2019年4月15日，來自哥倫比亞大學的顧偉教授課題組在Cancer Research上發(fā)表了題為"The Deubiquitylase OTUB1 Mediates Ferroptosis via Stabilization of SLC7A11."的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)OTUB1可以調(diào)控SLC7A11穩(wěn)定性。

——生物學背景——

Ferroptosis（鐵死亡）是2012年發(fā)現(xiàn)的一種新的細胞死亡方式，它依賴于鐵和脂質(zhì)過氧化物的積累。細胞進化出了優(yōu)秀的抗氧化機制防止脂質(zhì)過氧化物的傷害，最主要就是GPX4（谷胱甘肽過氧化物酶4）利用谷胱甘肽進行還原脂質(zhì)過氧化物。許多癌細胞合成谷胱甘肽依賴于胞外胱氨酸，而胱氨酸主要通過SLC7A11（也稱為xCT）的氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運到細胞中。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鐵死亡誘導劑erastin就是通過抑制xCT系統(tǒng)誘導細胞發(fā)生鐵死亡。目前研究發(fā)現(xiàn)，ferroptosis可以選擇性抑制腫瘤發(fā)展，因此SLC7A11是其中的關鍵靶點。已經(jīng)有許多研究報道了SLC7A11的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，而本文主要發(fā)現(xiàn)了一種翻譯后的調(diào)控機制。

——實驗結(jié)果——

Liu等人先通過親和純化和質(zhì)譜鑒定潛在的SLC7A11調(diào)節(jié)因子，他們不僅找到了已知的相互作用蛋白SLC3A2，還找到了15個與OTUB1匹配的肽段序列。他們又從免疫沉淀中也找到了OTUB1，體外孵育實驗同樣表明二者能強烈結(jié)合。接下來他們開始研究OTUB1的功能，與一般DUB調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性類似，過表達OTUB1使SLC7A11泛素化程度下降，蛋白質(zhì)半衰期延長，穩(wěn)定蛋白質(zhì)水平。多種癌細胞系中的OTUB1缺失會導致SLC7A11蛋白質(zhì)水平降低。OTUB1缺乏將抑制細胞攝取胱氨酸，使得癌細胞對于鐵死亡誘導劑抗性降低，而在OTUB1缺陷細胞中恢復SLC7A11可以逆轉(zhuǎn)其引起的鐵死亡敏感性。上述結(jié)果表明OTUB1是人癌細胞中SLC7A11穩(wěn)定性的主要調(diào)節(jié)因子，它的缺失導致SLC7A11水平下調(diào)從而對鐵死亡更敏感。分析了人腫瘤和相應正常組織發(fā)現(xiàn)OTUB1在癌細胞中顯著增加，特別是膀胱癌。耗盡膀胱癌細胞中的OTUB1可以抑制異種移植腫瘤的生長。且OTUB1缺陷的腫瘤中鐵死亡標記物PTGS2顯著上調(diào)。CD44是一種粘附分子，在癌癥干細胞樣細胞中高表達，他可以和SLC7A11相互作用促進腫瘤發(fā)展。他們發(fā)現(xiàn)SLC7A11、OTUB1和CD44會形成三元復合物，CD44促進SLC7A11-OTUB1相互作用增加SLC7A11穩(wěn)定性，提高對于erastin誘導的鐵死亡抗性。但這一作用在OTUB1 KO細胞中消失，說明CD44通過OTUB1調(diào)節(jié)SLC7A11蛋白穩(wěn)定性，促進SLC7A11-OTUB1相互作用。

——小結(jié)——

本研究結(jié)果確定了第一個調(diào)節(jié)SLC7A11蛋白穩(wěn)定性的DUB和一種全新的癌細胞對于鐵死亡抗性的調(diào)控機制。這說明鐵死亡與其他細胞過程相似，受到復雜的調(diào)控機制控制，且與泛素化、磷酸化或其他翻譯后修飾相關。而OTUB1和CD44可能代表了在癌癥治療中誘導鐵死亡的新靶點。

參考文獻：

Liu, T., et al. "The Deubiquitylase OTUB1 Mediates Ferroptosis via Stabilization of SLC7A11." Cancer Res. 79 (8).1913-1924 (2019) 

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3037