一区二区三区日韩精品-日韩经典一区二区三区-五月激情综合丁香婷婷-欧美精品中文字幕专区

搜索
分享

盤點2020｜2020年全球獲批的腫瘤領(lǐng)域原創(chuàng)新藥盤點

 了無一客 2021-02-03

2020年對于全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域是不平凡的一年，腫瘤作為各大制藥企業(yè)倍加青睞的領(lǐng)域，在面對機(jī)遇與挑戰(zhàn)的同時，也是收獲頗豐。截至2020年12月31日，2020年全球獲批治療腫瘤的全新藥物共計29個，亮點眾多，主要集中在美國、日本、中國和俄羅斯。本文回顧總結(jié)了2020年全球范圍內(nèi)獲批用于腫瘤治療的全新藥物，包括新分子實體和新的治療用生物制品，并對2021年可能在該領(lǐng)域獲批的藥物進(jìn)行了簡單展望，以饗讀者。

2020年全球獲批的腫瘤領(lǐng)域原創(chuàng)新藥盤點

張潤竹，宣博， 郭雷

藥渡（北京）醫(yī)藥信息咨詢有限公司

腫瘤領(lǐng)域因其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制、逐年升高的死亡率，已成為市場上繼心血管疾病后的最大風(fēng)口和各藥企巨頭爭奪的焦點。本文對2020年（截至2020年12月31日）全球首次獲批上市的腫瘤領(lǐng)域原創(chuàng)新藥信息進(jìn)行梳理和介紹，包括新分子實體（NME）和新的治療用生物制品，并對2021年具有較大可能性獲批的新藥進(jìn)行展望。
01
2020年全球批準(zhǔn)的腫瘤領(lǐng)域全新藥物
截至2020年12月31日，全球范圍內(nèi)共有101個首次獲批的新藥，其中29個獲批用于腫瘤治療，集中在美國（20個）、中國（5個）、日本（3個）和俄羅斯（1個）四個國家。29個獲批新藥包括18個NME和11個新生物制品，13個獲優(yōu)先審評（priority review）；11個獲孤兒藥資格認(rèn)定（orphan drug）；10個獲突破性療法認(rèn)定（breakthrough therapies），部分適應(yīng)證集中，其中非小細(xì)胞肺癌有6個新藥獲批。具體藥物信息詳見表1。

02
生物制劑新藥
全球范圍內(nèi)共批準(zhǔn)11種生物制劑新藥，包括5種單克隆抗體、3種ADC藥物、2種皮下注射劑型和1種CAR-T藥物。
2.1 單克隆抗體
Naxitamab于2020年11月25日獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Danyelza?，是一種靶向于GD2的IgG1人源化單克隆抗體，最初由紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心開發(fā)，2015年Y-mAbs Therapeutics公司獲得了該藥物的研發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。該藥聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），用于治療1歲以上的復(fù)發(fā)/難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。Naxitamab每劑40 mg/10 ml，每個周期的第一周給藥3次，每次3 mg/kg靜脈注射，最高每天150 mg，每4周重復(fù)一次治療周期。產(chǎn)品上市基于兩項單臂、開放標(biāo)簽試驗[1]——201和12-230：在多中心II期臨床試驗201的22例患者中，客觀緩解率（ORR）為45％（95％CI：24％-68％），有30％的患者緩解持續(xù)時間（DOR）達(dá)6個月及以上；在單中心I/II期臨床試驗12-230納入的38例患者中，ORR為34％（95％CI：20％-51％），其中23％的患者DOR達(dá)6個月及以上。處方說明書中警告Naxitamab可能引起嚴(yán)重輸注不良反應(yīng)（201研究中為4%，12-230研究中為18%）和神經(jīng)毒性[包括嚴(yán)重的神經(jīng)性疼痛（201研究中3級及以上72%）、橫貫性脊髓炎和可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）（12-230研究2.8%）]。
Tafasitamab于2020年7月31日獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Monjuvi?，最初由Xencor公司開發(fā)，2010年MorphoSys公司獲得了該藥物在B細(xì)胞惡性腫瘤方面的共同研發(fā)授權(quán)，2020年MorphoSys與Incyte簽訂一項價值20億美元的全球合作及許可協(xié)議。Tafasitamab被批準(zhǔn)聯(lián)合來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）。Tafasitamab是人源化IgG1/2雜合單克隆抗體，靶向CD19抗原。產(chǎn)品獲批基于一項開放標(biāo)簽、多中心、單臂臨床試驗L-MIND[2]：患者按照治療計劃表靜脈注射Tafasitamab 12 mg/kg，聯(lián)合來那度胺，每個周期28天，最多12個周期，隨后進(jìn)行Tafasitamab單藥治療。結(jié)果顯示：在71例DLBCL患者中，最佳ORR為55％（95％CI：43％-67％），其中37％的患者完全緩解，18％部分緩解，中位持續(xù)緩解時間為21.7個月。常見的3級以上不良反應(yīng)（≥5％）為：中性粒細(xì)胞減少（49%）、血小板減少（17%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（12%）、貧血（7%）和低血鉀（6%）。
Isatuximab于2020年3月2日獲得FDA批準(zhǔn)上市，并于2020年5月30日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)，聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的成年患者，商品名為Sarclisa?，最初由ImmunoGen公司開發(fā)，之后Sanofi獲得了該藥物的合作研發(fā)授權(quán)。另外Isatuximab正在進(jìn)行急性淋巴細(xì)胞白血病、移行細(xì)胞癌等多種腫瘤治療的臨床試驗。Isatuximab是一種IgG1嵌合單克隆抗體，通過結(jié)合CD38直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并激活多種免疫效應(yīng)機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞，并且Isatuximab能夠抑制CD38的ADP核糖環(huán)化酶活性、激活NK細(xì)胞并抑制CD38陽性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。Sarclisa?推薦劑量為10 mg/kg，每周靜脈輸注，連續(xù)4周，隨后每2周聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松使用。產(chǎn)品的獲批基于一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心、雙臂ICARIA-MM臨床試驗[3]，共納入307例已接受過至少2種抗骨髓瘤療法的r/r MM患者。患者隨機(jī)接受Isatuximab聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療，或接受泊馬度胺和地塞米松標(biāo)準(zhǔn)治療，兩組患者的中位無進(jìn)展生存（mPFS）時間分別為11.53個月和6.47個月，聯(lián)合治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低40%。常見的3級以上不良反應(yīng)（≥5％）為肺炎（25%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（12%）、上呼吸道感染（9%）和呼吸困難（5%）。
Margetuximab-cmkb于2020年12月16日獲FDA批準(zhǔn)，商品名為Margenza?，由Macrogenics研發(fā)。Margetuximab是一種Fc片段優(yōu)化的嵌合抗HER2單克隆抗體，被批準(zhǔn)聯(lián)合化療用于治療先前接受過≥2種抗HER2治療的轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者，其中至少一種治療方案是用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。產(chǎn)品的獲批基于SOPHIA試驗（NCT02819518）[4]，該試驗為一項隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的臨床試驗，共納入536例先前接受過其他抗HER2治療的IHC 3+或ISH擴(kuò)增的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，1∶1隨機(jī)分組，試驗組患者接受Margetuximab聯(lián)合化療，對照組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療。結(jié)果顯示：試驗組患者的mPFS時間為5.8個月，對照組為4.9個月，HR為0.76；試驗組的ORR為22%，對照組為16%，試驗組的DOR為6.1個月，對照組為6.0個月。試驗組的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率＞20%）為疲勞/乏力（57％）、惡心（33％）、腹瀉（25％）和嘔吐（21％）。處方信息中包含一個黑框警告，警告發(fā)生左心室功能不全和胚胎-胎兒毒性的風(fēng)險。
Prolgolimab于2020年4月獲得俄羅斯衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市，由Biocad研發(fā)，商品名為Forteca?。Forteca?是PD-1單抗，用于無法切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的黑色素瘤。產(chǎn)品的獲批基于一項針對無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的多中心、開放性、平行臂試驗[5]，試驗采用每2周服用1 mg/kg的Prolgolimab或者每3周服用3 mg/kg兩種治療方案，結(jié)果顯示，126例患者中有42例患者實現(xiàn)客觀緩解，即ORR為33.3%。每2周1 mg/kg組患者12個月的總生存率為74.6%，每3周3 mg/kg組為54.0%；兩組治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為55.6%和54.0%。
2.2 ADC藥物
Belantamab mafodotin于2020年8月5日獲得FDA批準(zhǔn)上市，2020年8月25日獲得EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Blenrep?，是葛蘭素史克公司開發(fā)的一種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的ADC藥物，產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，是全球首個BCMA靶向療法。Blenrep?采用靜脈給藥方式，推薦注射劑量為2.5 mg/kg，每3周給藥一次。Blenrep?由3部分組成：①抗體部分，經(jīng)過無巖藻糖基化修飾的人源化IgG1單抗Belantamab；②linker為非裂解鏈接子；③小分子藥物MMAF。MMAF是一種有絲分裂抑制劑，為抗微管蛋白化合物，能通過阻斷微管聚合抑制細(xì)胞分裂，可使腫瘤細(xì)胞停止于G/M期并誘導(dǎo)caspase-3依賴的細(xì)胞凋亡。Blenrep?通過抗BCMA單抗靶向結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的BCMA，之后迅速被細(xì)胞內(nèi)化，在溶酶體中降解并在細(xì)胞內(nèi)釋放出非滲透性的MMAF而發(fā)揮作用。此外，該藥還能誘導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）發(fā)揮作用，同時誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的ADCP（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用）。產(chǎn)品的獲批基于DREAMM-2試驗[6]，共納入196例既往過度治療（heavily pretreated）的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。試驗結(jié)果顯示：Blenrep?單藥治療組的ORR為31%、中位DOR為11個月（95%CI：4.2-未達(dá)到）、mOS時間為13.7個月（95%CI：9.9-未達(dá)到）。在病情緩解的患者中，大多數(shù)（58%）病情取得了部分緩解或更好緩解（≥VGPR），包括2例嚴(yán)格的完全緩解（sCR）和5例完全緩解（CR），獲得臨床受益的患者比例為36%（95%CI：26.6-46.5）。常見的3級以上不良反應(yīng)（≥5％）為角膜病變（44%）和視力下降（28%）。
Sacituzumab govitecan于2020年4月22日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名Trodelvy?，為吉利德科學(xué)（Gilead）旗下Immunomedics公司開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物，被批準(zhǔn)用于治療至少接受過2種療法的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者。Trodelvy?是第一個靶向Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物，也是首個治療三陰性乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物。Trodelvy?由人源化IgG1抗體Sacituzumab和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38偶聯(lián)而成，DAR值為7.6∶1。抗體靶向結(jié)合Trop-2后被細(xì)胞內(nèi)化，鏈接子被水解釋放SN-38，SN-38與拓?fù)洚悩?gòu)酶I作用使DNA損傷，并造成癌細(xì)胞凋亡。Trodelvy?的推薦劑量為10 mg/kg，在21天治療周期的第1天和第8天靜脈輸注。此次批準(zhǔn)是基于一項多中心、單臂、II期臨床試驗——IMMU-132-01[7]：在108例既往接受過至少2種治療的三陰性乳腺癌患者中，ORR為33.3%（95%CI：24.6%-43.1%），中位DOR為7.7個月（95%CI：4.9-10.8）。常見的3-4級不良反應(yīng)（≥5％）為中性粒細(xì)胞減少（43%）、貧血（12%）、低磷血癥（9%）、疲勞（8%）和脫水（5%）。Trodelvy?藥品處方信息中帶有黑框警告，提示其有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少和嚴(yán)重腹瀉風(fēng)險。
Cetuximab Sarotalocan于2020年9月25日獲PMDA加速批準(zhǔn)，由Rakuten Medical研發(fā)，商品名為Akalux?，是由西妥昔單抗（Cetuximab）與IRDye700DX構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物，可靶向表皮生長因子受體，用于不可切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌治療，為全球首個獲批的光免疫療法藥物。PMDA批準(zhǔn)該產(chǎn)品是基于一項I期臨床試驗和一項IIa期臨床試驗結(jié)果[8]。在I期臨床中，3例無法手術(shù)切除的頸部鱗狀上皮細(xì)胞癌患者在接受640 mg/m2劑量的Akalux?輸注后的20-28小時，再次接受690 nm的激光束照射治療，結(jié)果顯示：2例患者出現(xiàn)部分緩解。IIa期臨床與I期的設(shè)計類似，30例患者接受治療后，觀察到的總緩解率為43.3%，其中4例患者完全緩解，9例患者部分緩解。試驗中25例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為面部水腫、疲勞、紅斑、吞咽障礙、舌頭浮腫和咽喉腫痛。
2.3 單克隆抗體藥物皮下注射劑型
Phesgo?于2020年6月29日被FDA批準(zhǔn)上市，是由基因泰克公司研發(fā)的帕妥珠單抗（Pertuzumab）、曲妥珠單抗（Trastuzumab）和透明質(zhì)酸酶（Hyaluronidase）固定劑量組合的皮下注射給藥藥物。Phesgo?中帕妥珠單抗和曲妥珠單抗均結(jié)合HER2受體，但結(jié)合表位不同，兩種單抗組合可對HER2信號通路進(jìn)行更全面的雙重阻斷。重組人透明質(zhì)酸酶PH20（rHuPH20）能暫時降解體內(nèi)的透明質(zhì)酸，幫助皮下注射藥物更快地分散和吸收。Phesgo?的初次給藥劑量為1200 mg帕妥珠單抗、600 mg曲妥珠單抗和30000單位透明質(zhì)酸酶，大約8分鐘內(nèi)完成皮下注射，給藥周期為每3周一次，初次給藥之后，給藥劑量調(diào)整為600 mg帕妥珠單抗、600 mg曲妥珠單抗和20000單位透明質(zhì)酸酶，大約5分鐘內(nèi)完成皮下注射。產(chǎn)品的獲批基于FeDeriCa試驗[9]，該試驗是一項開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、雙臂試驗，納入500例進(jìn)行新輔助治療和輔助治療的早期HER2陽性乳腺癌患者，隨機(jī)分配進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療（靜脈輸注（IV）帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療治療）或Phesgo?皮下注射聯(lián)合IV化療治療。主要終點是給定給藥間隔期間帕妥珠單抗血液濃度非劣性，次要終點包括給定給藥間隔期間曲妥珠單抗血液濃度非劣性、病理完全緩解（pCR）和安全性。結(jié)果顯示，Phesgo?皮下注射組與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，血液帕妥珠單抗和曲妥珠單抗?jié)舛染哂蟹橇有裕?/span>pCR分別為59.7%和59.5%。Phesgo?最常見的不良反應(yīng)（>30%）為脫發(fā)（77%）、惡心（60%）、腹瀉（60%）、貧血（36%）和乏力（31%），常見的3-4級不良反應(yīng)（>1%）包括中性粒細(xì)胞減少（14%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（7%）、腹瀉（7%）、白細(xì)胞減少（2.4%）、疲勞（2%）、惡心（2%）、低鉀血癥（1.6%）、貧血（1.6%）和呼吸困難（1.2%）。Phesgo?潛在的心肌病、胚胎毒性和肺毒性風(fēng)險被FDA給予黑框警告。這是羅氏首次將2種單抗結(jié)合起來，Phesgo?皮下注射給藥能在幾分鐘內(nèi)完成，可顯著縮短患者接受治療的時間，為正在接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈給藥治療的HER2陽性乳腺癌患者提供一種快速、微創(chuàng)的治療方法。
Darzalex Faspro?于2020年5月1日由FDA批準(zhǔn)上市，為強(qiáng)生旗下楊森制藥研發(fā)的皮下注射劑，是由Daratumumab（達(dá)雷妥尤單抗）和透明質(zhì)酸酶組成的固定劑量復(fù)方藥物，被批準(zhǔn)單藥或聯(lián)合用藥治療多發(fā)性骨髓瘤的多個適應(yīng)證，包括用于新確診的MM、不符合自體干細(xì)胞移植的MM、復(fù)發(fā)/難治性MM。Darzalex Faspro?由IgG1 kappa型全人源抗CD38單克隆抗體Daratumumab和重組人透明質(zhì)酸酶PH20（rHuPH20）組成。Darzalex Faspro?的推薦劑量為皮下注射，每劑15 ml，含有1800 mg的達(dá)雷妥尤單抗和30000單位的透明質(zhì)酸酶。此次批準(zhǔn)基于III期臨床研究COLUMBA和II期臨床研究PLEIADES的療效和安全性數(shù)據(jù)[10]。COLUMBA比較了Darzalex Faspro?皮下注射與靜脈注射的藥效，結(jié)果顯示：ORR分別為41%和37%；血液抗體最大谷濃度Ctrough比值為108%（90%CI：96-122）；最常見的不良反應(yīng)（≥20％）是上呼吸道感染（24%）；3級及以上不良反應(yīng)（≥2％）為肺炎（5%）、輸液反應(yīng)（2%）和背痛（2%）。PLEIADES單臂研究評估了Darzalex Faspro?在聯(lián)合治療中的療效和安全性。Darzalex Faspro?與硼替佐米+馬法蘭+潑尼松聯(lián)合用藥（D-VMP）的ORR為88.1％，Darzalex Faspro?與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥（D-Rd）的ORR為90.8％。Darzalex Faspro?是首個作用于皮下的CD38靶向抗體藥物，可顯著縮短治療時間并降低系統(tǒng)性給藥相關(guān)反應(yīng)（ARR）的發(fā)生率。
2.4 CAR-T藥物
Brexucabtagene autoleucel于2020年7月24日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Tecartus?，由吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）公司旗下Kite Pharma公司開發(fā)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（r/r MCL），是FDA批準(zhǔn)的第一款基于細(xì)胞療法治療MCL的產(chǎn)品。Brexucabtagene autoleucel是一種嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，通過收集患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，再將這些修飾的T細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，靶向惡性B細(xì)胞表面CD19抗原并殺死細(xì)胞。在淋巴結(jié)清掃化療結(jié)束后，靜脈輸注2×106/kg CAR-T細(xì)胞，最大劑量2×108個CAR-T細(xì)胞。該療法的獲批基于一項單臂、開放標(biāo)簽、多中心研究（ZUMA-2）[11]：納入研究的60例接受療效評估患者的客觀緩解率為87％，包括62％的CR。但是在可評估安全性的患者中，18％出現(xiàn)3級及以上細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），37％出現(xiàn)3級及以上神經(jīng)系統(tǒng)毒性。因此FDA黑框警告Tecartus?具有CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，并規(guī)定只能在風(fēng)險評估和緩解策略（REMS）的限制下使用該藥物。
03
小分子藥物
2020年全球共批準(zhǔn)18個小分子新藥用于腫瘤治療，獲批適應(yīng)證較為集中：肺癌適應(yīng)證7個（6個為非小細(xì)胞肺癌）、消化道腫瘤3個、血液系統(tǒng)腫瘤3個及其他適應(yīng)證5個。國內(nèi)批準(zhǔn)5個腫瘤治療I類新藥：甲磺酸阿美替尼、鹽酸恩沙替尼、氟唑帕利、奧布替尼及索凡替尼。
3.1 肺癌
Capmatinib于2020年5月6日獲得FDA批準(zhǔn)，由諾華研發(fā)與上市銷售，商品名為Tabrecta?。Capmatinib為靶向MET的激酶抑制劑（包括外顯子14跳躍突變），被批準(zhǔn)治療通過FDA批準(zhǔn)方法檢測的MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成年患者。Capmatinib是口服薄膜包衣片劑，推薦劑量為每日2次，400 mg/次，餐前或餐后口服。該產(chǎn)品的獲批基于GEOMETRY mono-1Ⅱ期試驗（NCT02414139）[12]，該試驗是一項多中心、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽的多隊列研究。在69例既往接受過治療的MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC中：ORR為41%（95%CI：29-53），全部為PR，mDOR為9.7個月（95%CI：5.5-13.0），mPFS時間為5.42個月，在既往未接受過治療的28例患者中，ORR為68%（95%CI：48-84），其中PR為64%，CR為4%，mDOR為12.6個月（95%CI：5.5-25.3），mPFS時間為9.69個月。在334例招募患者中常見的3級及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率＞5%）為周圍水腫（9%）、疲勞（8%）以及呼吸困難（7%）。不良反應(yīng)導(dǎo)致16％的卡馬替尼接受者永久終止治療，其中最常見的原因（發(fā)生率≥1％）是外周水腫（1.8％）、肺炎（1.8％）和疲勞（1.5％）。
Selpercatinib于2020年5月8日獲得FDA批準(zhǔn)上市，由Loxo Oncology（禮來子公司）研發(fā)，禮來上市銷售，商品名為Retevmo?。Selpercatinib可以抑制野生型RET和多種突變的RET亞型，被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性RET基因融合陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者、需要接受系統(tǒng)性治療的攜帶RET突變的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和≥12歲兒童患者、以及需要接受系統(tǒng)治療且放射性碘難治（如果適合接受放射性碘治療）的攜帶RET基因融合陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成人和≥12歲兒童患者。Selpercatinib的獲批基于LIBRETTO-001（NCT03157128）I/II期臨床試驗[13]，該試驗為多種、開放標(biāo)簽、多隊列的臨床試驗。NSCLC適應(yīng)證獲批的試驗結(jié)果顯示：105例既往接受過鉑類化療的RET融合陽性NSCLC成人患者接受Selpercatinib治療的ORR為64%，mDOR為18個月；39例未經(jīng)治療的RET融合陽性NSCLC患者接受Selpercatinib治療的ORR為85%，未達(dá)到mDOR；22例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的患者接受Selpercatinib后顱內(nèi)ORR為81%。MTC適應(yīng)證獲批的試驗結(jié)果顯示：55例既往接受過卡博替尼和/或凡德他尼治療的RET突變晚期或轉(zhuǎn)移性MTC患者，ORR為69%，未達(dá)到mDOR；88例既往未接受過獲批用于MTC藥物治療的患者，ORR為73%。甲狀腺癌獲批的試驗結(jié)果顯示：19例放射性碘（如果適合接受放射性碘治療）難治且既往接受過其它系統(tǒng)性治療的RET融合陽性的甲狀腺癌患者，ORR為79%。3級及以上常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）為高血壓（18%）和呼吸困難（2.3%），3級及以上實驗室異常（發(fā)生率≥2%）為AST升高（8%）、ALT升高（9%）、血糖升高（2.2%）、血鈣降低（3.8%）、堿性磷酸酶水平升高（2.3%）、膽紅素升高（2.0%）及血小板降低（2.7%）。
Lurbinectedin于2020年6月15日獲得FDA批準(zhǔn)上市，該藥由PharmaMar研發(fā)、銷售，商品名為Zepzelca?。Lubrinectedin是RNA聚合酶II的抑制劑，與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上的小溝相結(jié)合，使得腫瘤細(xì)胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡，最終減少細(xì)胞增殖。Lubrinectedin被批準(zhǔn)用于治療接受過以鉑類為基礎(chǔ)的化療或治療中疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌成人患者。Lurbinectedin是一種靜注用凍干粉，推薦每21天以3.2 mg/m2劑量靜脈注射1 h。產(chǎn)品的獲批基于一項多中心、開放標(biāo)簽、多隊列的II期臨床試驗（NCT02454972）[14]，共納入105例接受過鉑類化療的轉(zhuǎn)移性SCLC患者接受Lurbinectedin治療，結(jié)果顯示：ORR為35.2%，全部為PR，37例PR的患者中有27例對化療敏感，10例對化療耐藥，mDOR為5.3個月，對化療敏感和對化療耐藥患者的mDOR分別為6.2個月和4.7個月；總體無進(jìn)展生存率為85%，mPFS時間為3.5個月，對化療敏感和對化療耐藥患者的無進(jìn)展生存率分別為82%、4.6個月和91%、2.6個月。常見的3級及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）為疲勞（12%）、肺炎（7%）、呼吸困難（6%）、呼吸道感染（5%）、腹瀉（4%）、肌肉骨骼疼痛（4%）。常見的實驗室3級及以上異常（發(fā)生率≥5%）為白細(xì)胞水平降低（29%）、淋巴細(xì)胞水平降低（43%）、血紅蛋白水平降低（10%）、中性粒細(xì)胞水平降低（46%）、血小板水平降低（7%）、血糖水平升高（5%）、血鈉水平降低（7%）。
Pralsetinib于2020年9月4日獲得FDA批準(zhǔn)上市，由Blueprint Medicines研發(fā)與上市，商品名為Gavreto?，12月1日，FDA批準(zhǔn)Pralsetinib用于治療需要進(jìn)行系統(tǒng)治療的患有RE突變型晚期或轉(zhuǎn)移性MTC，或需要進(jìn)行系統(tǒng)治療且放射性碘難治（如果適用）的患有RET基因融合陽性甲狀腺癌的≥12歲兒童或成年患者。Pralsetinib是一種RET抑制劑，用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的測試發(fā)現(xiàn)RET融合陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者。Gavreto?為膠囊，成人的建議劑量是每天空腹口服一次，每次400 mg（服用Gavreto之前至少2小時和之后至少1小時不進(jìn)食）。產(chǎn)品首個適應(yīng)證的獲批基于ARROW（NCT03037385）試驗[15]，該試驗為開放標(biāo)簽、多隊列的臨床試驗。共納入87例既往接受過鉑類治療的RET融合陽性的NSCLC患者，ORR為57%，其中CR為5.7%，PR為52%，80%的患者反應(yīng)時間持續(xù)六個月或以上；在27例未經(jīng)過治療的患者中，ORR為70%，其中CR為11%，PR為59%，58%的患者反應(yīng)持續(xù)時間六個月或以上。ARROW試驗（n=220）中接受Pralsetinib治療的患者中，常見的不良反應(yīng)（≥15%）包括疲勞（35%）、發(fā)熱（20%）、水腫（20%）、便秘（35%）、腹瀉（24%）、口干（15%）、骨骼肌肉疼痛（32%）、高血壓（28%）、咳嗽（23%）及肺炎（17%），常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括（≥2%）肺炎、局限性肺炎、敗血癥、尿路感染及發(fā)熱。
Tepotinib hydrochloride hydrate于2020年3月25日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，由默克雪蘭諾研發(fā)及上市，商品名為Tepmetko?。Tepotinib hydrochloride hydrate是一種肝細(xì)胞生長因子受體（c-Met/HGFR）抑制劑，可以抑制c-Met磷酸化并阻斷c-Met介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。本品被批準(zhǔn)用于治療MET基因外顯子14跳躍突變陽性、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌。Tepmetko?為口服薄膜片劑，推薦劑量為每日1次，飯后口服500 mg。2018年3月，日本厚生勞動省為Tepotinib頒發(fā)了用于MET基因外顯子14跳躍突變NSCLC治療的SAKIGAKE（快速通道）資格認(rèn)定。2019年9月，Tepotinib被美國FDA認(rèn)證為治療鉑類治療后有進(jìn)展的伴有MET外顯子14跳躍突變（METex14）非小細(xì)胞肺癌的突破性療法。該產(chǎn)品的獲批基于國際多中心VISION II期臨床試驗（NCT02864992）[16]，152例攜帶MET外顯子14跳躍突變的患者接受了特泊替尼治療，99例接受了至少9個月的隨訪，在療效人群的99例患者中，獨立審核委員會判定ORR為46%，所有患者均為PR。兩個活檢組的緩解率一致：液體活檢組為48%，組織活檢組為50%。獨立審核委員會判定合并活檢組的mDOR為11.1個月，液體活檢組為9.9個月，組織活檢組為15.7個月。在11例腦轉(zhuǎn)移患者中，獨立審核委員會判定的ORR為55%，mDOR為9.5個月。常見的不良反應(yīng)和3級及以上不良反應(yīng)（匯總5項臨床試驗，共計228例患者）包括周圍水腫（33.8%，3.5%）、腹瀉（19.7%，1.8%）、疲勞（14.9%，1.3%）、惡心（12.7%，0%）、食欲下降（11.8，0％），血肌酐水平上升（7.9，0.4％），低白蛋白血癥（7.0，0.4％）和淀粉酶水平上升（5.7，1.8％）。
甲磺酸阿美替尼于2020年3月17日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，由江蘇豪森研發(fā)和上市銷售，商品名為阿美樂?。甲磺酸阿美替尼是一種不可逆EGFR抑制劑，被批準(zhǔn)用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進(jìn)展，且T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。該產(chǎn)品的獲批基于一項開放標(biāo)簽、多中心、單臂Ⅱ期臨床研究[17]，研究共納入244例局部晚期或轉(zhuǎn)移性（ⅢB/Ⅳ期）非小細(xì)胞肺癌患者，一線EGFR TKI治療失敗后經(jīng)中心實驗室確診為EGFR T790M突變陽性，接受每日口服HS-10296 1次，110 mg/次。截至2019年5月25日，182例（74.6%）患者仍在接受治療。中位隨訪時間為4.7個月，可分析的242例患者中，有160例患者經(jīng)獨立評審委員會評估確認(rèn)為部分緩解（PR），ORR為66.1%（95%CI：59.8%-72.1%），DCR為93.4%（95%CI：89.5-96.2）。常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）為血肌酸激酶升高（17.6%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（11.9%）、瘙癢（11.5%）、皮疹（11.5%）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（10.7%）；3-4級不良反應(yīng)事件包括血肌酸激酶升高（5.7%）和低鈉血癥（1.6%）。
鹽酸恩莎替尼于2020年11月19日獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，商品名為貝美納?，是一種小分子間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑，對TRKA融合、TRKC、ROS1、EphA2和c-MET也具有潛在的抑制活性，被批準(zhǔn)用于既往接受克唑替尼治療后進(jìn)展的或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿拈g變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。一項多中心、單臂II期臨床試驗（NCT03215693）[18]共納入160例在克唑替尼治療期間有疾病進(jìn)展、既往接受過少于三種治療的ALK陽性NSCLC患者，97例（62%）患者有腦轉(zhuǎn)移。在可分析的147例患者中，ORR為52%（95%CI：43-60），在可評估的40例腦轉(zhuǎn)移患者中，ORR為70%（95%CI：53-83）。常見的3級及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率≥4%）為皮疹（6%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（6%）及面部水腫（4%）。
3.2 消化道腫瘤
Avapritinib于2020年1月9日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，于2020年9月24日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，由Blueprint Medicines開發(fā)并上市，商品名為Ayvakit?。Avapritinib被批準(zhǔn)用于PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成年患者的治療。Avapritinib是一種酪氨酸激酶抑制劑，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突變體以及KIT外顯子11、11/17和17突變體。Avapritinib為口服薄膜衣片，推薦劑量為300 mg，每日1次。產(chǎn)品的獲批基于NAVIGATOR（NCT02508532）試驗，該試驗是一項開放標(biāo)簽、單臂、多中心試驗[19]，試驗共納入43例攜帶PDGFRA外顯子18突變的GIST患者，其中包括38例攜帶PDGFRA D842V突變的患者。初次給藥劑量采用每日1次口服400mg，之后由于毒性原因降低劑量至每日1次口服300 mg，患者接受Avapritinib治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒性反應(yīng)。臨床數(shù)據(jù)顯示：在43例PDGFRA外顯子18突變的GIST患者中，ORR為84%，其中CR為7%，PR為77%（數(shù)據(jù)截至2018年11月16日，中位隨訪時間為10.6個月）。對于38例攜帶PDGFRA D842V突變的亞組患者，ORR為89％，其中CR為8％，PR為82％（中位觀察期為10.6個月），未達(dá)中位DOR。對于38例攜帶PDGFRA D842V突變的患者，ORR為89%，其中CR為8%，PR為82%。常見的3級及以上非血液學(xué)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）為疲勞/虛弱無力（9%）、認(rèn)知障礙（5%）及腹瀉（5%）；常見的血液學(xué)3級及以上不良反應(yīng)為血紅蛋白減少（28%）。2020年4月28日，Blueprint Medicines宣布評估Avapritinib對比Regorafenib三線或四線治療GIST患者的Ⅲ期臨床試驗未能達(dá)到PFS的主要終點。
Ripretinib于2020年5月15日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，于2020年6月19日獲得加拿大衛(wèi)生部（HC-SC）批準(zhǔn)，由Deciphera Pharmaceuticals研發(fā)、銷售，商品名為Qinlock?。Ripretinib是一種酪氨酸激酶抑制劑，可以靶向抑制野生型、原發(fā)和次發(fā)突變的KIT激酶、血小板衍生因子受體A激酶（PDGFRA）等。被批準(zhǔn)用于既往接受過≥3種激酶抑制劑（包括伊馬替尼）治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成年患者。Ripretinib是一種口服用片劑，推薦用藥為150 mg，每天1次。該產(chǎn)品的獲批基于INVICTUS III期臨床試驗（NCT03353753），該試驗是一項國際多中心、雙盲的安慰劑對照試驗[20]。共納入129例既往接受過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞格菲尼治療的GIST患者，按2∶1隨機(jī)分為試驗組和對照組，試驗結(jié)果顯示：試驗組患者的mPFS時間為6.3個月，對照組為1.0個月；試驗組的ORR為9.4%，對照組為0%；試驗組患者的mOS時間為15.1個月，對照組為6.6個月；試驗組患者12個月的OS率為65.4%，對照組為25.9%。3級及以上常見不良反應(yīng)（發(fā)生率＞5%）包括腹痛（7%∶4.7%）和高血壓（7%∶0%）。
Pemigatinib于2020年4月17日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由Incyte開發(fā)并上市銷售，商品名為Pemazyre?。Pemigatinib是一種成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR1、FGFR2和FGFR3）抑制劑，可以抑制FGFR1/2/3的磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并降低FGFR擴(kuò)增和融合的癌細(xì)胞的細(xì)胞活性。Pemigatinib被批準(zhǔn)用于既往接受過治療的、采用經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測方法檢測的攜帶FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者，是美國第一個治療膽管癌的靶向藥物。Pemigatinib為口服片劑，推薦劑量為每日1次，13.5 mg/次，連續(xù)給藥14天后停藥7天，21天為一個治療周期。該產(chǎn)品的獲批基于FIGHT-202（NCT02924376）試驗[21]，該試驗是一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂臨床試驗，共納入146例至少經(jīng)歷過一次治療的無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，其中107例為FGFR2基因融合或重排，這107例患者中：ORR為35.5%，其中CR為2.8%、PR為32.7%，mDOR為7.5個月，mPFS時間為6.9個月，mOS時間為21.1個月。常見的3級及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）為低磷血癥（12%）、關(guān)節(jié)痛（6%）、口腔炎（5%）、低鈉血癥（5%）、腹痛（5%）以及疲勞（5%）。
3.3 血液系統(tǒng)腫瘤
Cedazuridine/Decitabine于2020年7月7日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，該藥由Astex Pharmaceuticals研發(fā)、銷售，商品名為Inqovi?。Cedazuridine/Decitabine由35 mg的抗核酸代謝藥物地西他濱和100 mg的胞苷脫氨酶抑制劑cedazuridine組成，被批準(zhǔn)用于治療成人骨髓增生異常綜合征（MDS）。該產(chǎn)品的獲批基于兩項開放標(biāo)簽、雙周期、雙交叉的臨床試驗（NCT02103478、NCT03306364）[22]。試驗1（NCT02103478）共納入80例MDS或慢性粒單核細(xì)胞白血?。?/span>CMML）患者，按1∶1隨機(jī)給予Cedazuridine/Decitabine或20 mg的地西他濱注射治療，經(jīng)過28天一療程的治療后，第二療程交換用藥方案，在第二個療程之后全部患者接受Cedazuridine/Decitabine開放標(biāo)簽治療，經(jīng)過多個療程的治療后，總緩解率為60%，完全緩解率為21%，中位DOR為13.3個月。常見的3級及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）為中性粒細(xì)胞減少（46%）、血小板減少（38%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（29%）、白細(xì)胞減少（24%）、貧血（22%）、肺炎（13%）及敗血癥（10%）。
Tirabrutinib于2020年3月25日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，由小野制藥研發(fā)及上市銷售，商品名為Velexbru?。Tirabrutinib是一種高度選擇性的BTK抑制劑，通過結(jié)合并抑制BTK的激酶活性來抑制B細(xì)胞腫瘤的生長。Tirabrutinib被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（2020年3月25日）和原發(fā)性巨球蛋白血癥、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（2020年8月21日）。Velexbru?為口服薄膜片劑，推薦劑量為每日480 mg，空腹服用。該產(chǎn)品的獲批基于一項多中心、開放標(biāo)簽、未經(jīng)控制的I/II期研究（ONO-4059-02）[23]，評估了Tirabrutinib單藥治療復(fù)發(fā)/難治性PCNSL患者的療效和安全性。?在研究的第1階段，患者接受Tirabrutinib 320 mg（n =20）或480 mg（n=7）治療，每天1次，以評估劑量限制性毒性；?第2階段，患者以禁食狀態(tài)（n=17）每天接受Tirabrutinib 480 mg（數(shù)據(jù)截止日期為2019年6月13日），獨立審查委員會（IRC）評估的所有治療組的ORR為64％（28/44），mPFS時間為2.9個月，總體未達(dá)到mOS，在禁食狀態(tài)每天接受Tirabrutinib 480 mg的患者中，ORR為52.9％，其中包括1個為CR，5個未經(jīng)證實的CR和3個PR；mPFS時間為5.8個月。常見不良反應(yīng)包括皮疹（32％）、中性粒細(xì)胞減少癥（23％）、白細(xì)胞減少癥（18％）和淋巴細(xì)胞減少癥（16％）。Tirabrutinib最常見的≥3級不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥（9.1％）、淋巴細(xì)胞減少癥（6.8％）、白細(xì)胞減少癥（6.8％）和多形性紅斑（6.8％）。一項針對原發(fā)性巨球蛋白血癥和漿細(xì)胞淋巴瘤設(shè)計的臨床試驗（JapicCTI-173646）中，27例患者接受本品治療，每日1次，480 mg/次，在18例初治患者亞組中治療后觀察到的總緩解率為88.9%（16例患者部分緩解），另外9例復(fù)發(fā)/難治患者的總緩解率也為88.9%（8例患者部分緩解）。
奧布替尼于2020年12月25日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，由諾誠健華開發(fā)，商品名為宜諾凱?。奧布替尼是一種BTK抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療：①既往至少接受過一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者；②既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者，推薦劑量為每日1次，口服片劑。2020年12月7日，諾誠健華在第62屆美國血液學(xué)協(xié)會（ASH）年會上公布了奧布替尼的最新臨床數(shù)據(jù)[24]。該試驗為奧布替尼單藥治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤中國患者的II期研究（NCT03493217），共納入80例患者，經(jīng)獨立評審委員會（IRC）評估，ORR為91.3%，其中CR達(dá)10.0%，部分緩解率為63.8%，伴淋巴細(xì)胞增多的部分緩解率為17.5%。中位起效時間為1.87個月，中位PFS和DOR均未達(dá)到。安全性方面，奧布替尼耐受性良好，因不良事件停藥率僅為7.5%，因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致減低劑量發(fā)生率為6.25%，與脫靶效應(yīng)相關(guān)的特定不良事件發(fā)生率更低，這提示奧布替尼脫靶效應(yīng)小。
3.4 其他腫瘤
Tazemetostat于2020年1月23日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由Epizyme研發(fā)和上市，商品名為Tazverik?。Tazemetostat是一種組蛋白-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）抑制劑，被FDA加速批準(zhǔn)用于治療16歲以上患者的轉(zhuǎn)移性或局部晚期、不適合完全切除的上皮樣肉瘤。Tazemetostat為口服片劑，推薦劑量為每日2次，每次800 mg。該產(chǎn)品的獲批基于EZH-202（NCT02601950）試驗[25]，該試驗是一項單臂、多隊列（5個隊列）、多中心試驗，共納入62例經(jīng)過組織學(xué)確認(rèn)的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤患者。臨床數(shù)據(jù)顯示：ORR為15%，其中CR為1.6%，PR為13%；mOS時間為82.4周（95%CI：47.4-未估計），該隊列的患者是IN1缺失攜帶者，且ECOG體能狀態(tài)評分為0-2分，入組時有77%的患者接受過手術(shù)，61%的患者接受過全身化療，44%的患者有近端疾病。常見的3級及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率＞5%）為貧血（13%）、疼痛（7%）及體重降低（7%），常見的3級及以上血液學(xué)不良反應(yīng)（發(fā)生率大于等于10%）為血紅蛋白減少（15%）、淋巴細(xì)胞減少（13%）。
Selumetinib于2020年4月10日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由阿斯利康開發(fā)及上市，商品名為Koselugo?。Selumetinib是一種雙特異性絲裂原活化蛋白激酶激酶1/2（MEK1/2）抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療2歲及以上、患有1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）且有癥狀的、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的兒童患者。Selumetinib為口服硬膠囊，推薦劑量為25 mg/m2，每日2次。該產(chǎn)品的獲批基于一項SPRINT二期臨床試驗（NCT01362803）[26]，該試驗為開放標(biāo)簽、多中心、單臂研究，共納入50例臨床診斷為1型神經(jīng)纖維瘤（NF1）、存在不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）且可吞咽完整膠囊的2-18歲兒童患者。試驗結(jié)果顯示：35例（70%）患者達(dá)到了經(jīng)證實的部分緩解；28例（56%）患者達(dá)到了持久緩解（持續(xù)≥1年），截至治療開始3年后，無進(jìn)展生存率為84%，未達(dá)到mDOR和mPFS。常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）為貧血、缺氧及腹瀉，12%的患者因不良反應(yīng)永久停止治療，80%和24%的患者因不良反應(yīng)需要中斷和減少劑量。
Tucatinib于2020年4月17日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，最初由BioPharma研發(fā)，隨后由Seattle Genetics研發(fā)及上市銷售，商品名為Tukysa?。Tucatinib是一種靶向HER2的激酶抑制劑，被批準(zhǔn)與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)用治療患有晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2陽性乳腺癌的成人患者，包括在轉(zhuǎn)移狀態(tài)下既往接受過1種或多種抗HER2治療方案的腦轉(zhuǎn)移患者。Tucatinib為口服薄膜包衣片劑，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)用，每日2次，口服，300 mg/次。該產(chǎn)品的獲批基于HER2CLIMB（NCT02614794）試驗[27]，該試驗入組患者為接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。對于初始隨機(jī)分配的480例患者，Tucatinib聯(lián)合治療試驗組的mPFS時間為7.8個月（95%CI：7.5-9.6個月），安慰劑聯(lián)合治療對照組的mPFS時間為5.6個月（95%CI：4.2-7.1個月），試驗組與對照組的風(fēng)險比（HR）為0.54（95%CI：0.42-0.71；P＜0.001）。對于所有患者（n=612），Tucatinib聯(lián)合治療試驗組的mOS時間為21.9個月（95%CI：18.3-31個月），安慰劑聯(lián)合治療對照組的mOS時間為17.4個月（95%CI：13.6-19.9個月），試驗組與對照組的風(fēng)險比（HR）為0.66（95%CI：0.50-0.88；P=0.005）。針對存在腦轉(zhuǎn)移的患者，Tucatinib聯(lián)合治療試驗組的mPFS時間為7.6個月，1年PFS率為24.9%，安慰劑聯(lián)合治療對照組的mPFS時間為5.4個月，1年PFS率為0%，試驗組與對照組的風(fēng)險比（HR）為0.48（95%CI：0.34-0.69；P＜0.001）。試驗組常見的3級及以上不良反應(yīng)（發(fā)生率＞5%）為掌-跖紅腫（13%）、腹瀉（12.5%）、肝毒性（9.2%）。
氟唑帕利于2020年12月14日由國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并上市銷售，商品名為艾瑞頤?，氟唑帕利為PARP抑制劑，被批準(zhǔn)用于既往經(jīng)過二線及以上化療的、伴有胚系BRCA突變（gBRCAm）的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療，為NMPA批準(zhǔn)的第一個國內(nèi)自主創(chuàng)新的PARP抑制劑。該產(chǎn)品的獲批基于一項氟唑帕利在BRCA1/2突變的鉑敏感卵巢癌中的IIb期臨床試驗[28]。研究共納入113例既往接受過2-4次含鉑方案治療的BRCA突變復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，以氟唑帕利150 mg bid連續(xù)給藥，28天為一個給藥周期，用藥直至疾病進(jìn)展及毒性無法耐受。ESMO 2019大會公布的研究結(jié)果顯示，IRC評估的ORR為69.0%（78/113），DCR為94.7%（107/113），mDOR為10.1個月（95%CI：7.23-NC）。常見的3級藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）為貧血/血紅蛋白減少（28.3%）、血小板減少（10.6%）、白細(xì)胞減少（8.8%）、中性粒細(xì)胞減少（6.2%）及淋巴細(xì)胞減少（5.3%）。
索凡替尼于2020年12月30日被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，為和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，商品名為蘇泰達(dá)?。索凡替尼是一種新型的口服酪氨酸酶抑制劑，可同時靶向VEGFR、FGFR以及CSF-1R，被批準(zhǔn)用于無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，為全球首個覆蓋所有部位來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的創(chuàng)新靶向藥。該產(chǎn)品的獲批基于SANET-ep試驗[29]，該試驗為一項在中國24家醫(yī)院進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，納入的198例患者被隨機(jī)分配至索凡替尼試驗組（n=129）或安慰劑對照組（n=69）。試驗結(jié)果顯示：試驗組的研究者評估的mPFS時間為9.2個月（95％CI：7.4-11.1），安慰劑組為3.8個月（95％CI：3.7-5.7），HR為0.33，由于試驗符合中期分析中規(guī)定的提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)，因此，根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議，研究提前終止。常見的3級及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)是高血壓（36%∶13%）和蛋白尿（19%∶0）。
04
2021年全球腫瘤領(lǐng)域即將獲批的藥物
截至2020年12月31日，全球共33個治療腫瘤的新藥處于活躍NDA或BLA階段，包括化學(xué)藥14個，生物制劑19個；12個藥物獲得優(yōu)先審評資格，9個藥物獲得孤兒藥資格認(rèn)定，3個藥物獲得突破性療法認(rèn)定。中國為11個，包括5個生物制劑和6個化學(xué)藥，靶點以EGFR、PD-1、CD19、HER2、c-Met等成熟靶向通路為主，適應(yīng)證主要集中在肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等，6個藥物已獲得優(yōu)先審評資格（表2）。

05
結(jié)語
綜上所述，2020年全球腫瘤領(lǐng)域獲批上市的新藥具有以下特點：①獲批數(shù)量顯著增長，2020獲批新藥數(shù)量（29個）較2019年（16個）有較大提升，對比2019年，生物制劑產(chǎn)品獲批數(shù)量由6個增加至11個，小分子產(chǎn)品由10個增長至18個。②產(chǎn)品獲批適應(yīng)證較為集中：血液腫瘤獲批8個產(chǎn)品、非小細(xì)胞肺癌獲批6個產(chǎn)品、乳腺癌獲批4個產(chǎn)品、消化道腫瘤獲批3個產(chǎn)品。③對抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)的熱情繼續(xù)高漲且產(chǎn)品亮點突出，2019年及2020年均獲批3個ADC藥物，其中Belantamab mafodotin是全球首個BCMA靶向療法；Sacituzumab govitecan是第一個靶向Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物，也是首個治療三陰性乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物；Cetuximab Sarotalocan為全球首個獲批的光免疫療法藥物。④為提高企業(yè)新藥開發(fā)的積極性，美國和歐盟各國紛紛采用孤兒藥、優(yōu)先審評、突破性療法等激勵政策。2020年29個腫瘤領(lǐng)域獲批新藥中，13個獲優(yōu)先審評；11個獲孤兒藥資格認(rèn)定；10個獲突破性療法認(rèn)定。⑤中國是創(chuàng)新藥研發(fā)起步較晚的國家，但在2020年全球獲批用于腫瘤適應(yīng)證的新藥中仍占據(jù)一席之地，共5個新藥獲批，在國內(nèi)醫(yī)藥變動轉(zhuǎn)型階段具有重要歷史意義，如阿美樂?（甲磺酸阿美替尼片）是全球第2個三代EGFR-TKI創(chuàng)新藥，也是全球首個mPFS時間超過1年（二線使用）的三代EGFR-TKI。
目前共計33個腫瘤新藥處于NDA或BLA階段，推測極大可能在2021年獲得批準(zhǔn)上市，其中生物制劑共19個。國內(nèi)1類新藥數(shù)量約占全球總數(shù)的1/3（11/33），包括5個生物制劑和6個化學(xué)藥。
總之，在未來幾年中，隨著資本市場的愈加青睞和各國藥物審批政策的激勵，全球腫瘤領(lǐng)域原創(chuàng)新藥獲批速度將逐步加快，質(zhì)量和數(shù)量將逐步增多，中國更多的原創(chuàng)新藥也將在國際市場獲得一席之地。
參考文獻(xiàn)

[1]FDA grants accelerated approval to naxitamab for high-risk neuroblastoma in bone or bone marrow[OL].(2020-11-27).https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-naxitamab-high-risk-neuroblastoma-bone-or-bone-marrow.

[2]FDA grants accelerated approval to tafasitamab-cxix for diffuse large B-cell lymphoma[OL].(2020-08-03).https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-tafasitamab-cxix-diffuse-large-b-cell-lymphoma.

[3]FDA approves isatuximab-irfc for multiple myelomar[OL].(2020-03-02).https://www./drugs/development-approval-process-drugs/fda-approves-isatuximab-irfc-multiple-myeloma.

[4]Tarantino P, Morganti S, Uliano J, et al. Margetuximab for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer[J]. Expert Opin Biol Ther, 2020, 14:1-7. doi: 10.1080/14712598.2021.1856812. Epub ahead of print. PMID: 33238772.

[5]Tjulandin S, Fedyanin M, Demidov L, et al. Final Results of Phase II Trial (MIRACULUM) of the Novel PD-1 Inhibitor Prolgolimab in Patients with Advanced Melanoma[J]. Ann Oncol, 2019, 30:xi44.

[6]Onial S, Lee C, Badros A, et al. Pivotal DREAMM-2 study: single-agent belantamab mafodotin (GSK2857916) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) refractory to proteasome inhibitors (PIs), immunomodulatory agents, and refractory and/or intolerant to anti-CD38 monoclonal antibodies (mABs)[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(suppl 15):8536.

[7]FDA grants accelerated approval to sacituzumab govitecan-hziy for metastatic triple negative breast cancer[OL].(2020-04-22).https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer.

[8]アキャルックス點滴靜注250mgインタビューフォーム[OL]. (2020-11-27). https://www.info.pmda./go/interview/1/841001_4299406A1020_1_002_1F.pdf.

[9]FDA approves combination of pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidase-zzxf for HER2-positive breast cancer[OL]. (2020-06-29).https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-combination-pertuzumab-trastuzumab-and-hyaluronidase-zzxf-her2-positive-breast-cancer.

[10]FDA approves daratumumab and hyaluronidase-fihj for multiple myeloma[OL]. (2020-05-01).https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-multiple-myeloma.

[11]FDA approves brexucabtagene autoleucel for relapsed or refractory mantle cell lymphoma[OL]. (2020-07-27). https://www./drugs/fda-approves-brexucabtagene-autoleucel-relapsed-or-refractory-mantle-cell-lymphoma.

[12]Dhillon S. Capmatinib: First Approval[J]. Drugs, 2020 Jul;80(11):1125-1131. doi: 10.1007/s40265-020-01347-3. PMID: 32557339.

[13]Markham A. Selpercatinib: First Approval[J]. Drugs, 2020 Jul;80(11):1119-1124. doi: 10.1007/s40265-020-01343-7. Erratum in: Drugs.2020 Dec 11; PMID: 32557397; PMCID: PMC7716849.

[14]Rigo J, Subbiah V, Besse B, et al. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial[J]. Lancet Oncol, 2020 May;21(5):645-654. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30068-1. Epub 2020 Mar 27.Erratum in: Lancet Oncol, 2020 Dec;21(12):e553. PMID: 32224306.

[15]Markham A. Pralsetinib: First Approval[J]. Drugs, 2020 Nov; 80(17):1865-1870. doi: 10.1007/s40265-020-01427-4. PMID: 33136236.

[16]Markham A. Tepotinib: First Approval[J]. Drugs, 2020 Jun;80(8):829-833. doi: 10.1007/s40265-020-01317-9. PMID: 32361823.

[17]Lu S, Wang QM, Zhang GJ, et al. The Third Generation EGFR Inhibitor (EGFR-TKI) HS-10296 in Advanced NSCLC Patients with Resistance to First Generation EGFR-TKI[EB/OL]. WCLC 2019, abstract OA02.03.

[18]Yang Y, Zhou J, Zhou J, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2020 Jan; 8(1):45-53. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30252-8. Epub 2019 Oct 15. PMID: 31628085.

[19]Dhillon S. Avapritinib: First Approval[J]. Drugs, 2020 Mar; 80(4):433-439. doi: 10.1007/s40265-020-01275-2. PMID: 32100250.

[20]Dhillon S. Ripretinib: First Approval[J]. Drugs, 2020 Jul; 80(11):1133-1138. doi: 10.1007/s40265-020-01348-2. Erratum in: Drugs, 2020 Dec; 80(18):1999. PMID: 32578014; PMCID: PMC7595980.

[21]Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2020 May; 21(5):671-684. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1. Epub 2020 Mar 20. PMID: 32203698.

[22]Garcia-Manero G, Griffiths EA, Steensma DP, et al. Oral cedazuridine/decitabine for MDS and CMML: a phase 2 pharmacokinetic/pharmacodynamic randomized crossover study[J]. Blood, 2020 Aug 6; 136(6):674-683. doi: 10.1182/blood.2019004143. PMID: 32285126; PMCID: PMC7414597.

[23]Dhillon S. Tirabrutinib: First Approval[J]. Drugs, 2020 Jun; 80(8):835-840. doi: 10.1007/s40265-020-01318-8. PMID: 32382949.

[24]Wei Xu, et al. Presented at 2020 ASH.

[25]Hoy SM. Tazemetostat: First Approval[J]. Drugs, 2020 Apr; 80(5):513-521. doi: 10.1007/s40265-020-01288-x. PMID: 32166598.

[26]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med, 2020 Apr 9; 382(15):1430-1442. doi: 10.1056/NEJMoa1912735. Epub 2020 Mar 18.Erratum in: N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1290. PMID: 32187457; PMCID: PMC7305659.

[27]Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2020 Feb 13; 382(7):597-609. doi: 10.1056/NEJMoa1914609. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: N Engl J Med. 2020 Feb 6; 382(6):586. PMID: 31825569.

[28]A N L, B H B, C J L, et al. Efficacy and safety of oral poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor fluzoparib in patients with BRCA1/2 mutations and recurrent ovarian cancer[J]. Gynecologic Oncology, 159.

[29]Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol. 2020 Nov; 21(11):1500-1512. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30496-4. Epub 2020 Sep 20. PMID: 32966811.

RECOMMEND

    本站是提供個人知識管理的網(wǎng)絡(luò)存儲空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點。請注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請點擊一鍵舉報。
    轉(zhuǎn)藏 分享 獻(xiàn)花（0）

    0條評論

    發(fā)表

    請遵守用戶 評論公約

    類似文章 更多

    91偷拍视频久久精品| 免费在线观看欧美喷水黄片| 国产日韩欧美综合视频| 国产又大又硬又粗又黄| 夫妻性生活真人动作视频| 欧美综合色婷婷欧美激情| 五月婷婷六月丁香亚洲| 日韩一级欧美一级久久| 99久久国产精品亚洲| 久久精品少妇内射毛片| 国产精品激情对白一区二区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 91欧美日韩精品在线| 久久99夜色精品噜噜亚洲av| 91日韩在线观看你懂的| 少妇肥臀一区二区三区| 日韩精品视频免费观看| 亚洲国产成人av毛片国产| 欧美人与动牲交a精品| 麻豆一区二区三区在线免费| 亚洲综合色婷婷七月丁香| 国产伦精品一一区二区三区高清版 | 91欧美一区二区三区成人| 成人精品亚洲欧美日韩| 日本一本不卡免费视频| 丰满人妻一二区二区三区av| 亚洲第一视频少妇人妻系列| 少妇高潮呻吟浪语91| 日韩国产精品激情一区| 国产成人午夜av一区二区| 丝袜诱惑一区二区三区| 69老司机精品视频在线观看| 国自产拍偷拍福利精品图片| 久久黄片免费播放大全| 国产亚洲欧美日韩精品一区| 久久精品久久精品中文字幕| 国产麻豆视频一二三区| 精品久久久一区二区三| 69老司机精品视频在线观看| 精品少妇人妻av免费看| 日本欧美一区二区三区在线播|