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你知道嗎？作為發(fā)病率和死亡率雙高的代表，每五個(gè)死于癌癥的人當(dāng)中，就有一個(gè)是肺癌患者！肺癌不愧為目前全球癌癥相關(guān)死亡的最主要原因[1]。 敵人很強(qiáng)大，但我們也無需太過悲觀。當(dāng)前的肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），正進(jìn)行著治療方式的巨大變革。從傳統(tǒng)化療到靶向治療，非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間不斷提高！以晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者為例[2]： 1995年至2002年間的傳統(tǒng)化療時(shí)代，肺癌患者的生存時(shí)間約10個(gè)月至12個(gè)月； 2009年EGFR靶向治療使患者生存期延長到22個(gè)月； 2012年精準(zhǔn)優(yōu)化治療使患者生存期延長到31個(gè)月； 2016年克服耐藥難題后，患者中位生存期達(dá)到39個(gè)月，部分患者生存期更長。
靶向治療給臨床療效帶來了巨大的改變，恰好處于這場變革中的患者是相對幸運(yùn)的，并且，更重要的是，這一切還只是開局，靶向治療從未停下前進(jìn)的步伐！CSCO指南：這三大突變基因應(yīng)當(dāng)檢測！非小細(xì)胞肺癌靶向治療領(lǐng)域日新月異，但必須說明的是，東西方人群在靶點(diǎn)分布、靶向治療療效上存在差異，因此，對于新治療方案要更加謹(jǐn)慎。2020年《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌診療指南》對驅(qū)動(dòng)基因陽性非小細(xì)胞肺癌的治療推薦主要包括三類：表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）。EGFR屬于人表皮生長因子受體家族，在細(xì)胞增殖和生長等生理過程中發(fā)揮重要作用。EGFR突變作為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，可引起酪氨酸激酶的異常活化，致使一系列細(xì)胞生物學(xué)行為的失控，導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌。相關(guān)研究表明，EGFR在肺癌中的過度表達(dá)水平與不良預(yù)后密切相關(guān)。由此，針對攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌靶向治療藥物，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）應(yīng)運(yùn)而生。第一代EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺帷Ｔ谥委煍y帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)，與傳統(tǒng)化療相比，吉非替尼與厄洛替尼都有著更好的臨床療效。第二代不可逆的EGFR-TKI代表藥物阿法替尼，其作用靶點(diǎn)為EGFR和HER2。與吉非替尼相比，阿法替尼作用范圍更廣，能夠進(jìn)一步提高攜帶EGFR突變患者的無進(jìn)展生存期。然而，應(yīng)用第一代及第二代EGFR-TKI治療的患者最終都不可避免地產(chǎn)生耐藥，其機(jī)制有多種，以T790M突變最為常見，50%以上的耐藥都是由該機(jī)制引起。于是，以奧希替尼為代表的第三代EGFR-TKI便橫空出世了，既可以抑制EGFＲ的敏感突變，同時(shí)可有效的選擇性阻斷T790M突變。但是奧希替尼也并非萬能，應(yīng)用奧希替尼在初期取得較好的療效，但部分患者用藥數(shù)月后仍會(huì)出現(xiàn)耐藥，最常見原因?yàn)镃797S突變。存在該突變的患者對奧希替尼耐藥，卻對第一代EGFR-TKI敏感，因此，若C797S 突變及 T790M 突變?yōu)榉词降模刹捎玫谝淮暗谌?EGFR-TKI 聯(lián)合治療[4]。表1：2020 CSCO指南對EGFR突變NSCLC的治療推薦ALK 基因融合是繼 EGFＲ后引起 NSCLC 的第二大突變， 有 2% ～ 7% 的NSCLC 是由該基因突變引起。克唑替尼是一種受體酪氨酸激酶抑制劑（RTK），可同時(shí)抑制ALK、MET及ROS1的活化。作為臨床治療ALK基因融合陽性非小細(xì)胞肺癌最有效的靶向藥之一，克唑替尼的客觀緩解率和疾病控制率顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。但和其他TKI一樣，在使用克唑替尼一段時(shí)間后，患者同樣會(huì)出現(xiàn)耐藥，耐藥機(jī)制主要包括ALK耐藥基因突變、ALK基因擴(kuò)增以及旁路信號(hào)通路如EGFR和絲裂原活化蛋白激酶上調(diào)等。并且，由于克唑替尼不易通過血腦屏障，患者可出現(xiàn)如肺癌腦轉(zhuǎn)移等進(jìn)展性病情。為克服克唑替尼耐藥，第二代ALK-TKI被相繼研發(fā)出來，包括塞瑞替尼、阿來替尼及Brigatinib。二代ALK-TKI對血腦屏障更具穿透性，對腫瘤向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者具有更好的療效。然而，盡管第二代ALK-TKI對40%～50%的克唑替尼耐藥患者有效，但是患者在治療一段時(shí)間后，仍然出現(xiàn)耐藥，最主要的機(jī)制為G1202R突變。Lorlatinib作為第三代ALK-TKI，是一種新型、高效的選擇性ALK/ROS1抑制劑，對大多數(shù)ALK耐藥突變具有顯著療效，且有很強(qiáng)的血腦屏障穿透能力，Lorlatinib已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于既往接受過第一代或第二代ALK-TKI治療但病情仍持續(xù)進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者[4]。表2：2020 CSCO指南對ALK突變NSCLC的治療推薦ROS1基因重排是引起非小細(xì)胞肺癌分子機(jī)制中一種新型獨(dú)立亞型，突變頻率在肺腺癌中占1%～2%。由于ROS1和ALK在激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)有高度的同源性，所以ALK-TKI對ROS1融合基因陽性的患者有較好的治療效果，例如克唑替尼、塞瑞替尼和Lorlatinib等[4]。表3：2020 CSCO指南對ROS1突變NSCLC的治療推薦除了EGFR、ALK和ROS1這三大靶點(diǎn)，BRAF、NTRK、MET、HER2和RET等新興靶點(diǎn)也逐漸研發(fā)出新靶向藥，但目前均未在國內(nèi)獲批上市，期待進(jìn)一步的研究成果。
與靶向治療的聯(lián)合治療中，化療是最早也是嘗試較多的方案。2016年9月，《J Clin Oncol》雜志發(fā)表了一項(xiàng)探索化療和EGFR靶向藥聯(lián)合的隨機(jī)、II期臨床研究，共納入195例東亞EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者。與吉非替尼單藥組相比，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組的患者中位無進(jìn)展生存期延長近5個(gè)月（15.8個(gè)月 vs 10.9個(gè)月）[5]。另一項(xiàng)更具說服力的研究是2018年ASCO大會(huì)上公布的NEJ009研究。NEJ009研究是首例對比EGFR靶向藥聯(lián)合含鉑類雙藥（培美曲塞+卡鉑）與單藥EGFR靶向藥一線治療EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到20.9個(gè)月，而單藥組僅11.2個(gè)月。并且，聯(lián)合組的中位總生存期也顯著延長[6]。靶向聯(lián)合抗血管生成的方案很早就在國內(nèi)獲批。Ⅲ期隨機(jī)對照研究 CTONG1509探索貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)合方案在中國人群的療效和安全性，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼相比厄洛替尼單藥顯著延長EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位無進(jìn)展生存期（中位18.0個(gè)月 vs 11.3個(gè)月， P＜0.001）[3]。然而，在總生存期方面，2020年ASCO大會(huì)公布的來自日本的III期NEJ026研究數(shù)據(jù)則顯示，在厄洛替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗未能給患者帶來總生存期獲益，聯(lián)合治療組和單藥組的中位生存時(shí)間無顯著差異（50.7個(gè)月 vs 46.2個(gè)月）[7]。2020年5月30日，美國FDA正式批準(zhǔn)了雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼作為EGFR 19外顯子缺失或21外顯子L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療。根據(jù)RELAY研究的數(shù)據(jù)，聯(lián)合方案一線治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到19.4個(gè)月[8]。除了進(jìn)口藥物，國產(chǎn)抗血管生成藥物同樣熠熠生輝。安羅替尼是一種國產(chǎn)新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、干細(xì)胞生長因子受體（c-Kit）等位點(diǎn)，不但可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，也可以抑制腫瘤血管生成。2019年世界肺癌大會(huì)（WCLC）公布了安羅替尼聯(lián)合厄洛替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌的初步療效，92.6%的患者腫瘤縮小，100%的患者腫瘤得到控制，并且聯(lián)合給藥的毒副反應(yīng)可耐受[11]。時(shí)間來到2020年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)道了安羅替尼聯(lián)合埃克替尼一線治療攜帶EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，患者客觀緩解率（ORR）和疾病控制率(DCR)分別為70%和96.7%，顯示出令人鼓舞的療效，且安全性可管理[12]。
圖1：安羅替尼聯(lián)合埃克替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC療效瀑布圖此外，安羅替尼聯(lián)合埃克替尼一線治療EGFR突變陽性伴有共突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的研究成果也即將亮相2020年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO 2020）！客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）數(shù)據(jù)更佳，效果可期。靶向治療自誕生后發(fā)展迅速，已經(jīng)極大地改善了驅(qū)動(dòng)基因陽性非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后。但也存在一些問題，例如耐藥性、不良反應(yīng)等。目前，對于靶向治療的模式、特異性、安全性以及新靶點(diǎn)等研究仍在不斷探索中，在未來，靶向治療一定會(huì)為更多的非小細(xì)胞肺癌帶來福音，使其真正受益。[1]. Cao M, Chen W. Epidemiology of lungcancer in China. Thorac Cancer. 2019;10(1):3-7. doi:10.1111/1759-7714.12916 [2]. 潘鋒.腫瘤分子分型和靶向治療是未來研究前沿——訪國家肺癌質(zhì)控中心主任吳一龍教授[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2019,16(04):1-3.[3]. 中國臨床腫瘤協(xié)會(huì).非小細(xì)胞肺癌診療指南（2020版）[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2020.[4]. 靳賀,楊黎,李春剛.非小細(xì)胞肺癌靶向治療研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2020,32(07):105-111.[5]. Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al.Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed asFirst-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell LungCancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J ClinOncol. 2016;34(27):3258‐3266. doi:10.1200/JCO.2016.66.9218[6].http://abstracts./214/AbstView_214_217117.html[7]. Maemondo M,Fukuhara T,Saito H,etal.NEJ026:Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinibtreatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations[EB/OL].J ClinOncol 38:2020(suppl;abstr 9506).[8].https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/hematologyoncology-cancer-approvals-safety-notifications[9]. Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect ofAnlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of PatientsWith Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 RandomizedClinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2018 Nov1;4(11):1625]. JAMA Oncol. 2018;4(11):1569‐1575.[10]. 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司. 鹽酸安羅替尼膠囊說明書（更新時(shí)間：2019年8月29日）.[11]. Han,Baohui, et al. "Efficacy andsafety of combing anlotinib and erlotinib as a first-line therapy in patientswith EGFR mutation positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)"2019 WCLC Abstract P2.01.21.[12]. Dingzhi Hang, et al. “Study ofanlotinib combined with icotinib as the first-line treatment in non-small celllung cancer (NSCLC) patients harboring activating EGFR mutations(ALTER-L004)”2020 ASCO Abstract 9573.
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