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一、肺癌治療市場情況

1.肺癌的發(fā)病率最高，5年生存率僅高于胰腺癌、肝癌

肺癌是我國前10位惡性腫瘤的頭號殺手。據(jù)首都醫(yī)科大學權威統(tǒng)計，2017年，中國肺癌發(fā)病率達到80萬，死亡人數(shù)近七十萬，占所有癌癥死亡人數(shù)的四分之一。預計到2025年，我國每年死因是肺癌的人數(shù)達到100萬人。

圖1  中美兩國腫瘤5年生存率對比

2.非小細胞肺癌占肺癌的近80%

肺癌的組織病理學分類復雜，根據(jù)WHO2015版分類標準，肺癌可分為腺癌、鱗癌、小細胞癌等，其中小細胞癌除外的亞型由于特點及治療方法存在共性，統(tǒng)稱為非小細胞癌（NSCLC）。

表1  中國肺癌患者病理分型（WHO2015版）

數(shù)據(jù)來源：參考文獻[1]

3.肺癌治療方法多樣

根據(jù)疾病情況的不同，肺癌治療手段不同，治療方法差別大。目前，NSCLC治療手段主要包括手術、放療、化療、靶向治療和免疫治療，值得一提的是，近年靶向治療得到了快速發(fā)展。

表2  非小細胞肺癌的主要治療手段

4. NSCLC靶向用藥類型取決于其驅動基因

目前，NCCN推薦檢測的關于NSCLC驅動基因主要包括：EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF突變和PD-1受體表達水平。其他HER2、MET和RET1等基因正在研究中。

表3  非小細胞肺癌的驅動基因

5.NSCLC用藥進入精準治療階段，EGFR-TKI和ALK市場空間較高

根據(jù)參考文獻[2]報道，2017年我國新發(fā)肺癌80萬。按實際情況，確診時為早期肺癌的患者中約50%由于多種原因可進展為晚期，由此估算，我國晚期肺癌新發(fā)病例約56萬人（包含早期確診而進展為晚期的8萬患者）。其中肺癌類型為EGFR、ALK、ROS1和BRAF的患者占比較多，占42%、5%和1.5%，見圖2。

圖2  我國NSCLC肺癌類型分布情況

  注：根據(jù)2017年文獻[2]報道整理。

本文就肺癌類型為EGFR、ALK和ROS1的患者進行EGFR-TKI和ALK市場空間分析，結果發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI市場空間達206億元，ALK市場空間達76.4億元。見表3。

表4   EGFR-TKI和ALK市場空間分析

注：1.本表以我國新發(fā)肺癌病例為80萬人進行測算。2.月均治療費用的選擇原則：（1）EGFR-TKI最高滲透率可達到70%；一線、二線用藥市場可達到20月；用藥費用5500元/月。（2）ALK最高滲透率可達到70%；一線、二線用藥市場可達到40月；用藥費用7000元/月。

二、非小細胞肺癌晚期治療藥物情況

目前，非小細胞肺癌晚期治療藥物主要以小分子靶向藥為主，靶向藥物主要針對EGFR、ALK兩個靶點。近5年，免疫治療藥物也逐漸獲批上市。

表5  近年來非小細胞肺癌晚期治療藥物上市情況

注：吉非替尼我國已有齊魯藥業(yè)、正大天晴上市

資料來源：申萬宏源研究，公開數(shù)據(jù)整理

由于治療過程中耐藥的出現(xiàn)，小分子靶向藥物不斷更新進化，小分子靶向用藥根據(jù)驅動基因類型不斷細分。

圖4 非小細胞肺癌小分子靶向藥進化路徑

資料來源：根據(jù)公開數(shù)據(jù)整理

圖5  小分子靶向用藥根據(jù)驅動基因類型不斷細分

資料來源：根據(jù)申萬宏源研究公開數(shù)據(jù)整理

1. 吉非替尼：我國最早上市的EGFR靶向藥，目前市場競爭劇烈

吉非替尼一線治療EGFR突變非小細胞肺癌的客觀緩解率達67%，即67%接受治療的患者腫瘤縮小30%以上。吉非替尼一線治療的中位無進展生存期達10.9個月，即50%接受治療的患者腫瘤受控不進展10.9個月以上。

目前，公立醫(yī)療機構吉非替尼片品牌構成主要為阿斯利康（占92%），其余為齊魯制藥（占8%）。在“4+7”項目中，阿斯利康的吉非替尼片（250mg*10片）以547元中選，降幅為76%，這一價格是在2016年國家衛(wèi)計委談判中55%降幅的基礎上再次降價的。

齊魯藥業(yè)在非“4+7”更大范圍挽回市場，在浙江、黑龍江、陜西等全國多個省市大幅下調吉非替尼片（規(guī)格：0.25g*10片）價格至498元/盒，此價格比阿斯利康的中標價還低了49元。

2019年5月20日，中國生物制藥發(fā)布公告，其附屬公司正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司開發(fā)的抗腫瘤藥「吉非替尼片」已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品注冊批件。

2.厄洛替尼：EGFR+NSCLC一線用藥

基于WJOG 5108L試驗，吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS和總生存時間分別是6.5和7.5個月及22.8和24.5個月。吉非替尼和厄洛替尼的反應率分別為45.9%和44.1%。在EGFR突變陽性患者中接受吉非替尼治療的患者對比接受厄洛替尼治療的患者，PFS時間分別是8.3和10.0月。主要的3、4級毒性反應分別是皮疹（吉非替尼組2.2% vs.厄洛替尼組18.1%）和ALT/AST比值增高（吉非替尼組6.1%/13.0% vs. 厄洛替尼組2.2%/3.3%）。厄洛替尼IC50值最低，誘導能力最強，療效作用更好。

表6  不同藥物的IC50值比較

3. ?？颂婺幔簢a(chǎn)一代EGFR-TKI創(chuàng)新藥

?？颂婺崾秦愡_藥業(yè)主導開發(fā)的我國首個小分子靶向抗癌藥，擁有完全自主知識產(chǎn)權，2011年6月獲得新藥證書，打破了進口藥在晚期非小細胞肺癌治療領域的壟斷，成為首個列入Citeline國際新藥研發(fā)年度報告的中國創(chuàng)制新藥。

國內?？颂婺岷图翘婺岬念^對頭臨床試驗評價了兩組藥物的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病進展時間（TTP），結果顯示?？颂婺崤c吉非替尼療效相當，不良反應更少。

表7  ?？颂婺岷图翘婺岑熜П容^

4. 阿法替尼：與一代吉非替尼、厄洛替尼相比，療效更好

基于經(jīng)典研究LUX-LUNG7試驗，阿法替尼與一代TKI易瑞沙進行頭對頭比較與吉非替尼相比，阿法替尼的相對死亡或進展風險降低了27%，阿法替尼與吉非替尼兩組患者2年存活和無進展的可能性是前者的兩倍(分別為18%和8%)，PFS為11.0vs10.9顯示出了非劣效性

基于同一臨床研究系列的LUX-Lung 8。頭對頭對比了阿法替尼與一代TKI厄洛替尼治療一線經(jīng)至少四個周期鉑類藥物化療的IIIB/IV期鱗狀非小細胞肺癌。經(jīng)過中位隨訪期為18.4個月的隨訪過程中，阿法替尼組展現(xiàn)出來的mOS為7.9個月明顯優(yōu)于厄洛替尼組的6.8個月。

圖7  不同藥物療效比較情況

資料來源：LUX-LUNG7;LUX-LUNG8

5. 達克替尼：2019年5月已獲得我國EGFR一線治療批件

達克替尼（Dacomitinib）獲FDA批準用于EGFR突變一線用藥，相比吉非替尼延長生存期5.5個月。

2019年5月15日，EGFR二代藥達克替尼（dacomitinib，商品名多澤潤）在中國獲批上市，本次中國獲批適應癥為單藥用于EGFR敏感突變（19Del或21-L858R）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。正式加入國內EGFR戰(zhàn)局。

達克替尼組的中位無進展生存期為14.7個月，而吉非替尼組為9.2個月，達克替尼組相對于吉非替尼組延長了5.5個月。

圖8  達克替尼和吉非替尼生存期隨訪比較情況

6. 奧西替尼：T790M突變的解決方案

患者在使用一代TKI治療的8～10個月后，大都會產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，原因是發(fā)生了新的突變，這些新的突變中占比最大的是T790M突變，其他的突變有c-MET擴增、HER2突變、下游KRAS或BRAF的激活等，還有部分患者轉變?yōu)榱诵〖毎伟τ?0%的T790M突變患者來講，奧西替尼正是解決方案。

圖9  EGFR耐藥突變機理

資料來源：參考文獻[3]

奧西替尼一線治療，療效顯著。AURA研究試驗結果表明，奧西替尼組和化療組的中位數(shù)無進展期PFS為10.1個月VS4.4個月（如下圖所示），有效率ORR為65% VS 29%，持續(xù)緩解時間DOR為11個月 VS 4.2個月。