1的協(xié)同激活來增強(qiáng)該轉(zhuǎn)錄程序中的GPX4和其他基因，以保護(hù)神經(jīng)元。 值得注意的是，單次劑量的Se被輸送到大腦中驅(qū)動(dòng)抗氧化劑GPX4表達(dá)，保護(hù)神經(jīng)元，并改善出血性中風(fēng)模型的行為。 總而言之，我們證明藥理學(xué)硒補(bǔ)充劑有效抑制GPX4依賴性鐵蛋白死亡以及由興奮性毒性或ER應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這些都是GPX4獨(dú)立的。 腦滲透性硒肽的全身給藥激活穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)錄以抑制細(xì)胞死亡并改善出血或缺血性中風(fēng)后的功能。

61.由于傳統(tǒng)的抗癌治療無法顯著改善預(yù)后，因此迫切需要探索治療方式。 在此，構(gòu)建仿生磁小體以有利于癌癥中的鐵死亡/免疫調(diào)節(jié)協(xié)同作用。 該磁小體由以Fe3O4磁性納米簇??（NC）為核心，預(yù)先設(shè)計(jì)的白細(xì)胞膜作為隱形物，其中TGF-β抑制劑（Ti）可以加載到膜內(nèi)，PD-1抗體（Pa）可以錨定。在膜表面上。 靜脈注射后，膜偽裝導(dǎo)致長(zhǎng)循環(huán)，具有磁化和超順磁性的NC核心能夠通過磁共振成像（MRI）引導(dǎo)進(jìn)行磁靶向。 一旦進(jìn)入腫瘤，Pa和Ti合作產(chǎn)生免疫原性微環(huán)境，其增加極化的M1巨噬細(xì)胞中的H 2 O 2的量，從而促進(jìn)與從NCs釋放的Fe離子的芬頓反應(yīng)。 產(chǎn)生的羥基自由基（·OH）隨后誘導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的致死性細(xì)胞凋亡，并且暴露的腫瘤抗原反過來改善微環(huán)境免疫原性。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與免疫抑制的表型。

62.癌癥免疫療法恢復(fù)或增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)功能1,2。 癌癥免疫治療激活的CD8 T細(xì)胞主要通過穿孔素 - 顆粒酶和Fas-Fas配體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡來清除腫瘤3,4。 Ferroptosis是一種細(xì)胞死亡形式，不同于細(xì)胞凋亡，是由脂質(zhì)過氧化物的鐵依賴性積累造成的。 雖然已經(jīng)在體外研究了7,8，但是有新的證據(jù)表明，在多種病理情景中可能涉及到鐵死亡[9,10]。 尚不清楚ferroptosis是否以及如何參與T細(xì)胞免疫和癌癥免疫治療。 在這里，我們顯示免疫療法激活的CD8 T細(xì)胞增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中的脂肪細(xì)胞增生特異性脂質(zhì)過氧化作用，并且增加的ferroptosis有助于免疫療法的抗腫瘤功效。 從機(jī)制上講，從CD8 T細(xì)胞釋放的干擾素γ（IFNγ）下調(diào)SLC3A2和SLC7A11（谷氨酸 - 胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)xc-的兩個(gè)亞基）的表達(dá)，損害腫瘤細(xì)胞對(duì)胱氨酸的攝取，并因此促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和ferroptosis。 在小鼠模型中，cyst(e)inase（一種降解胱氨酸和半胱氨酸的工程酶）與檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合的胱氨酸或半胱氨酸的消耗協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡。 系統(tǒng)xc-的表達(dá)在癌癥患者中與CD8T細(xì)胞特征，IFNγ表達(dá)和患者結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。 在nivolumab治療之前和期間對(duì)人轉(zhuǎn)錄組的分析表明，臨床益處與SLC3A2的表達(dá)降低和IFNγ和CD8的增加相關(guān)。 

63.急性腎損傷是橫紋肌溶解的常見并發(fā)癥。 對(duì)這種綜合征的更好的了解可能有助于確定新的治療靶標(biāo)，因?yàn)槠駷橹股袩o特異性治療方法。 Ferroptosis是受調(diào)節(jié)的非凋亡細(xì)胞死亡的鐵依賴性形式，參與腎臟損傷。 在這項(xiàng)研究中，我們調(diào)查了鐵死亡是否與橫紋肌溶解介導(dǎo)的腎損害有關(guān)，并且我們研究了姜黃素（一種具有腎臟保護(hù)特性的強(qiáng)大抗氧化劑）的治療效果。 小鼠橫紋肌溶解的誘導(dǎo)增加血清肌酐水平，內(nèi)皮損傷，炎性趨化因子和細(xì)胞因子表達(dá)，氧化還原平衡的改變（脂質(zhì)過氧化作用增加和抗氧化劑防御能力降低）和腎小管細(xì)胞死亡。 在橫紋肌溶解誘導(dǎo)之前或之后開始的姜黃素治療改善了所有這些病理和分子改變。 盡管在橫紋肌溶解癥中激活了凋亡或受體相互作用蛋白激酶（RIPK）3介導(dǎo)的壞死病，但我們的研究結(jié)果提示了鐵死亡的關(guān)鍵作用。 因此，用ferrostatin 1（一種受鐵抑制作用的抑制劑）治療可改善注射甘油的小鼠的腎功能，而在泛半胱天冬酶抑制劑碳苯并氧戊基-丙氨酰-天冬氨酰-（O-甲基）-氟甲基酮或RIPK3中未觀察到有益的作用。缺陷的小鼠。 在培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞中，肌紅蛋白（Mb）誘導(dǎo)了對(duì)鐵死亡敏感的細(xì)胞死亡，姜黃素也能抑制這種死亡。 體外機(jī)制研究表明，姜黃素通過抑制TLR4 /NF-κB軸和激活細(xì)胞保護(hù)酶血紅素加氧酶1減輕了Mb介導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激。及其對(duì)姜黃素治療的敏感性。

64.（+）-JQ1是腫瘤驅(qū)動(dòng)溴結(jié)構(gòu)域蛋白BRD4的抑制劑，因其有效地增加細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生令人滿意的效果。 Ferroptosis是一種不同于細(xì)胞凋亡的氧化細(xì)胞死亡程序。 Ferroptosis的特征在于高水平的鐵和活性氧物質(zhì)，并已被證實(shí)可抑制腫瘤生長(zhǎng)。 在該研究中，使用來自公共數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)分析了癌癥中BRD4的表達(dá)及其對(duì)癌癥患者預(yù)后的影響。 此外，通過一系列體外試驗(yàn)研究了BRD4抑制劑（+）-JQ1對(duì)ferroptosis的影響。 使用裸鼠模型評(píng)估（+）-JQ1在體內(nèi)的ferroptosis中的功能。 探討了（+）-JQ1調(diào)節(jié)鐵死亡的潛在機(jī)制。 結(jié)果顯示，癌組織中BRD4的表達(dá)水平高于正常組織，并且與癌癥患者的預(yù)后不良有關(guān)。 此外，在（+）-JQ1處理和BRD4敲低下誘導(dǎo)了ferroptosis，表明（+）-JQ1通過BRD4抑制誘導(dǎo)了ferroptosis。 此外，（+）-JQ1的抗癌作用通過ferroptosis誘導(dǎo)劑增強(qiáng)。 進(jìn)一步研究證實(shí)（+）-JQ1通過鐵蛋白誘導(dǎo)的鐵死亡，其特征是（+）-JQ1具有自噬增強(qiáng)作用，并且鐵水平升高。 隨后，鐵通過芬頓反應(yīng)增加活性氧物質(zhì)水平，導(dǎo)致鐵死亡。 此外，在（+）-JQ1處理和BRD4敲低下，ferroptosis相關(guān)基因GPX4，SLC7A11和SLC3A2的表達(dá)下調(diào)，表明（+）-JQ1可通過控制由BRD4調(diào)節(jié)的ferroptosis相關(guān)基因的表達(dá)來調(diào)節(jié)ferroptosis。 最后，（+）-JQ1通過抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a的表達(dá)或增強(qiáng)組蛋白脫乙酰酶SIRT1的表達(dá)，通過BRD4的表觀遺傳抑制來調(diào)節(jié)鐵蛋白表達(dá)和鐵卟啉相關(guān)基因的表達(dá)。 總之，BRD4抑制劑（+）-JQ1通過鐵蛋白誘導(dǎo)誘導(dǎo)鐵死亡或通過BRD4的表觀遺傳抑制調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)基因。

65.密碼子47的群體限制性單核苷酸編碼區(qū)多態(tài)性（SNP）存在于人TP53基因（P47S，以下稱為P47和S47）中。 在旨在鑒定這些變異之間的功能差異的研究中，我們發(fā)現(xiàn)非洲特異性S47變體與對(duì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激依賴性，非凋亡性細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡過程的藥劑的反應(yīng)受損相關(guān)。 該表型表現(xiàn)為對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞中谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有更大的抗性以及在小鼠模型中增加的四氯化碳介導(dǎo)的肝損傷。 差異的鐵蛋白反應(yīng)與P47和S47細(xì)胞之間的細(xì)胞內(nèi)抗氧化差異相關(guān)，包括S47細(xì)胞中低分子量硫醇輔酶A（CoA）和谷胱甘肽的豐度增加。 重要的是，與P47S多態(tài)性相關(guān)的不同的ferroptosis表型是可逆的。 外源施用CoA在培養(yǎng)的小鼠和人細(xì)胞以及小鼠模型中提供針對(duì)ferroptosis的保護(hù)。 聯(lián)合數(shù)據(jù)支持p53在ferroptosis中的積極作用，并確定CoA作為該細(xì)胞死亡過程的調(diào)節(jié)劑。 

66.我們觀察到p53活化調(diào)節(jié)了鐵死亡反應(yīng)而對(duì)GPX4功能沒有明顯影響。 相反，ALOX12失活減少了由活性氧物質(zhì)應(yīng)激誘導(dǎo)的p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并且在異種移植物模型中消除了p53依賴性抑制腫瘤生長(zhǎng)，表明ALOX12對(duì)p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡至關(guān)重要。 ALOX12基因位于人類染色體17p13.1上，這是人類癌癥中單等位基因缺失的熱點(diǎn)。 一個(gè)Alox12等位基因的丟失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型中的腫瘤發(fā)生。 此外，來自人類癌癥的ALOX12錯(cuò)義突變消除了其氧化多不飽和脂肪酸和誘導(dǎo)p53介導(dǎo)的鐵死亡的能力。 值得注意的是，ALOX12對(duì)于由erastin或GPX4抑制劑誘導(dǎo)的ferroptosis是不必要的; 相反，ACSL4是GPX4抑制時(shí)的ferroptosis所必需的，但對(duì)于p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是不必要的。 因此，我們的研究確定了ALOX12介導(dǎo)的，ACSL4非依賴性鐵轉(zhuǎn)移途徑，這對(duì)p53依賴性腫瘤抑制至關(guān)重要。

67.透明細(xì)胞癌（CCC）是一種高度侵襲性惡性腫瘤的組織學(xué)組，通常起源于腎臟和卵巢。 CCC的特征在于異常的脂質(zhì)和糖原積累，并且對(duì)廣泛的抗癌療法是難以治愈的。 在這里，我們確定了與CCC獨(dú)特代謝狀態(tài)相關(guān)的ferroptosis的內(nèi)在脆弱性。 這種脆弱性超越了譜系和遺傳景觀，可以通過抑制小分子谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）來開發(fā)。 使用CRISPR篩查和脂質(zhì)組學(xué)分析，我們確定缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）途徑是此漏洞的驅(qū)動(dòng)因素。 在腎CCC中，HIF-2α通過激活缺氧誘導(dǎo)的脂滴相關(guān)蛋白（HILPDA）的表達(dá)選擇性地富集多不飽和脂質(zhì)，脂質(zhì)過氧化的限速底物。